结核性脑膜炎的治疗进展

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实质，脑血管也常常受累，是常见最严重的肺外结核病。据英 国医学研究委员会的分类 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 l_1]，结脑可分为以下 3期，I期 ： 无特异性症状和体征、无意识模糊、无神经系统功能受损；Ⅱ 期：脑膜刺激征、轻度神经系统功能受损(如脑神经麻痹)、运动 功能异常；Ⅲ期 ：惊厥或抽搐、昏睡或昏迷、严重神经系统功能 受损(如轻瘫或全身麻痹)。结脑患者如果用药不及时，则病死 率很高。因此，早期和彻底治疗是争取良好预后的关键。本文 就近年来结脑 的治疗作 一简单综述 。 1 抗结核治疗 抗结核治疗不必等待确诊之后再开始，只要有典型的临床 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现和脑脊液(CSF)改变，有明显的脑膜刺激征或有其他部位 结核病的证据而不能排除结脑，即暂时尚未查到病原菌也应先 作出结脑的临床诊断，尽早抗结核治疗 [=2]。 1．1 治疗原则 一方面要遵循早期、联合、适量、规律、全程的 化疗原则；另一方面要选择具有杀菌作用且能透过血脑屏障， 在脑脊液中有较高浓度的药物_3]。 1．2 常用药物及用法 1．2．1 异烟肼(H) 对于胞内、外代谢活跃连续繁殖或近乎 静止的结核菌均有杀菌作用，早期杀菌作用最强，易透过血脑 屏障。以往应用 H成人每日o．6g，但疗效欠佳，由于中国人有 8O 属 INH快代谢型，其血及脑脊液药物浓度仅为慢代谢型 的 2O ～5O ，因此，为提高脑脊液中的药物浓度需增加至 900mg／d。由于儿童排泄异烟肼较成人快很多，故需要较成人 更高的剂量以维持相当的血药浓度。Schaaf指出目前儿童的 维普资讯 http://www.cqvip.com 重庆医学 2008年 2月第 37卷第4期 推荐剂量为 10mg／kg，对大多数病例是安全的。 应为肝脏损害及周围神经病变。 其主要不良反 成 ，减少胶原合成，导致骨形成障碍，骨丢失增加。 1．2．2 利福平(R) 为广谱抗生素，对胞内、外代谢旺盛和偶 尔繁殖的结核菌均有杀菌作用，但不能或不易透过血脑屏障， 只有部分通过炎性血脑屏 障，CSF是 血 中浓度 的 1O ～2O ， 但 已超过最低抑菌浓度 。成人 45O～600mg／d，儿童 1O～20mg · kg ·d-。，空腹顿服。其主要不良反应为肝、肾功能损害、 胃肠道反应 、流行性感 冒(流感 )样综 合征及 白细胞 、血小板 减 少 。 1．2．3 吡嗪酰胺(z) 能自由通过血脑屏障，对处于酸性环境 中缓慢生长的吞噬细胞内的结核杆菌来说，z是 目前最佳杀菌 药物，这种特性是其他药物不具有的。因耐 z的结核菌为数不 多，故有学者提出应全程应用 z，可明显提高疗效。成人 1．5g／ d，儿童 1O～20mg·kg ·d 。主要不 良反应为肝脏损害及 尿 酸增 高致关节痛 。 1．2．4 链霉素(s) 对碱性环境下细胞外结核菌有杀灭作用， 不易透过血脑屏障，脑膜炎时 CSF是血 中浓度的 2O％。成人 0．75～1．0g／d，儿童 15mg·kg ·d ，1次肌肉注射。主要 不良反应为听神经及肾脏损害。 1．2．5 乙胺 丁醇 (E) 抑菌 药 ，结脑时 CSF中浓度 是血 液浓 度的1O ～5O ，主要不良反应为球后视神经的损害。 1．2．6 氨苯硫脲(T) 在一些发展中国家属一线药 ，其优点 是价廉，口服。可阻碍结核菌的核酸合成，还可能与铜生成一 种活性复合物起抑菌作用。一般多用于对 H、s耐药的患者， 剂量成人为 1O0～150mg／d，分 2～3次 口服 ，儿童 50mg／d。