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06_仿制药品处方与工艺研究

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06_仿制药品处方与工艺研究 105    中国新药杂志 2009年第 18卷第 2期 [作者简介 ] 魏农农 ,男 ,博士 ,副主任药师 ,从事化学药品技术审评 工作。联系电话 : (010) 68585566 - 462, E2mail: weinn@ cde. org. cn。 ·新药申报与审评技术 · ★指导原则解读系列专题 (六 ) 仿制药品处方与工艺研究 魏农农 (国家食品药品监督管理局药品审评中心 ,北京 100038)   [摘要 ] 处方与工艺研究是仿制药品研发的重点之一 ,国内外相应指导原则对仿制药品处方与工艺都...

06_仿制药品处方与工艺研究
105    中国新药杂志 2009年第 18卷第 2期 [作者简介 ] 魏农农 ,男 ,博士 ,副主任药师 ,从事化学药品技术审评 工作。联系电话 : (010) 68585566 - 462, E2mail: weinn@ cde. org. cn。 ·新药申报与审评技术 · ★指导原则解读系列专题 (六 ) 仿制药品处方与工艺研究 魏农农 (国家食品药品监督管理局药品审评中心 ,北京 100038)   [摘要 ] 处方与工艺研究是仿制药品研发的重点之一 ,国内外相应指导原则对仿制药品处方与工艺都 有相关指导原则予以阐述。众所周知 ,处方与工艺直接关系产品的质量、稳定性 ,也可能对产品的安全性和 有效性产生影响。现结合相关指导原则 ,对仿制药品的处方和工艺研究的思路进行了探讨。 [关键词 ] 仿制药品 ;处方研究 ;工艺研究 [中图分类号 ] R925  [文献标识码 ] C  [文章编号 ] 1003 - 3734 (2009) 02 - 0105 - 03 The form ula developm en t and manufactur ing processing research in gener ic drug W E INong2nong (Cen ter for D rug Eva lua tion, S ta te Food and D rug A dm in istra tion, B eijing 100038, Ch ina) [ Abstract]  The formula development and manufacturing p rocessing research is always one of important parts in generic drug. The international guidelines and regional guidance have illustrated formula development and p ro2 cessing research of generic drug . A s we all known, formula and p rocessing research effects drug p roducts quality and stability, and also influences safety and efficacy. In this article, the method of formula development and p ro2 cessing research has overviewed in generic drug. [ Key words]  generic drug; formula development; manufacturing p rocessing   仿制药申请一直是申报量最大的一类注册申 请。由于对仿制药品认知从单纯的仿 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 到生产过 程控制乃至设计控制理念的引进 ,我们对仿制药的 技术要求也在不断提高。