冠心病防治新进展

冠心病介入治疗的现状与进展        冠心病的介入治疗在攻克其术后再狭窄这一难题的进程中得以不断发展。 冠心病介入治疗的发展过程     1977 年 9 月， Gruentzig 进行了世界上第 1 例经皮冠状动脉腔内成形术 ( PTCA) ，开创了介入心脏病学的新纪元。在此后的 20 年中，以 PTCA 为基础的冠心病介入治疗技术迅速发展，新的介入治疗手段不断出现，应用于临床，并根据循证医学原则对各种介入治疗的适应证及治疗价值进行了评价。     冠心病介入治疗 3 个主要的发展阶段     阶段一、单纯球囊扩张术      单纯球囊扩张取得良好的临床效果的同时，也存在许多尚待解决的问题。      1992 年以前，冠心病的介入治疗仅局限于单纯球囊扩张。人们在认同 PTCA 良好的临床效果的同时，也不可否认其存在着一些尚待解决的问题，如球囊扩张术后的急性血管闭塞；术后中远期靶血管再狭窄率高达 30% ～ 50% ；弥漫性血管病变、慢性完全闭塞病变以及对于纤维化或钙化病变手术成功率低等均困扰着介入治疗的发展。     阶段二、冠状动脉支架术      支架置入术拓宽了冠心病介入治疗的适应证，但并不能从根本上防治再狭窄。     冠状动脉支架术的临床应用基本上解决了介入治疗术后急性血管闭塞的问题，并且通过改善血管的负性重塑使靶血管中远期再狭窄率较单纯球囊扩张术下降了 15% 左右。但是，从临床资料分析来看，单纯的支架置入术并不能从根本上防治再狭窄，随后的研究人们更加关注介入治疗术后再狭窄发生的病理生理机制，针对其发生机制的实验和临床研究越来越多。但不可否认的是支架置入术已大大地拓宽了冠心病介入治疗的适应证。     阶段三、药物洗脱支架的临床应用      药物洗脱支架的临床应用成为冠心病介入治疗的新的里程碑。     支架置入术由于有效地制止了血管弹性回缩和负性重塑，使再狭窄率有所降低，但由于血管壁损伤、血栓形成以及炎性反应刺激各种生长因子和细胞因子产生，通过血管平滑肌 (VSMC) 受体使平滑肌细胞分裂，导致平滑肌细胞增生、基质分泌，平滑肌细胞并向内膜迁移，使新生内膜过度增生，内膜增厚，导致再狭窄，支架置入术后再狭窄发生率仍达 20% ～ 30% 左右。支架携带抑制平滑肌细胞增生的药物，则可以抑制新生内膜增生，从而抑制再狭窄的发生。经过 20 世纪末的大量实验研究，本世纪这一设想已经成为现实，药物洗脱支架的临床应用取得了显著的效果，成为冠心病介入治疗的新的里程碑。 冠心病介入治疗的现状     一、介入治疗的手术特点　      适应证不断扩展     近年来，无论是冠心病介入治疗的器械还是介入治疗的手段都有了很大程度的改进，介入治疗方面的经验日益丰富，循证医学的证据越来越明确，这就决定了介入治疗的适应证在不断拓展。      手术近期疗效和远期疗效不断提高     已结束的多项 PTCA 与冠状动脉旁路移植术 (CABG) 的随机对照临床试验显示：在药物洗脱支架问世前，根据 R ITA 研究结果，单支病变患者 PTCA 与 CABG 组相比， 2 组病死率相同，住院期间心肌梗死发生率 CABG 组略高于 PTCA 组，但需靶病变血管重建 ( TLR) 者 PTCA 组显著高于 CABG 组，然而 3 年时 2 组心绞痛发生率相似。人们期待的多支病变支架置入术与 CABG 的随机临床试验结果也已经公布，根据 ARTS 的随机对照研究， 2 组病死率相似，但糖尿病患者 CABG 组存活率高于支架组， 1 年时主要心脏事件发生率支架组明显高于 CABG 组。对于多支病变合并左心功能不全患者 ( 射血分数 < 40% ) ，特别是并发糖尿病、不稳定型心绞痛、高危形态病变和 ( 或 ) 前降支近端病变者，如果 PC I 不能达到完全性血管重建，最好行 CABG 治疗。     在药物洗脱支架广为应用的今天， PTCA 近期疗效和远期疗效已较以往有明显的提高，无疑将成为冠心病患者更为理想的治疗手段。     二、介入手段的应用　      药物洗脱支架     药物洗脱支架的应用尽管还存在许多不确定因素，但从目前的临床结果来看，药物洗脱支架置入术后再狭窄的发生率 < 10% 已毋庸置疑。随着临床试验的进一步完善，左主干病变、再狭窄病变、分叉处病变、静脉桥病变都可能成为药物洗脱支架置入术的适应证。药物洗脱支架确定对冠心病血运重建治疗产生深远影响。      远端血管保护装置     远端血管保护装置的应用主要是解决介入治疗中斑块碎屑脱落及微小血栓形成所引起的心肌灌注受损和心肌坏死，尤其是在急性心肌梗死的靶血管介入治疗和大隐静脉旁路移植血管的介入治疗中应用较多。最近的研究结果表明，在伴有血栓形成的高危病变介入治疗中应用远端血管保护装置，通过增加介入治疗的安全性，改善介入治疗的近期和远期效果而使患者获益。      