常 见的不 良反应有消化道反应、溶血性贫血、粒细胞减少、神经炎 和肝肾损害等。 1．3 抗结核化疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 近年来，临床上对两种常用的化疗方 案进行了大量的研究。第 1种方案为 2sHRz／4HR，最早出现 于新加坡 ]，其有效性及低毒性在其他 国家 的许 多研究 中得 以 证实 ，目前普 遍用 E代 替 S(2EHRZ／4HR)以避免 HIV 的传 播。第 2种方案为 2sHRz／6TH，这种方案只使用了少量的 R和 z，因为其成本相对较高。然而在 HIV感染的患者，所 有的药物不良反应都更严重，且由 T诱导的 Stevens—Johnson 综合征发生率也更高，故常用 E替代 T (2EHRZ／6HE)。目 前 WHOl5 推荐的标准 化疗方 案为 2EHRZ／4HR。Jindani 等_6]也指出 6个月的治疗方案优于 8个月的治疗。 当前，结脑最适合的疗程仍未取得一致意见，美 国胸科 (ATS)和疾病控制中心(CDC)推荐结脑疗程最少 12个月，如 果 CSF结核杆菌培养阳性，或症状缓解较慢，疗程应延长至 18 个月 ；香港主张 I期 和 Ⅱ期 9～12个月 ，Ⅲ期 至少 12个 月 ，一 般 18个月 ；国内主张总疗程为 12～18个月 ，强化 期 多主张不 少于 3个月 ，有不少 学者主张应延长至 4～6个月 ，个别提 出可 延长至 9个月 。 2 激素的应用 肾上腺皮质激素作为结脑治疗的辅助用药早在 1950年就 开始使用，但至今仍存在争议 ，Schoeman等 指出结脑患者口 服泼尼松龙后，脑脊液中的蛋 白含量和球蛋白水平明显下降， 说明激素对于脑脊液的改善有一定意义 。蔡高秀等Is]也在对 57例结脑患儿的临床分析中发现：其中 16例重症患者在病程 早期经加用激素全部治愈。但使用激素也会加重潜在的结核 病或中枢神经系统以外的机会菌感染，激素还可抑制成骨细胞 的胰岛素样生长因子一1和胰岛素样生长因子结合蛋白一5的生 435 临床上对激素的应用应注意以下几点 ：(1)剂型宜选择生 理作用强，对下丘脑一垂体一肾上腺轴抑制作用小，对脑水肿有 显著疗效的地塞米松。Thwaites等 通过比较接受地塞米松 治疗的 24例结脑患者 ，与 19例接受安慰剂治疗的患者，60d 后的 MRI结果显示：接受地塞米松治疗患者脑水肿发生率低 于对照组(P一0．217)，且脑梗死发生率也只为对照组的一半 (P一0．130)。(2)应选择达到发挥其疗效而不良反应最小的 适宜剂量为妥，临床上一般 10 mg／d，采用晨间静脉 1次给药 为好 ，一般首剂 3～5周开始 减量 ，总疗程 8～12周 。(3)应用 激素的同时应补充维生素 D和钙剂。总之，激素对于结脑治 疗的作用是肯定的，但在激素减量过程中，必须仔细观察病情 变化，尽量避免减量过早过快 ，防止临床症状的复出和颅压增 高的反弹现象。 3 CSF置 换及 鞘内注药的应用 CSF置换及鞘内注药是治疗结脑的一种有效方法 ，对有颅 压增高现象的患者，适当“放液”，可以降低颅内压，引流出含高 浓度蛋白质的脑脊液，可缓解头痛、呕吐等症状达 36 h左右。 放出病变的脑脊液而置换温生理盐水，起“清洗”作用，可继续 有效降低脑脊液内的蛋白浓度。同时灌洗的过程可促进脑脊 液循环，减轻颅底蛛网膜的粘连。鞘 内注入异烟肼、地塞米松 等，有助于药物直接作用于脑室内膜及软脑膜，使脑池、蛛网膜 下腔中走行的颅神经和血管局部药物浓度增高，能有效地控制 结脑的炎性反应 。有学 者 曾对 6O例结脑 患者 采用 CSF置换 及鞘内给药 (氧氟沙星 8～10mg，地塞米松 2mg)，治愈率为 100 ，提示该法是治疗结 脑的一种 有效方 法 ，但对脑 疝患 者 ， 脑脊液置换法应列为禁忌。 