2007年 10月 1日实施的 药品注册管理办法中 ,第七十四条明确说明仿制药 应参照有关技术指导原则选择被仿制药品进行对照 研究 ,同时在制剂处方及工艺研究资料应包括处方 筛选、生产工艺及验证资料。这就从法规的高度要 求仿制药品的处方与工艺按照相关指导原则的技术 要求提供研究资料。本文对仿制药品处方与工艺研 究的阐述是基于 SFDA颁布的《仿制药品研究技术 指导原则 》及 ICH 在 Q8, Q9[ 1 - 2 ]指导原则基础之 上 ,结合仿制药品审评过程中出现的问题 ,对处方与 工艺研究进行解读 ,希望能对国内仿制药品的研究 起到一定的推动作用。 1 仿制药品处方和工艺研究的目的及意义 处方和工艺研究是药品质量的基础 ,对于仿制药 品 ,处方研究的目的就是在原研药品处方信息的基础 之上 ,结合药品的用法用量 ,对处方中的辅料组成进 行筛选和研究 ,考察所用辅料的种类、用量 ,并考察在 处方组成条件下对产品质量以及稳定性的影响 ,通过 处方筛选和研究 ,首先可以保证仿制药品的处方合 理 ,再者可以保证仿制药品与被仿制药品研究基础的 一致性。工艺研究就是在经过科学合理的处方筛选 基础上 ,在 GMP要求下 ,对仿制药品进行小试、中试 以及放大的生产 ,确定生产过程中的关键参数 ,并对 制备工艺的关键参数进行在线控制 ,保证产品的质 量 ,使产品在生产工艺条件下具有较好的重现性和质 量均匀性。这点对于仿制药品的生产至关重要。 仿制药品处方与工艺研究也是相关法规和技术 指导原则的基本要求。例如 ,《药品注册管理办法 》 附件 2中 ,要求仿制药品提供处方筛选、生产工艺以 106   中国新药杂志 2009年第 18卷第 2期 及验证的实验资料。《关于发布化学药品注射剂和 多组份生化药注射剂基本技术要求的通知 》(国食药 监注 [ 2008 ]7号 )要求进行注射剂制备工艺的研究 , 研究内容包括 :制备工艺的选择、工艺参数的确定、工 艺验证等。从国家局的法规和基本技术要求中也充 分体现出处方与工艺研究的重要性。《化学药物制剂 研究基本技术指导原则》和《仿制药品研究技术指导 原则》均对处方和工艺进行比较明确的要求。 2 仿制药品处方和工艺研究的基本思路 2. 1 仿制药品处方研究的基本思路 对于已有国家标准的制剂 ,处方前研究应了解 已上市产品的处方组成情况 ,为研制产品与已上市 产品的处方一致性提供直接依据。 某些已上市产品的处方可能收载于 PDR (Physicianpis Desk Reference,医师案头手册 )、产品专 利、药品 说明书 房屋状态说明书下载罗氏说明书下载焊机说明书下载罗氏说明书下载GGD说明书下载 及标签、国家药品标准或其他文献资 料中。如果能够获得已上市产品的处方 ,应根据已上 市产品的详细处方组成及其来源 ,在对该处方进行合 理性分析后作为处方设计的依据 [ 3 ]。例如 ,在 PDR 收载原研厂产品盐酸氨溴索口服溶液的处方中含有 盐酸氨溴索、乙基纤维素、丙二醇、甘油、苯甲酸、橘子 香精、香橙香精以及纯化水等。在掌握以上处方信息 的前提下 ,结合国内已批准药用辅料的基础上 ,对辅 料的用量进行必要的筛选。已获得与原研厂一致的 产品。体现仿制药品与原研厂产品的“一致性”。 如果无法获得已上市产品的处方 ,应按有关指导 原则 [ 4 ]的要求进行详细的处方研究。在处方筛选和 优化中 ,充分考虑主辅药的理化性质、制剂特点、制备 工艺的影响因素等 ,对处方进行详细的研究。 在辅料的选用方面 ,应选用已获得药用要求的 辅料。而且辅料的级别应符合给药途径的要求。对 于口服溶液中加入微量的 (一般在处方量的 01005% ~0. 011% )着色剂、矫味剂 ,可以使用食品 级辅料。如果辅料对口服固体制剂的活性成分的溶 出、释放产生影响 ,则溶出度 /释放度检查是重要筛 选指标之一。应采用 3种以上常用溶出介质 (例如 水、0. 1 mol·L - 1盐酸和 pH 3~8的缓冲液 )按药典 常规方法进行溶出 /释放曲线的对比 ,其中应包括国 家药品标准中收载的溶出度 /释放度检查方法。 2. 