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分子病理学-炎症介质ppt课件.ppt

分子病理学-炎症介质ppt课件

爱问超人
2019-04-23 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《分子病理学-炎症介质ppt课件ppt》,可适用于医药卫生领域

炎症介质智汇文库*炎症最常见而复杂的病理过程可以发生于机体的任何部位和任何组织。概念:炎症反应过程中的很多现象如血管反应和通透性改变特别是白细胞的游出和吞噬作用以及再生修复过程等都涉及大量的分子机制。*****许多炎症反应过程实质上主要是由一系列被称作炎症介质的内源性化学因子(或生物大分子)介导实现的它们影响到整个炎症过程。应用分子生物学理论和技术研究和掌握炎症过程的分子机制有助于精确地引导或控制炎症过程的发生、发展是防治炎性疾病重要的理论基础。*第一节炎症介质具备以下条件可认为是炎症介质用适当浓度介质可在相关组织引起相似的炎症反应炎症时介质能从组织中释放炎症组织中存在该介质生成的酶,当介质增加时酶活性增强体内存在该介质分解,吸收or脱敏的机制该介质过多or缺乏时对炎症反应有预见的影响能证明在靶细胞上存在相应的介质受体,并可触发or调节特异性炎症反应*一、炎症介质的一般特点①炎症介质来自细胞和血浆②大多数炎症介质通过与靶细胞表面的特异性受体结合发挥生物学效应但也有某些炎症介质本身具有酶活性(如溶酶体蛋白酶)或能介导氧代谢产物造成组织损伤等效应防御为主,造成组织损伤*③炎症介质作用于靶细胞可使其产生次级炎症介质后者的作用可以与原炎症介质相同或相似也可以截然相反因而发生放大或拮抗效应④一种炎症介质可作用于一种或多种靶细胞有时可产生不同的效应⑤炎症介质一旦被激活或由细胞释放存在时间很短暂⑥大多数炎症介质具有潜在的致损伤能力。*二、主要炎症介质的作用及其作用机制(一)血管活性胺血管活性胺(vascularamines)组胺和mdash羟色胺存在形式炎症过程中第一批释放的介质。.组胺(histamine)主要存在于肥大细胞嗜碱性粒细胞和血小板胞质的颗粒内。以脱颗粒的形式释放出来。*生物学活性细动脉扩张血管通透性增加对嗜酸性粒细胞的趋化作用与不同的受体结合产生不同的作用组胺被释放后很快就会被组胺酶灭活。*由肥大细胞释放的组胺可与种受体(H、H和H)特异性结合并产生不同的效应。与H受体结合后主要作用于微循环引起小动脉扩张和小静脉内皮细胞间隙增大和通透性增高(大动脉则为收缩作用)。*组胺直接作用于内皮细胞后可使其瞬间表达选择素P并释放脂性介质如前列腺素I(PGI)、血小板激活因子和白三烯B(LTB)。激活的内皮细胞分泌IL和IL的量也显著增多。IL也参与引起血管通透性升高而IL对嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞均有趋化活性。*组织分布阻断剂H受体支气管、胃肠、子宫等苯海拉明平滑肌皮肤血管H受体胃壁细胞血管雷尼替丁H受体中枢外周神经末梢*羟色胺(hydroxytryptamineHT)又名血清素(serotonin)人类的HT存在于血小板和肠嗜铬细胞内。血小板与胶原、凝血酶、ADP和抗原抗体复合物等结合引起血小板凝集后释放血小板激活因子(PAF)诱导发生PAF来源于IgE介导的免疫反应过程中的肥大细胞。HT的作用与组胺相似主要与血管通透性升高有关。*(二)花生四烯酸的代谢产物花生四烯酸(arachidonicacidAA)是二十碳不饱和酸广泛存在于多种器官正常细胞内无游离的AA存在而是以脂化的形式与细胞的膜磷脂结合。