具体方法为常规腰穿成功后，先测脑脊液压力，然后放出 脑脊液 4～5ml后，注入等量生理盐水作为置换液 ，如此重复置 换 3～4次，每次间隔 10min，置换完后缓慢注入异烟肼 50mg 和地塞米松 1～2mg(婴幼儿酌减)，每周作 2～3次，直至脑脊 液 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 结果正常或接近正常并稳定 2周以上。近来有报道丁 胺卡那霉素与其他 1O种抗结核药之间无交叉耐药，在椎管内 作用胜过 SM 与 KM，鞘内注射丁胺卡那霉素(0．05～O．1g)对 耐药病例或中晚期 TBM患者可取得 良好疗效，但需要注意其 耳毒性，若出现耳鸣或听力下降应停药或换用氧氟沙星(8～ 10mg)，有学者认为鞘内注射氧氟沙星同样有效。 4 耐药结脑的治疗 耐多药结核病 (MDR-TB)指 的是结 核菌 至少 同时耐 异烟 肼和利福平或者结核菌同时对一线抗结核药中的 3种或 3种 以上药物产生耐药性。贫困、健康水平低下、不规则或不合理 化疗 、疾病监测 和公共卫 生监督 力度的削弱是引起结核菌耐药 产生的主 要原 因。 目前 全世 界 有 2／3的结 核 患 者 处 于发 生 MDR—TB的危险之中Eli]。2002年，我国卫生部调查，获得性 耐药率为 17．1 ，初始耐药率为 7．6 。Patel等 统计 1999 ～ 2002年南非确诊结脑的 350例中有 3O例(8．6 )患者至少 对异 烟肼 和利 福平 耐药 ，其 中 17例患者死 亡 ，这也提示 了治疗 耐药结脑 的难 度大 、疗效 差 、死 亡率 高的特 点 。wH0 耐多药 结核病治疗指南规定：根据既往用药史及耐药性测定结果，最 好选用 4～5种药物 ，其 中至少选用 3种从 未用 过的药物 ，如卷 曲霉素(CPM)、氟喹诺酮类药、对氨基水杨酸异烟肼(Pa)等。 可在有效 的化疗基础上加用各 种免疫治疗 以提高疗效，如 IFN、IL一2、沙利度胺等。 维普资讯 http://www.cqvip.com 436 4．1 喹诺酮 类药 物 对 耐多 药结 核 具有 明显 疗效 ，Valerio 等n。 曾报道 2O例由于耐药性或不能耐受有些一线抗结核药 物治疗的肺 结 核 患者 采 用 6个 月 INH、RFP及 左 氧氟 沙 星 (5mg／kg，400mg／d)的治疗 ，发现疗 效与含 HRZ的治疗相 同， 而且耐受性亦佳 研究表明喹诺酮类药物具有体内抗结核活 性 ，且 与 现 有 的抗 结 核 药 物 间 无 交 叉 耐 药 性 。Pracharktam 等[】 检测了 109株临床分离的结核杆菌(其 中耐多药株 47 株)发现氧氟沙星与左氧氟沙星对敏感株的 MIC90各为1．0 mg／L及 0．5mg／L，对耐多药株 的 MIC90各 为 2．0mg／L及1．0 mg／L。Walwaiker等[】 认为，氟喹喏酮类药物已被 wH0认 定对结核杆菌有低度的杀菌效果，可以在耐多药的患者中长期 使用 4．2 卷曲霉素 是由链丝菌培养液中分离的多肽类。具有抗 结核活性 ，MIC为 1～8mg／L，其抗 结核 活性相 当于 链霉 素 的 一 半 ，对耐链霉素结核 杆菌仍 敏感 。近年来 ，由于耐药及 耐多 药结核病增多，CPM在耐药结核病治疗中受到关注。有作者 报道 172例结核病患者临床分离株(159例 HIV+)，对 cPM 全部敏感，在 46株耐药株中，耐 CPM 者 2O 。 4．3 对氨基水杨酸异烟肼 是由异烟肼和对氨基水杨酸组成 的分子化合物 ，Pa对部分 耐异 烟肼或 对氨基 水杨 酸菌株 仍敏 感 临床上分别服用等量的异烟肼和本品后发现，12h异烟肼 的浓度仅有 0．03mg／1 ，本品仍有 2．6mg／L，这不仅增强了药 物 的杀菌作用 ，同时也延长 了药物细菌耐药性 的产 生。 