2 仿制药品工艺研究的基本思路 工艺研究通过工艺参数的优化研究 ,确定达到 产品质量要求的生产参数范围。也就是说 ,在参数 范围内的生产 ,产品的质量的均一性和重现性一般 能得到较好的保证 ,这为生产工艺的实施 (操作 )提 供可靠的实验依据。同时在产品的注册申报资料中 对生产过程中的关键环节和关键参数也能进行充分 的验证 [ 5 ]。其研究可分为两阶段实施。首先在样 品的小试阶段 ,通过对工艺参数的 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 ,对处方的合 理性进行验证 ,确定影响药品质量的关键参数。其 次通过中试样品或生产样品的生产 ,确定工艺的耐 用性 ,为生产工艺建立操作范围 ,并通过过程控制得 到符合质量要求的产品。在建立以上研究参数后 , 最后对工艺进行验证。 2. 2. 1 小试规模样品的工艺研究和优化 小试规模样品的工艺研究主要包含以下内容 : 确认最佳处方组成 ;对关键参数的评价以及关键工 艺参数的确认。 (1)确认最佳处方的组成 :在处方筛选和优化 过程中 ,通过药物与辅料相容性的研究以及处方的 优化 ,基本得到有试验数据支持的处方组成。但由 于在处方筛选中使用的设备以及条件不一定适合生 产 ,所以这种处方组成是否能在制备过程中制得符 合要求的样品 ,需要在小试生产中得到确认。例如 , 在小试样品的生产中 ,如果颗粒的流动性存在问题 , 导致在灌装胶囊或压片时样品的片重或含量均匀性 存在不足 ,则需要根据具体的工艺和设备 ,可以通过 添加润滑剂或助流剂 ,改善颗粒的流动性等 ,对处方 进行调整 ,进而确定最佳的处方组成。 (2)工艺参数的评价 :一般情况 ,对于口服固体 制剂的生产 ,一般包括物料的粉碎、物料的混合、湿 颗粒的制备、湿颗粒的干燥、整粒、颗粒与润滑剂 /助 流剂的混合、压片、包衣 ,最后是包装。如果将每一 步骤作为生产单元 ,则应该对每一生产单元的参数 进行评价 ,以保证下一道工序质量。例如 ,对于小剂 量规格的药品 ,其粉碎工艺、粉碎粒度以及与辅料的 混合工艺对于产品的含量均匀性影响较大 ,所以在 此阶段的工艺评价中 ,需要对原料药和辅料粉碎方 法、粉碎时间以及主辅料的粉碎粒度、混合时间等进 行研究 ,重点考察混合的均匀性。又如 ,在片剂包衣 工艺中 ,片芯的预热温度、预热时间 ,泵的型号 ,喷枪 数量 ,喷枪的分布 ,喷射速度 ,喷枪孔径 ,喷枪与包衣 锅的角度 ,喷枪与片芯的距离等均影响片剂的包衣 , 在此阶段需要对这些参数对产品质量的影响进行研 究和评价 [ 6 ]。 (3)关键参数的确定 :通过对每一步骤生产单 元工艺参数的研究和确认 ,选择和确定对产品质量 影响最大的一些参数作为制备过程中必须监控的参 数 ,即得到所谓的关键工艺参数。也就是说 ,通过关 107    中国新药杂志 2009年第 18卷第 2期 键工艺参数的控制 ,在 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 的生产流程中 ,产品的质 量可以得到保证。如对于胶囊剂的生产 ,若采用高 速制粒后灌装 ,则主辅料的粉碎时间、混合时间、黏 合剂加入方式、黏合剂加入量、制粒温度等均可视为 工艺的关键参数。 通过小试样品工艺研究、优化以及工艺参数的 评估 ,确定生产规模的处方组成 ,并为生产规模产品 的制备提供相关工艺参数范围。 2. 2. 2 中试规模以及生产规模工艺的确认 在完成小试样品工艺优化后 ,通过中试放大或 生产规模的工艺 ,主要对工艺参数建立操作范围、确 定工艺的耐用性以及确定足够的过程控制点等 ,为 产品的生产奠定基础。 众所周知 ,对某一关键参数的控制不是 ,也达不 到控制该参数固定不变的数值 ,而是在一定范围内对 这一关键工艺参数的控制 ,这就涉及到工艺耐用性问 题 ,也就是在关键参数控制范围内 ,均能较好重现生 产 ,有效保证批间产品质量的稳定性。工艺的耐用性 研究又进一步验证工艺的可行性。例如 ,对压片力的 控制在 3~5 kg范围之间 ,均能有效保证片剂在 规定 关于下班后关闭电源的规定党章中关于入党时间的规定公务员考核规定下载规定办法文件下载宁波关于闷顶的规定 的时间崩解或溶出。