血管内超声     血管内超声目前已成为冠心病介入治疗的主要辅助手段之一。一方面，血管内超声对决定是否进行介入治疗的临界病变可以做出更明确的判定；另一方面，通过血管内超声检查可以使冠状动脉靶病变的治疗结果更趋于完美。例如在合理评价“不理想”的介入结果以及是否采用进一步治疗措施时，血管内超声就显得尤为重要。     冠心病介入治疗的进展      急性心肌梗死的理想再灌注治疗应当是在冠脉已再通的基础上，实现心肌水平的完全再灌注。     一、对冠状动脉循环的进一步理解目前已从大血管深入到微循环水平　     大规模临床研究结果表明，急性心肌梗死急诊冠状动脉介入治疗使冠脉再通后，约 10% ～ 30% 的患者可出现无再灌或慢血流现象，未能达到心肌组织的有效再灌注，结果是其再梗死、恶性心律失常和心力衰竭的发生率和死亡率明显增加，严重影响急性心肌梗死患者的预后；研究亦表明，即使恢复冠脉血流为 TIM I 3 级，也未必能达到心肌完全再灌注。所以，改善心肌再灌注已成为当今再灌注时代治疗急性心肌梗死的最终目标。     目前，针对上述影响因素所采取的改善心肌再灌注的措施有： ①冠脉远端保护装置；②斑块旋切和抽吸装置； ③血小板糖蛋白Ⅱ b / Ⅲ a 受体拮抗剂； ④血管扩张剂等。      冠状动脉斑块的不稳定是导致急性心血管事件的根源。     二、对冠状动脉不稳定斑块的识别与判断来决策介入治疗方案     不稳定斑块的破裂、血小板聚集、血栓形成致冠脉闭塞是急性冠脉综合征的发病机制已成为共识。研究表明不稳定斑块具有以下特征： ①薄的纤维帽； ②较大的脂核； ③较多的巨噬细胞浸润； ④严重的内皮功能不全； ⑤较强的凝血功能等。     斑块是否破裂取决于内因——斑块的内在组织特性和外因——斑块所受的应力应变关系的相互作用，内因起着主导作用。     对不稳定斑块的准确识别以及探索稳定斑块的方法具有重要临床意义。近年来国内外学者已采用多种技术检测不稳定斑块，包括冠脉造影、血管内超声弹性图、血管镜、磁共振、冠脉内导丝温度测定、拉曼光谱学检查、激光相干断层显像、斑块 pH 测量法等，但何种技术对于检测不稳定斑块具有最高的敏感性和特异性尚不明了。     冠状动脉造影显示的稳定性斑块表现为同心狭窄、边缘光滑且无充盈缺损，其显示的复合性损伤 ( 边缘不规则、突出、溃疡等 ) 多为不稳定性斑块。然而，由于其只能提供管腔的二维图像，而不能显示管壁、斑块的特殊性改变，在评价冠脉病变方面就存在不可避免的缺陷。血管内超声能提供管腔、管壁横截面图像，分辨出斑块的大小、组成成分及分布情况，在斑块稳定性诊断上具有一定的优势，被认为是诊断冠心病的新的金标准。其它方法尚处于临床研究阶段，应用尚未普及。     关于易损斑块的干预性治疗有药物治疗和介入治疗，均以稳定斑块和减少心血管事件发生为目的。     三、无创性冠状动脉成像技术的临床应用     与传统的有创检查手段 ( 如选择性冠状动脉造影相比，无创性冠状动脉成像技术更易于为患者接受。主要原因是该检查给患者带来的负面影响较小，如可避免手术并发症和降低病死率，且其与有创性检查结果有较好的相关性。这样，无创性冠状动脉成像技术的临床应用就可以广为患者接受并可较早地检出人群中的冠脉病变，进行干预。同时，它也可作为介入治疗术后的随访手段之一，并为临床研究提供了有力措施。     四、基因治疗和生物介入手段的应用     90 年代以来，随着心血管基础研究的进展，人们发现，一些在机体生理和病理性的血管生成中，起重要作用的生长因子能够促进缺血组织的血管新生，加速侧支循环的建立，有可能通过直接提高缺血区血供来改善组织缺血，并将外源性导入这类生长因子用于促进血管新生的方法统称为治疗性血管生成 。这一方法为冠心病的治疗提供了新思路，也成为近年来研究的热点。研究较多的是血管内皮生长因子 (VEGF) 和成纤维细胞生长因子 ( bFGF) 。从目前的临床试验结果来看，应用生长因子基因治疗冠心病具有可行性，其具有广阔的前景，有望能安全、有效地应用于临床。     干细胞是一类未分化的细胞或原始细胞，是具有自我复制能力的多潜能细胞。在一定的条件下，干细胞可以定向分化成机体内的功能细胞，形成任何类型的组织和器官，以实现机体内部构建和自我康复能力。近几年的动物实验和临床试验结果显示，骨髓干细胞移植为心血管疾病的治疗开辟了一条崭新的途径，以淋巴细胞分离液分离得到的骨髓单个核细胞液具有多种类型的骨髓细胞核细胞生长因子，与单一类型干细胞的移植相比，可能更有效地促进梗死心肌的修复，且具有不需要体外培养和增殖的优点。目前临床常见的干细胞移植途径主要包括开胸后经心外膜进行心肌内注射、应用 NOGA 系统经心内膜行心肌内注射、经梗死相关血管注射骨髓干细胞 3 种途径。 