在致炎因子(化学、物理因子及Ca等)作用下细胞的磷脂酶被激活使AA从膜磷脂中释放。炎症时磷脂酶主要来源于嗜中性粒细胞的溶酶体。AA本身无炎症作用当AA释放后经不同代谢途径生成前列腺素、白细胞三烯和脂毒素等代谢产物从而发挥介质作用。*花生四烯酸的代谢是通过条途径实现的:环氧化酶途径mdashmdash合成前列腺素和血栓素。脂氧化酶途径mdashmdash生成白三烯和脂毒素。*细胞质膜磷脂磷脂酶(受类固醇抑制)花生四烯酸脂氧化酶环氧化酶(受阿司匹林、消炎痛抑制)HETEHPETEPGCPGH(趋化作用)LTBLTA合成酶合成酶(趋化作用)PGITxA(收缩血管)LTC(血管扩张抑制(血管收缩血小板聚集)血小板聚集)(支气管痉挛)LTDPGDPGEPGF(通透性升高)LTE(血管扩张水肿加剧)*前列腺素(prostaglandin,PG)PG是AA通过环氧合酶途径生成的代谢产物。环氧合酶(cyclooxygenaseCOX)有两类即COX和COX。前列腺素分成多种PGE、PGD、PGF、PGI(前列环素)和TXA(血栓素)。它们分别由特异性酶合成且有些酶的释放具有组织局限性。*血小板含有血栓素合成酶因此TXA主要由血小板产生这是一种有效的血小板凝集激活物和缩血管因子。血管内皮含有前列环素合成酶它能合成PGI及其稳定的终产物PGF。PGI血管扩张抑制血小板凝集增强血管通透性和其它介质的趋化作用。*PGE是痛觉过敏物质致疼痛。是强致热剂致热原即是通过它们发挥作用的。阿司匹林和消炎痛等药物通过抑制环氧合酶阻止PG的合成而发挥解热镇痛作用。PGD、PGE和PGF均可引起血管扩张和充血性水肿。*.白细胞三烯(leukotreneLT)又名白三烯是AA通过脂质氧化酶(LD)途径生成。LD有种分别存在于不同类型细胞中。LD是嗜中性粒细胞中的主导性酶细胞活化时LD移位至核膜上并与膜相关调节蛋白(LD活化蛋白)相作用形成活性的酶复合物(HPETE)其主要产物为羟基花生四烯酸(HETE)对嗜中性粒细胞有趋化作用。此外HPETE也可转化为一类称作白三烯的化合物包括LTB、LTC、LTD和LTE等。*LTBmdash对嗜中性粒细胞有趋化作用和活化作用能促进白细胞与血管内皮的凝集和粘附、氧自由基的产生和溶酶体酶的释放多种免疫调节功能*LTB增强T细胞的抑制功能。增强CDT细胞的增殖。促进NK细胞与靶细胞的结合并增强其细胞毒作用。促进CDT细胞产生gamma干扰素和IL。促进单核细胞产生IL。*LTC、LTD和LTE血管收缩、支气管痉挛和血管通透性升高(仅限于小静脉)。类固醇药物能抑制花生四烯酸(AA)从膜磷脂中释放从而减轻炎症反应下调COX、细胞因子(IL、TNFalpha)和NO合酶(iNOS)等的基因表达上调编码有效抗炎蛋白(如lipocortin)基因的表达等机制来实现其抗炎作用。*.脂毒素(lipoxinsLX)由AA产生的活性物质。转细胞生物合成机制(transcellularbiosyntheticmechanism)形成。血小板与白细胞相互接触并由嗜中性粒细胞内衍生的中间介质LTA转入后由血小板内的脂氧化酶作用LTA所形成的代谢产物。*脂毒素抑制嗜中性粒细胞的粘附及趋化作用促进单核细胞的粘附刺激血管扩张作用从而削弱LTC引起的血管收缩作用。*(三)血小板激活因子血小板激活因子(plateletactivatingfactorPAF)是一类来源于磷脂的生物活性物质。血小板、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、嗜中性粒细胞、单核巨噬细胞和内皮细胞合成。