中试规模样品的工艺研究的重 点之一就是在 GMP车间内 ,对生产设备以及制备工 艺的关键参数进行确定 ,结合小试样品工艺研究数 据 ,通过放大的设备对生产工艺进行重现性试验 ,确 定工艺参数范围 ,为生产规模样品的生产提供试验数 据 ,并通过此研究 ,确定生产工艺的基本流程。 过程控制点一般包含关键工艺参数、制剂中间 体的质量控制以及生产过程中的环境控制。工艺参 数可以保证产品在此工艺条件下具有较好的工艺重 现性 ,而制剂中间体的质量控制就是在工艺参数控 制的条件下 ,对制剂中间体的质量进行定量的控制 , 以此保证终产品的质量。例如 ,在遇水分不稳定药 物的片剂或胶囊剂生产过程中 ,在原辅料的粉碎设 备、粉碎时间以及混合设备、混合时间等关键工艺参 数确定后 ,原辅料的混合均匀性以及混合后中间体 的水分控制也是作为过程控制点需要对每批样品进 行定量检查的。制备过程中的环境控制参数主要是 片剂生产中的环境温度、湿度、洁净度的要求 ,注射剂 生产过程中洁净度、无菌环境、温度等控制。保证片 剂 /胶囊或注射剂微生物限度或无菌保障水平符合要 求。环境控制参数有时对于制剂的生产非常重要。 通过中试或生产规模的工艺研究 ,确定关键参 数范围、工艺的耐用性以及规定过程控制点后 ,通过 样品的生产检验以及对上述参数的数据评估 ,最终 确定生产工艺。 2. 3 仿制药品工艺验证 确定生产工艺后 ,需要对确定后的工艺进行工 艺验证。工艺验证是在符合 GMP车间内 ,按照中试 规模或生产规模 ,对工艺的关键参数、工艺的耐用性 以及过程控制点全面地检验 ,通过样品生产的过程 控制和样品的质量检验 ,全面评价工艺是否具有较 好的重现性以及产品质量的稳定性。 2. 3. 1 工艺验证的规模和批次 工艺验证的规模应该是生产规模 ,工艺验证的 批次一般要求按照工艺研究的研究结果至少连续生 产三批符合质量要求的样品。 2. 3. 2 工艺验证中的过程控制和关键工艺参数的 确认 经过工艺验证和数据的积累 ,确定生产过程关 键控制参数以及过程控制点 ,并建立生产过程的 SOP,至此制备工艺研究以及工艺的验证基本完成。 工艺研究和验证体现过程控制。对于上述工艺 研究和工艺验证的实验资料应该详细体现在申报资 料中。这不但是法规的要求 ,也是对工艺合理性评 价的技术资料。 3 小结 仿制药品处方与工艺研究是药品研究的重要方 面 ,处方和工艺研究对于产品的质量控制以及产品 质量至关重要 ,处方与工艺研究直接关系到药品的 质量可控性与安全性。需要结合原料药具体理化性 质、制剂的特性、处方与工艺对产品质量的影响等多 方面全面考察处方与工艺的合理性 ,通过处方和工 艺的研究保证仿制产品与原研厂家产品具有质量的 “同质性 ”和疗效的“等效性 ”。 [  参  考  文  献   ] [ 1 ]   ICH. Harmonized Tripartite Guideline: Pharmaceutical development, Q8. 2006. [ 2 ]  ICH. Harmonized Tripartite Guideline: Quality risk management. Q9. 2006. [ 3 ] 国家食品药品监督管理局. 化学药物制剂研究基本技术指导 原则 [ S]. 2005. [ 4 ] 国家食品药品监督管理局. 已有国家标准化学药品研究技术 指导原则 [ S]. 2006. [ 5 ]  FDA. Guideline on general p rincip les of p rocess validation [ S ]. 2004. [ 6 ]  NASH RA. Pharmaceutical p rocess validation———An interna2 tional third edition[M ]. London: Marcel Dekker, Inc. 2003. 编辑 :王宇梅 /接受日期 : 2008 - 12 - 04
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