急性ST段抬高心肌梗死的再灌注治疗 广东省人民医院 陈纪言 杨峻青     STEMI 是冠状动脉阻塞、血流中断的结果。灌注某一区域心肌的血流中断 30 分钟后，该区域的心肌细胞通常就开始了不可逆损伤的进程，这一进程会持续 6-8 小时，除非被有效的冠脉血流再灌注终止。实现早期心肌再灌注能够挽救心肌细胞，保护心功能，改善急性心肌梗死病人预后。理想的再灌注策略能够早期、完全、持久地开通病变相关血管。      急性ST 段抬高心肌梗死治疗的发展过程      早年的治疗仅限于休息和并发症的治疗      溶栓治疗将 STEMI 的治疗带进了再灌注治疗时代      直接经皮冠脉介入的开展，进一部提高了再灌注治疗的效果 溶栓和PPCI均为有效的治疗，但俩者相比孰优孰劣？临床医生应如何选择 ？     急性 ST 段抬高心肌梗死溶栓治疗     优点：     因为大部分 STEMI 患者的致病血管内有血栓形成，所以溶栓是最早采用并沿用至今的再灌注手段。溶栓治疗能够降低 STEMI 患者死亡率，保护左室功能，而且简单易行，可以迅速实施。近 20 年来的临床试验确立了溶栓作为 STEMI 标准再灌注治疗的地位。     局限性      溶栓之前通常没有直接的冠状动脉形态学检查，治疗呈一定程度的盲目性。     血栓形成不是冠脉阻塞的唯一病因，尸体解剖和介入检查发现，接近 30 ％ STEMI 的血管阻塞是自发夹层、内膜下血肿、冠脉痉挛等原因造成。对于这些病例，溶栓药物无能为力。临床上，溶栓治疗失败的构成比也接近这一数字。还有少数 STEMI 患者接受介入检查时发现，梗死相关血管已经开通，可能是血栓已经自溶或痉挛缓解。对这类患者，盲目的溶栓显然也是不合适的。      溶栓治疗即使成功再通血管，也经常存在残余狭窄；     仅 30-55% 溶栓后冠脉血流可达 TIMI 3 级，而 TIMI 2 级血流虽然达再通标准，死亡率下降并不明显，再梗死率高； 15-20% 溶栓成功患者会复发心肌缺血或冠状动脉再阻塞。      溶栓治疗带来 1-2% 的出血并发症。      部份病人因为禁忌症不能接受溶栓治疗。      急性 ST 段抬高心肌梗死 PCI 治疗     优势     越来越多的证据显示，机械性再灌注治疗 STEMI 优于静脉溶栓。前者保证了 90% 以上患者的冠脉血流得到稳定改善， 85% 以上恢复至 TIMI 3 级。包括颅内出血在内的严重出血在 PCI 的病人比静脉溶栓少见。梗死相关血管再闭塞以及复发缺血、再梗死、死亡、中风等重大临床事件均显著减少。 PCI 术挽救了更多的心肌、心功能和生命。尤其对一些高危患者，包括心源性休克、心衰、前壁心梗、高龄（>75 岁）、就诊迟、糖尿病、既往有心梗史、既往冠脉搭桥术史的患者，直接 PCI 的优势更为明显。     局限性 　　然而，得出以上“介入优于溶栓”结论的研究都是在接近理想的临床条件下进行的，也就是说 STEMI 患者发病后得到的是训练有素的医护人员和专业的急救系统的诊治，冠脉介入也可以在短时间内迅速实施，而现实世界的条件远非如此。     现实中大部分病人AMI发作后，并不是直接到达有介入条件的医院，如果转院接受介入肯定导致治疗延迟和潜在并发症增多的风险。即使开展了常规介入的医院，也并非都能在合理的短时间内组织介入；手术者也未必具备足以应对急诊手术的经验。在接诊医院各方面条件都具备的前提下，介入术前的准备使其不可能像溶栓治疗那样可以马上开始。     影响策略抉择的因素     病情评估      病情评估包括确诊 STEMI 以及明确合并症和并发症      接诊STEMI患者时，都必须经过评估再决定再灌注治疗的手段。评估的内容包括患者病情、治疗时间以及介入条件等。   　　对于不能确诊 STEMI 的患者，选择介入策略比溶栓更安全。溶栓禁忌的合并症见表 1 。对绝对禁忌溶栓的患者，介入成为最后选择；对相对禁忌溶栓者，即使没有其他再灌注手段，也必须充分权衡溶栓的风险与可能的获益后再决定立即实施还是放弃。 表 1 STEMI 患者溶栓治疗禁忌征 绝对禁忌症 相对禁忌症 任何时候的颅内出血史 已知脑血管结构性病变（如动静脉畸形） 已知颅内恶性肿瘤（原发或转移瘤） 3 个月内的缺血性中风，除非急性发作 3 小时内 怀疑主动脉夹层 活动性出血或出血体质（月经除外） 3 个月内重要的头面部闭合性损伤 控制不良的严重的慢性高血压史 目前未控制的严重高血压（ SBP >180mmHg 或 DBP >110mmHg ） * 超过 3 个月以前的缺血性中风史、痴呆或其他颅内病变 创伤性或长时间（ >10 分钟）心肺复苏或重大外科手术（ 3 周内） 近期（ 2-4 周内）内出血 无法压迫部位的血管穿刺 对链激酶或阿尼普酶 ：（超过 5 天以前）曾经使用这些药物或曾经对其有过敏反应 妊娠 活动消化性溃疡 正在使用抗凝剂 ： INR 越高，出血风险越高  * 对低危 STEMI 患者而言可作为绝对禁忌症     如果存在心源性休克、心衰或肺水肿（Killip3 级或以上）并发症，包括发病后有过心衰目前已经好转者，不宜溶栓，应争取介入再灌注。