4．4 IFN一 是一种异型糖蛋白，可刺激巨噬细胞产生活性氮 媒介物，从而杀伤和抑制分枝杆菌生长。有学者在患者对抗痨 治疗无明显反应时，加用 IFN-7雾化吸人治疗 MDR-TB，患者 临床症状有 明显改善 。 4．5 IL-2 是保障机体免疫功能的重要物质，能诱导 T淋巴 细胞增殖。Greinert等 研究发现 IL-2还可以增强 IFN一 的 生成 ，是一种有效 的辅助用药 。 4．6 沙利度胺 Tsenova等 在实验中发现：抗结核药物加 用沙利度胺可以有效提高实验结脑兔的存活率(50VS73)，同 时可以降低 CSF中增多的白细胞及血清中 TNF的释放水平。 Schoeman等[】 通过研究 4例对标准的药物及手术治疗无效 的顽固性结脑患者，经辅用沙利度胺后，其临床及影像学均得 以明显改善，提示辅用该药对难治性结脑患者有一定作用 ，但 在此领域还需进一步研究 。 5 结核瘤 的治疗 颅内结核瘤多继发于身体其他部位结核病，是结核杆菌血 行播散于脑实质、脑室及脑膜而形成的慢性肉芽肿，以单发多 见，多发仅占 1 5 ～34 ⋯2 ，国外曾有统计报道，就脑结核瘤 本身来说 ，其 占中枢神经系统结 核感染 的 24 ，在发 达国家是 一 种少见的颅内占位性病变，而在发展中国家 占颅 内病变的 5 ～3O 。文献报道我国脑结核瘤的发病率为 I．4 ，占颅 内占位病变的2 ～5 。 临床上，在接受正规抗痨治疗时并发颅 内结核瘤非常罕 见 ，只有大约 I 结核 患者发生颅 内结核瘤 。对此部分 患者 的 治疗仍存在争议，有学者认为颅内结核瘤经过有效抗结核治 疗，病灶可在 I～4个月内缩小，3～12个月内消失[2 ，大部分 预后良好，很少遗留后遗症。化疗方案以选用透过血脑屏障较 好的药物为主，如 H、R、z等，疗程不应低于 I．5年 ，以免复发。 但 Bas等[2。 指出：以下情况为外科手术治疗指征：(1)体积较 大的孤立、局限病灶，占位效应明显者；(2)引起梗阻性脑积水， 重庆医学 2008年 2月第 37卷第 4期 内科治疗无效，且进行性加重者；(3)有严重颅神经损害，如失 明、听力障碍或病灶靠近脑干、影响呼吸循环中枢者；(4)顽固 性癫痫者；(5)难以和其他肿瘤相鉴别者。在现今的显微神经 外科技术条件下，已经可以对脑任何部位的肿瘤进行微侵袭性 的全切除，而对脑组织的损伤减少到最小。在结核瘤的手术中 要注意以下几点：(I)尽量完整摘除病灶，防止结核播散，术中 可用I：1 000链霉素冲洗术野；(2)多发性结核瘤只切除引起 颅高压的主要病灶；(3)由于结核瘤术后脑水肿一般比较重，手 术减压要充分；(4)术前、术后均应行抗结核治疗；(4)由于脑 皮层的炎性刺激和手术中炎症的扩散形成瘢痕粘连容易诱发 癫痫，术后应给予抗癫痫治疗。 总之，自有效的化疗以来，结脑的治愈率已大大提高，但其 转归和预后的好坏受病期、年龄、类型、意识状态及有无合并症 等诸多因素的影响，因此，早期和彻底治疗仍是提高治愈率，减 少 后遗症 的重要环节 。 参 考文献 ： [1] Byrd T，Zinser P．Tuberculosis Meningitis[J]．Curr Treat Options Neurol，2001，3(5)：427． [2] Steichen O，Martinez—Almoyna I ，De Broucker T．Treat— ment of tuberculous meningitis[J]．Rov Neurol(Paris)， 2006，162(5)：581． [3] Joshi JM，Vijayan VK，Jindal SK，et a1．