*PAF能激活血小板使其凝集和释放参与和影响炎症过程中一些重要的特征性反应包括:①引起血管和支气管的收缩②强烈的血管扩张和通透性升高作用其作用也比组胺强~倍*③通过提高白细胞整合素的活性增强白细胞与内皮细胞的粘附④白细胞的脱颗粒和趋化作用⑤刺激白细胞及其它细胞合成前列腺素和白三烯。动物实验证明PAF的拮抗剂可抑制炎症反应。*(四)细胞因子和趋化性细胞因子细胞因子(cytokineCK)是指由免疫细胞和某些其他细胞经刺激而合成及分泌的一类生物活性物质。从不同的角度细胞因子有多种其他的名称单核因子(monokine)。淋巴因子(ymphokine)。集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)可刺激骨髓干细胞或祖细胞分化成熟的细胞因子。*根据产生细胞因子的细胞种类不同分类:单核因子(monokine)主要由单核细胞或巨噬细胞产生如IL、IL、IL、TNFalpha、GCSF和MCSF等。淋巴因子(ymphokine)。T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞等。重要的淋巴因子有IL、IL、IL、IL、IL、IL、IL、IL、IL、IL、IFNgamma、TNFbeta、GMCSF和神经白细胞素等。*非淋巴细胞、非单核巨噬细胞产生的细胞因子:主要由骨髓和胸腺中的基质细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞等细胞产生如EPO、IL、IL、SCF、内皮细胞源性IL和IFNbeta等。*根据细胞因子主要的功能不同分类:分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、生长因子、趋化性细胞因子和其它细胞因子等七类。其它细胞因子 如表皮生长因子(EGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、肝细胞生长因子(HGF)、胰岛素样生长因子Ⅰ(IGFⅠ)、IGFⅡ、白血病抑制因子(LIF)、神经生长因子(NGF)、抑瘤素M(OSM)、血小板衍生的内皮细胞生长因子(PDECGF)、转化生长因子alpha(TGFalpha)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)等。*细胞因子的分类:根据其作用的靶细胞及主要功能可分为下列类型:①介导天然免疫的CK:参与抗病毒感染和激发抗菌性炎症反应。这类CK多为由单核巨噬细胞产生的单核因子如肿瘤坏死因子a(TNFa)、白介素(IL)、IL、IL等趋化因子和a干扰素、IFNbeta等。*②介导特异性免疫的CK:介导淋巴细胞活化增生并分化成抗原特异性效应细胞(调节淋巴细胞活化增生分化的CK)。如IL、IL、IL和转化生长因子a(TGFa)等。*③激活炎症细胞的CK:如IFN、MAF、IL、IL、IL和MIF(巨噬细胞移动抑制因子)等主要功能是激活非特异性效应细胞及介导细胞免疫效应过程(激活巨噬细胞的CK)④刺激造血的CK:能强烈刺激造血干细胞增生、分化成各种成熟的血细胞并形成细胞集落。如IL、IL、集落刺激因子(CSF)和干细胞因子(SCF)等*细胞因子的作用特点:  众多的细胞因子有以下共同的作用特点。  ()绝大多数细胞因子为分子量小于kDa的糖蛋白分子量低者如IL仅kDa。多数细胞因子以单体形式存在少数细胞因子如IL、IL、MCSF和TGFbeta等以双体形式发挥生物学作用。大多数编码细胞因子的基因为单拷贝基因(IFNalpha除外)并由~个外显子和~个内含子组成。  *()主要与调节机体的免疫应答、造血功能和炎症反应有关。()通常以旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine)形式作用于附近细胞或细胞因子产生细胞本身。