至于合并心脏破裂（包括室间隔穿孔）、严重二尖瓣返流的患者，应选择外科手术修复同时冠脉搭桥（CABG），术前通常需要冠脉造影提供资料。     时间评估      患者从发病到接受再灌注治疗的时间，是决定治疗效果的重要因素     在时间评估方面，包括计算从发病到就诊的时间、预测从就诊到实施不同再灌注治疗需要的时间。二者共同构成患者从发病到接受再灌注治疗的时间，是决定治疗效果的重要因素。再灌注的疗效取决于两方面：一是是否达到血管再通，实现再灌注；二是实现再灌注时心肌损伤还有多少是可逆的。这两方面都与时间密切相关。     缺血区域不可逆的心肌坏死早期进展迅速，高峰在数小时内，6-8 小时后基本完成，不再有大量肌细胞进行性死亡。某些顿抑或冬眠心肌细胞，靠低水平残余灌注或侧枝循环可以存活较长时间，但细胞功能处于抑制状态。这时再灌注即使立即实现也不能挽救更多心肌。胸痛 1-2 小时就接受再灌注治疗的患者可以保全大部分心肌细胞，甚至可能避免心肌坏死的发生。发病 12 小时以后，溶栓治疗对大部分患者已经没有临床益处。如果患者心功能和血流动力学稳定，可以观察数日，在心电和凝血状态稳定后再实施再灌注治疗，避免相关并发症。   “再灌注治疗的时间窗都是12 小时”正确吗？     事实上，因为时间对心肌坏死进程和不同再灌注方法成功率的影响，发病后不同阶段选择溶栓或 PCI 的策略是有所不同的。在发病 3 个小时内，心肌细胞坏死速度快，溶栓与 PCI 成功率相差不大，时间是考虑的第一要素。如果 PCI 不能马上进行（比溶栓迟 1 小时以上），应马上实施溶栓治疗。此后，随着疗效对时间的敏感性下降，再灌注成功率显得更为重要， PCI 的优势凸现出来。这时即使需要花 2 小时转送患者接受 PCI ，也可能获得优于就地溶栓的预后。这可能是由于，静脉溶栓从用药到梗塞血管开通大约需要 60 分钟，而 PCI 开通血管在手术时立即实现，这完全或部分抵消了 PCI 术前准备或转院相对于静脉溶栓的时间延迟；而且 PCI 保证血管更完全、持久地开通。数个临床试验的亚组分析证实，发病 3 小时以上接受治疗，直接 PCI 组死亡率明显低于溶栓组；而在这一时间窗以内，两种策略效果相似。     如果发病 12 小时以上，患者人有持续胸痛和 ST 段抬高的心电图改变，提示仍有尚未死亡的心肌细胞因缺血而进行性损伤。这时宜积极争取再灌注。溶栓和介入都合理，但如果有条件实施 PCI 会比溶栓更安全、有效。如果患者合并了严重心衰、血流动力学或电不稳定，则介入策略明显占优势。     介入条件的评估     对介入条件的评价也不容忽视。开展急诊介入的理想条件包括术者技术熟练（个人年 PCI 手术量超过 75 例），导管室经验丰富（年手 PCI 手术量超过 200 例，其中至少 36 例为 STEMI 的 PPCI ），并且具备心脏外科能力。对年 PCI 手术量不足 75 例的术者实施急诊介入的效果，还有待进一步评价。如果接诊医院不具备急诊介入条件，转院介入造成的时间延迟在决策时应考虑在内。但是，除非超急性期 STEMI ，否则转院 PCI 的疗效往往优于就地溶栓，而且也是安全的。     综合权衡，尽快实施     除了 PPCI 外， STEMI 的介入策略还包括促进式 PCI 、补救 PCI 、以及正在重新评价中的常规溶栓后 PCI 。近年来大规模临床研究使用的溶栓剂主要是链激酶和纤维蛋白特异性药物，对国内较多使用的尿激酶评价不多。相比之下，介入策略的适应症更广，疗效更为确切，安全性更高。如果条件许可，大部分 STEMI 患者应选择介入作为再灌注策略。但是，溶栓治疗仍具有简便、快速、费用低的优势，因而难以被完全取代。如果没有禁忌征，很早期的 STEMI 患者，更多会接受更简便快速的溶栓治疗；对没有条件接受介入治疗或转院治疗的早期 STEMI 患者，也应积极考虑溶栓；有条件的病人，溶栓后最好尽快行冠脉造影了解溶栓是否成功，对溶栓失败者实施补救 PCI 。总之，根据患者情况和医疗条件，我们可以权衡出相对合理的再灌注决策，并尽快实施。 急性ST段抬高心肌梗死的再灌注治疗 广东省人民医院 陈纪言 杨峻青 概念的演化     一、ST段抬高与非ST段抬高的ACS      现代诊疗策略将ACS重新分类为ST段抬高的AMI和非ST段抬高的ACS      临床试验明确证实，溶栓治疗可使ST段抬高的AMI患者明确获益，而对非ST 段抬高的AMI 和非ST 段抬高的ACS患者无益。 　　