API TB Consen— SUS Guidelines 2006：Management of pulmonary tubercu— losis，extra—pulmonary tuberculosis and tuberculosis in special situations[J]．J Assoc Physicians India．2006，54： 219． [4] Fox W，Ellard GA，Mitchison DA．Studies on the treat— ment of tuberculosis undertaken by the British Medical Research Council Tuberculosis Units 1946—1986，with rel— evant subsequent publications[J]．Int J Tuberc Lung Dis， 1999，3：$231． [5] World Health Organization Stop TB Department．Treat— ment of tuberculosis：guidelines for national programmes [M]．Geneva：WHO，2003：313． [6] Jindani A，Nunn AJ，Enarson DA．Two 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血性休克型处理较为困难 ，院前转运过程中死亡率高。送达医 院后，救治也非常困难，在低血容量严重休克下进行手术，患者 对麻醉和手术的耐受性差 ，易出现心跳骤停，且复苏 困难。如 何提高此类患者的抢救成功率仍是临床救治工作中的难题，有 待于进一步探索。 3．3 合并 大血 管伤的 3例患 者全 部死 亡 。其中心包膜完整 的 上腔静脉及右房不规则撕裂 1例，手术前 CT发现心包腔中量 积液。如果手术中采用上腔静脉转流或体外循环 ，有可能抢救 成功 。 心脏穿透伤的诊断主要根据受伤史、受伤部位、有否失血 休克和心脏压塞表现。最可靠的诊断依据是伤 口位置在心脏 投影区_2 ]，结合伤者有动脉压下降、脉压差减小、心音遥远、 窒息感、苍 白或发绀等全身情况，基本可确诊。床边胸部 B超 及 x线的检查，对于早期明确诊断有一定的帮助，但不能因依 赖检查而浪费宝贵的抢救时间。近年有国外学者主张放弃一 些诊断价值有限的辅助检查_4]。 抢救成功的关键在于早期诊断和紧急开胸手术 。凡胸前 区双侧锁骨中线以内的穿透伤，伴有休克和(或)心包填塞的表 现，都应想到心脏损伤的可能。用心包穿刺明确心脏外伤也不 可取，分析其原因有以下几点：(1)心脏损伤位置、伤口大小各 不相同，未必都有大量心包积血，有些血液直接涌入胸腔，即使 心包积血亦常形成血块，穿刺未必抽出血性积液。(2)心包穿 刺不能有效减轻心脏压塞 ，反而会因心包压力骤变导致出血增 多及心律紊乱。(3)心包穿刺可引起心肌刺伤及冠状动脉损 伤，本组病例中心包穿刺只有 4例抽出血性积液(21 )，对明 确诊断无太大帮助，亦不能有效缓解心脏压塞。石应康等_5 将 心脏穿透伤分为亚临床型、失血休克型及心脏压塞型，对穿透 性心脏损伤的救治有指导意义。 参考文献 ： [1] Attar S，Suter CM，Hankins JR，et a1．Penetrating cardiac injuries[J]．Ann Thorac Surg，1991，51：711． [2] 陈诗奉．15例心脏穿通伤与创伤性假性室壁瘤的临床报 道[J]．重庆医学，2001，3O(2)：138． [3] 顾恺时 主编．胸心脏外科手术学[M]．北京：人民卫生出 版社 ，1993：524． [4] 徐文怀，陈如法 主编．外科危重急症的诊断与治疗[M]． 北 京 ：中国科学技术 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