在生理状态下绝大多数细胞因子只在产生的局部起作用。 ()高效能作用一般在pM(-12M)水平即有明显的生物学作用。*()存在于细胞表面的相应高亲和性受体数量不多在~每个细胞。近年来细胞因子受体的研究进展相当迅速根据细胞因子受体基因DNA序列以及受体胞膜外区氨基酸序列、同源性和结构可分为四个类型:免疫球蛋白超家族、造血因子受体超家族、神经生长因子受体超家族和趋化因子受体。*()多种细胞产生一种IL可由许多种不同的细胞在不同条件下产生如IL除单核细胞、巨噬细胞或巨噬细胞系产生外B细胞、NK细胞、成纤维细胞、内皮细胞、表皮细胞等在某些条件下均可合成和分泌IL。*()多重的调节作用(multipleregulatoryaction)细胞因子不同的调节作用与其本身浓度、作用靶细胞的类型以及同时存在的其它细胞因子种类有关。有时动物种属不一相同的细胞因子的生物学作用可有较大的差异如人IL主要作用于嗜酸性粒细胞而鼠IL还可作用于B细胞。()重叠的免疫调节作用(overlappingregulatoryaction)如IL、IL、IL和IL都能维持和促进T淋巴细胞的增殖。*()以网络形式发挥作用细胞因子的网络作用主要是通过以下三种方式:①一种细胞因子诱导或抑制另一种细胞因子的产生如IL和TGFbeta分别促进或抑制T细胞IL的产生②调节同一种细胞因子受体的表达如高剂量IL可诱导NK细胞表达高亲和力IL受体③诱导或抑制其它细胞因子受体的表达如TGFbeta可降低T细胞IL受体的数量而IL和IFNgamma可促进T细胞IL受体的表达。()与激素、神经肽、神经递质共同组成了细胞间信号分子系统。*总之:生物学作用特点:细胞因子通过与靶细胞上特异性受体结合而发挥生物学效应。CK的生物学作用具有多样性它们既可介导和调节炎症反应、免疫应答也可作为生长因子促进靶细胞增生、分化及刺激造血促进组织修复等。*CK的生物学效应也极为复杂。①一种CK可作用于多种不同类的靶细胞而多种CK又可作用于同一种靶细胞②不同CK具有某些相同效应如IL和IL均可维持、促进T细胞增生③同一CK对不同靶细胞显示不同效应如TNF对某些细胞株显示毒性作用而对纤维母细胞则可促进其分裂和增生④生物学作用的双相性CK适量时具有生理性调节作用而过量的CK则对机体造成损伤。*细胞因子的表达与功能调节:CK的合成分别受转录水平、翻译水平、翻译后水平及分泌水平等不同层次的调节其表达与活化又受神经mdash内分泌、CK之间(正、负调节)和CK自身(通过自分泌途径)以及外源性和内源性调节因子(各种抗原、某些药物和介质)等诸多因素的调节CK生物学活性受CK受体表达的数量、构型和亲和力的直接影响又可通过影响CK受体的表达进而调节自身或其它CK的生物学活性。*如IL可通过自分泌和旁分泌促进靶细胞表达IL的受体(ILR)IL和TNF等也可促进ILR的表达而TGFbeta则降低ILR的表达。*细胞因子在炎症反应中的作用:在炎症中这些细胞因子发挥的主要作用:①促进炎性细胞的渗出与趋化作用:IL和TNF等通过上调血管内皮细胞和白细胞粘附分子的表达如促进内皮细胞表达细胞间粘附分子(intercellularadhesionmoleculeICAM)和血管细胞粘附分子(vascularcelladhesionmoleculeVCAM)从而增强白细胞与内皮细胞的粘附促进白细胞的渗出。IL等趋化因子可吸引嗜中性粒细胞和单核巨噬细胞等炎性细胞向病灶移动发挥趋化作用。*②激活炎性细胞:IL、TNF及趋化性细胞因子等可激活单核巨噬细胞和嗜中性粒细胞增强其吞噬和杀伤功能并促进蛋白的渗出和其他炎性介质的释放直接参与炎症过程。