过去的 10 余年中，人们对 ACS 病生理机制和治疗学的认识经历了一场革命，尤其急性再灌注疗法的出现使过去 Q 波 AMI 和非 Q 波 AMI 的划分（往往需数天后方能确定）已不适用于 AMI 的急性期处理。冠状动脉造影观察表明 ST 段抬高的AMI患者梗死相关血管多为完全闭塞病变，而非 ST 段抬高的 AMI 和 UA 患者多为存在不同程度不规则狭窄病变的开放血管。病理形态学研究则证实前者冠状动脉内为含大量纤维蛋白的红色血栓，而后者为富含血小板的白色血栓。现代诊疗策略将 ACS 重新分类为 ST 段抬高的 AMI 和非 ST 段抬高的 ACS，可为 ACS 患者病生理机制的解释和急性期干预策略的选择提供更重要的信息。     二、ACS 的危险度分层     通常用于危险度分层的指标包括病史、体格检查和 12 导联心电图表现，但其敏感性和特异性均相对有限。近年来，一些新的心肌标志物尤其较 CK-MB 更为敏感的肌钙蛋白（cTnT 和 cTnI）的应用，结合上述指标为 ACS 患者危险度评估提供了更有价值的依据。     意义 ：     对于 ST 段抬高的 AMI 患者危险度分层一般于发病早期（数小时内）、住院期间和出院前或出院后短时间内（< 3 周）分别进行，对近期和远期死亡等心脏事件发生率的预测以及治疗策略的选择具有重要的指导价值。     对于非 ST 段抬高的ACS 患者进行危险度分层的意义更着重于早期干预策略的选定，对这类患者早期不同药物干预或是否行介入治疗是近年来研究的热点。   治疗策略的更新     应用循证医学的手段，对 ACS 治疗策略从药物治疗、介入治疗以及复合干预措施等方面均有一系列临床试验予以评价，使 ACS 治疗策略不断更新和完善。     一、非ST 段抬高的ACS治疗策略     1、早期介入治疗抑或保守治疗     在非 ST 段抬高的 ACS 早期干预方面长期争议的焦点问题是早期介入治疗抑或保守治疗，尤其是早期介入治疗的对象和时机问题。      由于药物强化治疗的充分应用，两种治疗策略的差异确实在缩小     鉴于 相关临床试验 结果，最新的 ACC/ AHA 指南建议对 TnI 升高的非 ST 段抬高 ACS 患者进行早期介入干预。然而 ESC 2004 公布的 ICTUS 研究却显示，对于 TnI 升高的非 ST 段抬高 ACS 患者，早期介入治疗和择期介入治疗的结果相似。     2、强化抗血小板治疗      氯吡格雷的应用     在 2002 年修订的指南中建议将氯吡格雷应用于所有 UA/NSTEMI 患者，除非在 5～7 天内拟行冠状动脉旁路移植术（CABG ）者。这一变更主要基于 CURE 研究及其亚组分析 PCI-CURE 研究的结果。     循证医学证据      GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂的应用范围趋于缩小     2002 年 ACC/AHA 修订的指南中指出，GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂对接受 PCI 治疗的 UA/NSTEMI 患者具有实质性的益处，而对有可能但不常规拟行 PCI 的患者益处不大，对不行 PCI 的患者的益处是可疑的。     3、强化他汀类药物治疗      2004 年6月的 ATP Ⅲ更新指南建议对于非常高危患者，LDL-C≤70 mg/dl     他汀类药物不仅可有效抑制胆固醇合成，尚有改善内皮功能、消除炎症反应、稳定斑块、预防血栓形成的多相性功效。近年一些临床试验结果显示在 ACS 早期（数天内）用药可降低非致死性 MI、再发心绞痛和院内死亡的发生率。     二、ST段抬高的ACS治疗策略     理想的治疗方法：         ★  早期恢复血流         ★  完全的心外膜血流         ★  完全的心肌微循环血流         ★  血流持续恢复     1、易化 PCI      易化PCI是一种可能提高再灌注效果的有前途的策略。 　　溶栓和急诊冠状动脉介入治疗（PCI）是 ST 段抬高急性心肌梗死治疗的主要方法，为了发挥两种方法的优势并克服两种方法的局限性。一些学者提出了易化 PCI 的概念，希望联合药物和机械再灌注以达到更大的获益。广义而言，易化策略包括联合应用抗血小板、抗栓和（或）减量溶栓治疗。此举可能充分利用药物治疗的普遍和迅速，同时利用 PCI 进一步改善再灌注血流，防止血管再闭塞。     溶栓易化 PCI     早期溶栓后常规 PTCA 的随机试验由于血管壁出血和急性闭塞等并发症，并未显示临床获益，死亡率反而有所增高。 PACT 试验比较了直接 PTCA 和半量阿替普酶（alteplase）联合 PTCA 的效果。随着操作者经验的积累和支架的应用，这种策略的安全性得到证实，中风和大出血在两组间的差异无显著性。     GPⅡb/Ⅲa 受体抑制剂易化 PCI     ADMIRAL 试验评价了直接 PCI 前应用阿昔单抗的效果，结果显示接受阿昔单抗治疗的患者在 PCI 前达到 TIMI3 级血流的比例显著提高，6 个月随访结果相似。阿昔单抗组在 30 天的联合终点（死亡，再梗死，紧急靶血管重建）显著低于对照组。     ON-TIME 试验探讨了 GPⅡb/Ⅲa 受体抑制剂易化 PCI 的给药时机。251 例 AMI 患者随机进入院前给药组，256 例进入导管室给药组。前组的给药 2 球囊时间平均为 59min，后组为 15min。结果显示早给药组有 43 % 的患者在球囊扩张前达到 TIMI2～3 级血流，明显高于晚给药组（34%，P＝0.04）。     溶栓联合 GPⅡb/Ⅲa 受体抑制剂易化 PCI     GPⅡb/Ⅲa 受体抑制剂改善 AMI 临床后果的早期试验，促使人们考虑联合溶栓和 GPⅡb/Ⅲa 受体抑制剂。 TIMI-14、GUSTO-Ⅴ、SPEED、INTRO-AMI 等试验分别联合阿替普酶、瑞替普酶或链激酶联合阿昔单抗或依替巴肽。这些试验结果显示联合用药可获得更多的 TIMI3 级血流和更少的联合终点事件。大出血并发症增多，但颅内出血未增加。这种再灌注策略仍需要进一步的研究，长期随访结果、费效比、与直接 PCI 的比较等问题仍有待回答。     2、联合用药进一步改善 AMI 血运重建的效果     ADP受体拮抗剂     阿司匹林在AMI治疗中的地位已经确立，有试验证明，氯吡格雷可有效地替代阿司匹林与 t-PA 合用。由于ADP 受体拮抗剂起效较慢且价格昂贵，而阿司匹林起效迅速和性价比高，故不可能被 ADP 受体拮抗剂完全取代。     联合抗血小板药物治疗 AMI、辅助再灌注是否更有效，已成为目前的研究热点之一。即将完成的大规模（入选 3 万例患者）多中心随机双盲对照临床试验 CCS-2，将对阿司匹林联合氯吡格雷治疗急性 STEMI 的效果做出有力的评价。其结果可能改写现行的急性STEMI治疗指南。     LMWH（依诺肝素）在 AMI 静脉溶栓中的应用      AMI 早期的药物治疗需要联合溶栓、抗血小板和抗凝治疗     尽管辅助抗栓治疗可能增加出血的风险，已有的临床试验证据仍然支持依诺肝素作为 AMI 抗栓治疗的可选药物。在溶栓再灌注策略的基础上，HART Ⅱ试验证实了依诺肝素辅助 rt-PA 溶栓治疗至少与 UFH 同样有效，甚至有轻微提高梗死相关动脉（IRA）开通率的趋势。正在进行的 ExTRACT-TIMI 25 试验将为 LMWH 和 UFH 辅助溶栓的比较提供更多的临床证据。     3、远端保护装置的价值     初步的临床试验显示，使用远端保护装置可改善心肌水平的再灌注。 X-AMINE ST 临床试验评价了 X-Size 系统在急性 STEMI 患者进行直接 PCI 时改善心肌再灌注的效果。结果显示，直接 PCI 时使用 X-Size 导管系统可提高 ST 段恢复 50 % 以上的比例，减少慢血流和远端栓塞的比例。但令人失望的是，这些改善并未转化为临床获益。两组 3 个月的临床后果（包括死亡、再梗死、重复 PCI）相似。正在进行的 EMERALD 试验将对远端保护装置在直接 PCI 中的价值做进一步的评价。　     4、急诊 PCI 联合自体骨髓细胞移植，进一步改善心功能，关注远期预后     初步的临床试验结果肯定了这种方法的益处。Strauer 等的研究发现梗死相关动脉内植入自体骨髓单核细胞可显著缩小梗死区，且显著小于接受标准治疗的急性心肌梗死患者，每搏输出量、左室收缩末期容积、收缩能力、梗死区心肌灌注显著改善。相信在不远的未来，心肌再生将成为心肌梗死后的心功能保护的新亮点。   结语     随着对 ACS 概念和机制的认识以及大量临床试验研究成果的积累，人们在不断思考和探索着新的理想的 ACS 治疗策略。当对各种不同的治疗方法或方案进行了诸多评价和比较并在面临不同方案需要选择的十字路口徘徊过之后，人们越来越清醒地认识到理想的策略应该是将药物治疗与介入治疗有机地结合，发挥其协同作用，以达到最佳临床结果。对这种复合干预措施即所谓“鸡尾酒”式的治疗方案将有一系列严格设计的临床试验予以评价，为临床治疗 ACS 提供更多的指导意义。 晚期冠心病，我们还有多少措施？ 