IL、TNF和IL还可促进肝细胞合成急性期蛋白如C反应蛋白、血清淀粉样A蛋白、a酸性糖蛋白和某些补体成分增强机体抵御病原微生物的能力*③引起发热和参与组织损伤:IL和TNFa均为内源性致热原可作用于体温调节中枢引起发热也可刺激一系列炎症介质(如NO、氧自由基等)的产生导致组织损伤改变凝血功能引发感染性休克等。*趋化性细胞因子(chemokine)这是近来发现的一系列结构相似分子量约为kD小蛋白对白细胞具有激活和趋化作用的细胞因子。目前已知的趋化性细胞因子达余种均具有相似的氨基酸序列含有个半胱氨酸并形成两个内部二硫键。根据分子结构的特点趋化性细胞因子分为个亚族。*()CXC趋化因子:又称a趋化因子主要作用于中性粒细胞(IL属于这一类)。产生:主要由活化的巨噬细胞、内皮细胞等作用:对中性粒细胞起活化和趋化作用对单核细胞则仅起活化作用。诱导物:微生物产物及其他细胞因子(主要是IL和TNF)。*()CC趋化因子:又称beta趋化因子这一类趋化因子包括单核细胞趋化蛋白(MCP)、嗜酸细胞活化趋化因子、巨噬细胞炎性蛋白a(MIPla)和RANTES(regulatedandnormalTcellexpressedandsecreted)。对单核细胞、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞及中性粒细胞。大多数这类趋化因子有相互作用的特性但嗜酸性粒细胞趋化因子却能选择性地作用于嗜酸性粒细胞。*()C趋化因子:又称gamma细胞因子C趋化因子对淋巴细胞有相对特异性。()CXC趋化因子:这类趋化因子中唯一的成员就是fractalkine。它有两种存在形态一种是细胞表面的结合蛋白受到炎性细胞因子诱导后能黏附到内皮细胞上而它本身也能促进单核细胞和T淋巴细胞黏附另一种则是可溶性的由膜结合蛋白的水解酶衍生而来同样对单核细胞和T淋巴细胞有很强的趋化活性。*除了调节白细胞激活和趋化活性外趋化性细胞因子还可作用于纤维母细胞、平滑肌细胞和造血干细胞等也可与蛋白多糖之类的细胞外基质成分结合。趋化性细胞因子的这种分布和定位对于维持趋化浓度梯度是十分重要的是白细胞趋化和游出进入组织所必需的。*细胞因子及其相关制剂对下述疾病有治疗或预防的价值:感染性疾病细菌性脓毒血症休克(bacterialsepticshock,BSS)BSS发生的重要原因:细菌细胞壁内毒素刺激巨噬细胞产生过量的IL和TNFalpha。注射重组IL受体拮抗剂或有中和活性的TNFalpha单克隆抗体可明显降低其死亡率。干扰素已被用于病毒性感染如病毒性肝炎、角膜炎和感染性生殖器疣的治疗。IFNgamma对利什曼原虫和弓形虫感染也有疗效。IL可被用于寄生虫感染IL可被用于纠正艾滋病(AIDS)病人Th细胞的进行性减少。*肿瘤由IL活化的NK细胞称为淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)。LAK细胞具有广谱的肿瘤杀伤活性。人们进行了在体外用IL诱生LAK细胞然后回输到患者体内治疗恶性肿瘤的尝试这一疗法在某些肿瘤患者取得了使肿瘤缩小的效果。近年发现用组合细胞因子(IL、IL、IFN)加抗CDmAb诱导的杀伤细胞称CIK(cytokineinducedkillers),其杀瘤作用强于LAK。*拮抗IL或IL受体的制剂也可用于T细胞性白血病的治疗。IL是浆细胞瘤细胞的自分泌生长因子促进多发性骨髓瘤的形成和发展。高水平表达IL的IL转基因小鼠表现广泛的、致死性的浆细胞增殖。应用IL的单克隆抗体可抑制体外培养浆细胞的增殖和多发性骨髓瘤的发展。IFNalpha因可抑制细胞的增殖对毛细胞白血病和艾滋病相关的Kaposi#s肉瘤有疗效。