复旦大学附属中山医院心内科 葛均波 杨威     终末期缺血性心脏病，常因大量功能组织细胞丧失而导致严重心力衰竭。对于这类疾病的治疗，是临床医生面临的一大难题。目前，临床上的治疗措施有药物治疗和非药物治疗两大类，药物治疗是这类病人的最基本的治疗措施，非药物治疗则是这类病人治疗的希望。下面我们分别讨论。 药物治疗     药物治疗是最基本的治疗措施，无论病人的病情如何，都离不开药物治疗。     药物治疗可选择的药物包括利尿药、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂以及强心药等，这些药物主要通过减少病人的血容量、防止左室重构的发展以及增加心肌收缩力来改善病人的症状。对于合并有心绞痛的病人还可以合并应用硝酸酯类药物。对于易患流感的病人还可以通过接种疫苗的方法进行预防，以防感染导致心脏病加重。     虽然药物治疗是最基本的治疗，但仅限于对于那些有收缩功能降低或仍然保留收缩功能储备的病人。但对终末期心脏病病人，单纯靠药物治疗往往是不能维持很久，而且病人病情一旦恶化或加重，药物治疗效果就有限。这时就需要其他非药物治疗措施。 非药物治疗     非药物治疗包括干细胞治疗、机械辅助装置、心脏移植及起博器治疗等。 终末期心脏病的治疗措施很多，但没有一种方法是十全十美的，应当根据病人的病情和经济状况选择不同的治疗，以达到最优化治疗的目的。     措施一、起搏器治疗     对伴有病态窦房结综合征或房室传导阻滞（> Ⅱ度）的扩张型心肌病患者，安装心脏起搏器有助于提高心率，增加心搏量，改善临床症状 。     进展     近年来，人们关注于安装起搏器能否用于治疗不伴有窦房结和房室结病变的扩张型心肌病患者。     相关研究     Linde 等观察131例 NYHA Ⅲ级的心力衰竭患者安装双腔起搏器，随访 12 个月后，发现患者峰值氧耗量、生活质量、6min 步行距离、NYHA 功能分级均较基线水平明显改善，LVEF 显著升高，二尖瓣反流减少，双室起搏的临床受益能显著保持随访 12 个月以上。他们认为双腔起搏保留了房室同步，改变了心室舒张，改善了心室舒张充盈，减低了二尖瓣反流从而改善了心功能。因此双腔起搏能明显改善晚期心脏病病人的功能状况，该技术可作为终末期心脏病病人的一项辅助治疗，尤其是 NYHA Ⅲ级病人。随后的 COMPANION 研究表明，应用起博器进行心脏同步化治疗使联合死亡率和住院率明显减少，CRT-D（cardiac resynchronization therapy defibrillator）治疗使各种原因造成的死亡率明显减少，这是第一个在慢性、长期的试验研究中表明：这一装置在严重心衰患者中是有作用的，因此对终末心脏病病人应用起博器进行同步化治疗可以降低病人的死亡率和再住院率。     措施二、机械辅助装置     机械辅助循环是指用人工制造的机械装置，部分或完全替代心脏的泵血功能保证全身组织、器官的血液供应，其最主要的组成部分是血泵，辅助泵的分类有多种方法，如根据辅助的部位不同分为：左心辅助、右心辅助、全心辅助、还可依辅助用的血泵是否可植入体内及工作原理不同而分不同的类型。     需机械辅助循环的心衰患者约90％是左心衰竭，只用左心辅助；仅20－30％患者因用左心辅助后，导致右心室收缩力降低，且对药物反应不良，导致右心室失功，需要双心室辅助。对开始即为全心衰竭的患者，应用全人工心脏支持较好。依辅助时间长短可应用于：康复前过渡、心脏移植前过渡及长期支持疗法。     著名的 REMATCH 试验     著名的 REMATCH 试验中，为了评价机械辅助装置与药物治疗的效果，在1998年5月－2001 年七月，共 20 个心脏中心，入选 129 例病人，其中 61 例接受药物治疗，68 例接受机械辅助支持（Heartmate VE）。     入选标准为：成年慢性心衰患者，不适合心脏移植；在抗心衰药物治疗的基础上心功能处于Ⅳ级，至少 90 天以上；左室射血分数 <25％；最大氧耗量为 <=12ml/kg 或低血压状态（正性肌力药物治疗无效），持续的肾功能下降，肺淤血。     结果：与药物治疗组相比，左心辅助治疗组的死亡危险性下降了 48％，两者有统计学意义。一年生存率，辅助治疗组与药物组分别为 52％、25％（P=0.002），两者有统计学意义。两年的生存率为 23％与 8％（P=0.09），辅助治疗组的并发症的发生率是药物治疗组的 2.35 倍，常见为感染、出血和装置失功 。辅助治疗组患者的生活质量在第一年比药物治疗组明显提高。这个试验说明：用左心辅助装置可以明显改善患者的临床症状，提高生存率。 2003 年 7 月机械辅助支持被美国 FDA 批准治疗此类患者，使辅助装置的应用更广泛。