*移植物的排斥抗IL或IL受体的制剂可抑制同种移植物的排斥。在动物实验中用偶联白喉毒素的IL选择性杀伤活化的T细胞可抑制肾及心脏移植后的排斥反应。注射重组IL受体拮抗剂可明显延长动物心脏移植物的存活。*血细胞减少症多种细胞因子可被应用于血细胞减少症的治疗。可用GMCSF、MCSF和GCSF治疗白细胞减少症EPO治疗红细胞减少症IL治疗血小板减少症。*超敏反应 IL和IL可诱导B细胞发生免疫球蛋白重链的类别转换而分泌IgE。抑制IL和IL可能预防、治疗I型超敏反应。*治疗自身免疫性疾病IL可能治疗由Th细胞引起的自身免疫性疾病。中和IL或IL受体的制剂可能用于某些自身免疫性疾病的治疗。抗TNF的中和抗体可以减轻类风湿关节炎患者的关节损伤。*细胞因子举例:白细胞介素(interleukin,IL)年开始命名。由淋巴细胞、单核细胞或其它非单个核细胞产生的细胞因子在细胞间相互作用、免疫调节、造血以及炎症过程中起重要调节作用凡命名的白细胞介素的cDNA基因克隆和表达均已成功目前已报道IL~IL。*IL是一种单核因子。年Gery等发现人白细胞培养的上清中含有一种可溶性物质这种物质可促进小鼠胸腺细胞对植物血凝素(PHA)的有丝分裂反应。起初命名为淋巴细胞激活因子(lymphocyteactivatingfactor,LAF)或内源性热原质(endogenouspyrogen)、破骨细胞激活因子(osteoclastactivatingfactor)、黑素瘤细胞生长抑制因子(melanomagrowthinhibitoryfactor)等年国际统一命名为IL。*IL的产生 IL可由多种细胞合成和分泌单核细胞、巨噬细胞表皮细胞、NK细胞、B细胞、成纤维细胞、内皮细胞、脑胶质星状细胞、肾小球系膜细胞(mesangialcell)、滑膜衬里细胞(synovialliningcell)、平滑肌细胞、上皮细胞、胎盘细胞、白血病细胞等在某些条件下亦可产生IL*许多因素可以直接影响单核巨噬细胞IL的分泌:①细胞因子对IL产生具有增强作用。②细菌病毒LPS在外周血中pgml内毒素刺激单核细胞即可产生IL因此在一般培养条件下由于微量内毒素的污染可刺激单核细胞分泌IL。ngmlLPS可使单核细胞合成IL增加倍。*③蛋白激酶C(PKC)的激活剂(PMA)具有强烈的刺激作用。④皮质类固醇和前列腺素则对IL的产生有抑制作用。*IL的生物学作用IL具有广泛的免疫调节作用并有致热和介导炎症的作用它的生物学功能是通过与相应高亲和力受体结合而介导的IL作用无明显的种属特异性人IL可作用于小鼠源性的细胞。*()促进胸腺细胞、T细胞的活化、增殖和分化:T细胞经抗原、有丝分裂原刺激后表达IL受体在IL作用下T细胞被活化由G期进入G1期。活化后的T细胞分泌IL、IFNgamma、GMCSF、IL等细胞因子并表达IL受体进而T发生增殖和分化。*()促进B细胞功能:协同IL等细胞因子刺激B细胞的增殖和分化促进免疫球蛋白的合成和分泌。*()刺激骨髓多能干细胞的增殖:现已证实IL与Stanley()报道的血细胞生成素(hemopoietin)是同一种分子。IL刺激造血细胞和成纤维细胞产生CSF增加造血细胞CSF受体的数量并协同IL、IL、GCSF、MCSF、GMCSF、SCF等因子刺激造血功能对粒单系祖细胞和巨核系祖细胞均有刺激作用。IL可刺激干细胞产生SCF,IL本身可作用早期干细胞激活干细胞从Go期进入增殖周期。IL能预防化疗造成的骨髓抑制已进入临床Ⅱ期验证。*()增强NK细胞的杀伤活性:通过提高NK细胞对IL等细胞因子的敏感性增强其杀伤活性IL与IL或IFN有协同刺激NK细胞活性的作用。