目前，长期支持治疗仅限于不可逆的心衰终末期病人，不适合心脏移植的患者。     措施三、干细胞治疗     干细胞是一组具有自我复制和多向分化能力的细胞。已有许多临床前期试验表明 干细胞移植能通过修复或再生受损心肌、增强血管新生和与宿主心肌细胞发生整合等作用机制，提高梗死心脏功能。     目前，用于尝试治疗心肌缺血的干细胞大致分为两大类：     •  肌肉类细胞，主要指胚胎心肌或胚胎干细胞和骨骼肌干细胞；     •  非肌肉类细胞，主要为骨髓干细胞和周围血干细胞。     根据个体发育过程中出现的先后次序不同，干细胞又可分为胚胎干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞主要包括胚胎心肌或胚胎干细胞。骨骼肌干细胞、骨髓干细胞和周围血干细胞则属于成体干细胞。心脏的细胞移植治疗，即直接用分离来的细胞或用经体外纯化、培养和增殖后的细胞，移植到缺血坏死区域，试图通过新生的肌肉细胞替代纤维组织，从而改善心肌收缩和舒张功能，为心肌梗死治疗提供了崭新的治疗方法。     在尝试治疗心肌缺血的干细胞中骨髓干细胞是研究最多、最深入的。     原因：     首先，某些骨髓干细胞为多潜能细胞，具有分化成为心肌细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞的潜能；     其次，由移植的骨髓干细胞分化来的心肌细胞能与周围受体肌肉细胞进行有效的电－机械耦合，这恰能弥补骨胳肌干细胞移植的缺点。     骨髓干细胞的组成很复杂，包括造血干细胞、间充质干细胞、内皮祖细胞、多潜能成体祖细胞以及其他功能不明的干细胞。除外这五种成分外，由于分离和纯化方法不同，从骨髓液中又可分离得到骨髓单个核细胞群、 AC133 阳性细胞等。在临床上，应用骨髓单个核混合细胞移植治疗最多、最容易。     在中山医院伦理委员会和上海市卫生局的批准下，自2003年5月27日 以来，我们开展了100余例经冠脉内移植自体骨髓单个核细胞治疗急性心肌梗死的随机双盲对照研究，随访 6 个月的初步临床研究表明，骨髓干细胞移植能明显增加缺血心肌血管新生，提高患者心脏功能，未见致心律失常等潜在危险性。     骨髓单个核混合细胞移植虽然简单易行，但是其细胞成分复杂，干细胞含量极低，向心肌细胞和血管内皮细胞分化的发生概率很低，其修复梗死心脏作用很有限。我们的临床试验也表明，骨髓单个核细胞移植治疗陈旧性前壁心肌梗死患者，引起的左室心肌灌注及收缩功能并不明显。因此，人们正在试图从骨髓中分离出含干细胞成分较高的单个细胞群作为供体细胞，旨在提高移植临床疗效。目前临床用作移植的单个细胞群有以下几种：内皮祖细胞、 AC133+ 细胞群、骨髓间充质细胞。但目前临床上缺乏大样本、随机双盲对照研究，因此其临床结果如何还不清楚。     尽管这二年来在干细胞移植治疗方面做了大量工作，但仍有许多问题需要解决，如移植的干细胞数量与功能关系、移植的干细胞在受体组织转归和长期命运、寻找其合适的生存微环境能力等。     措施四、心脏移植治疗 心脏移植技术是治疗终末期心脏病的有效治疗方法之一，但仍存在供体缺乏，费用昂贵及术后排斥反应等一系列问题亟待解决。     通过临床实践证明心脏移植可显著的改善终末期心脏病患者的生存和生活质量，但持续存在的供体心脏短缺，严重地限制了这项技术的开展。从1967 年 Barnard 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 第一例心脏移植成功后，30多年来，心脏移植从试验阶段过渡到临床应用阶段，目前在欧美相当多的国家，心脏移植被作为终末期心脏病的治疗手段。早期病死率为8.6%，1年、5年、10年生存率分别为78.1%、69.4%和53.1%，早期死亡的独立危险因子为女性患者，供体年龄大于50岁及缺血性心脏病患者。扩张性心肌病患者生存率较缺血性心脏病高。     Marelli等回顾分析 1984年至2001年1,083例心脏移植患者，1995年后，患者60个月生存率 0～18岁组为80.7％，19～61岁组为 75.3%，大于 61岁组为76.2%，移植冠状动脉病变引起的病死率由1995年前的11 %降至1995年后的5％。他们认为，存活率的改善可能得益于较好的器官保护，免疫抑制的加强，感染的控制和较少的致死性移植冠状动脉病变。中山医院移植中心，心脏移植手术组自2000年5月至2005年10月共完成了百余例原位心脏移植，手术死亡率为1.8％，1年存活率为91％。 　　虽然终末期心脏病的治疗措施很多，但没有一种方法是十全十美的，应当根据病人的病情和经济状况选择不同的治疗，以达到最优化治疗的目的，同时需进一步深入研究完善已有的治疗方法，探索新的治疗方法。