*()促进多种免疫分子的基因表达:如IL、IL、IL、IL、IL、IL、IL、IL、TNFalpha、TNFbeta、INFbeta、GCSF、MCSF、GMCSF,ILRalpha链(Tac),补体C、粘附分子以及cfos、cmyc和cjun等原癌基因的表达。*()刺激单核细胞和巨噬细胞产生IL和TNF并通过单核细胞和巨噬细胞产生IL介导对中性粒细胞的趋化作用。IL诱导内皮细胞活化刺激中性粒细胞释放炎症蛋白和炎症介质直接参与炎症发生过程。*IL与临床  ()发热:IL是一种内源性热原质IL引起发热作用与内毒素不同IL对热敏感反复注射不产生耐受。IL引起发热的机理:可能是IL促进单核巨噬细胞释放PGE刺激下丘脑体温调节中枢引起发热。阿斯匹林、消炎痛等能抑制PGE的合成可作为解热剂。PGE对IL产生有负反馈作用。老龄人或癌症患者单核细胞产生IL能力低于正常人可能与感染后不易出现明显发热等临床症状有关。  *()促进肝细胞合成急性期蛋白(acutephaseprotein):如C反应蛋白、血清淀粉样A蛋白(serumamyloidAprotein,SAA)和alpha酸性糖蛋白(alphaacidglycoprotein,alphaAGP)以及某些补体的组分有利于机体抵抗病原微生物等是机体非特异性防御因素之一。低剂量IL可提高动物对脑型和恶性疟疾的抵抗力。*()对间质细胞和其它细胞的作用类风湿关节炎关节囊内巨噬细胞受到刺激和活化后可分泌IL刺激滑膜细胞、软骨细胞、成纤维细胞分泌大量PGE、胶原酶和中性蛋白酶等从而使关节中的胶原组织降解骨质吸收局部血管通透性增加直接参与关节的病理损伤。多种关节炎的关节液中可测出高水平IL。IL还可刺激脑组织神经胶质细胞增生形成瘢痕与癫痫发作可能有关。IL刺激肾小球系膜细胞增生导致肾实质纤维化和慢性肾功衰竭。*()抗肿瘤作用由于IL能协同IL、IFNgamma诱导CTL和NK细胞的杀伤活性促进杀伤细胞IL受体的表达以及成纤维细胞分泌IL因此具有抗肿瘤作用。临床已试用IL治疗肿瘤。()抗放射作用小鼠注射ILng可提高白细胞水平延长存活时间能预防放疗造成的骨髓抑制。临床上已试用IL治疗骨髓移植。最近在动物实验中发现IL能降低血糖水平有可能成为治疗糖尿病的新药。* 集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)根据不同细胞因子刺激造血干细胞或分化不同阶段的造血细胞在半固体培养基中形成不同的细胞集落分别命名为G(粒细胞)CSF、M(巨噬细胞)CSF、GM(粒细胞、巨噬细胞)CSF、Multi(多重)CSF(IL)、SCF、EPO等。不同CSF不仅可刺激不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞增殖和分化还可促进成熟细胞的功能。*MCSF  巨噬细胞集落刺激因子(macrophagecolonystimulatingfactor,MCSF)又称CSF最初发现其存在于血清、尿或其它体液中能刺激骨髓造血祖细胞巨噬细胞集落的形成。* MCSF的产生 多种细胞均可产生MCSF包括:成纤维细胞、子宫内膜中分泌型上皮细胞、骨髓基质细胞、脑星状细胞、成骨细胞LPS等激活的巨噬细胞、B细胞、T细胞和内皮细胞等多种肿瘤细胞如原粒细胞性白血病、淋巴母细胞性白血病、肺腺癌细胞、乳腺癌和卵巢癌等。*MCSF的生物学作用MCSF是炎症反应中的介质并可提高巨噬细胞杀伤肿瘤细胞和微生物的能力。人MCSF可作用于小鼠而小鼠的MCSF生物学作用则具有种属的特异性。  合理应用重组人MCSF有助于提高机体免疫应答水平现已用于治疗某些肿瘤提高化疗后总白细胞和粒细胞水平还可治疗小儿慢性中性粒细胞减少症。*MCSF可能与某些癌症、全身性红斑狼疮和骨质疏松症等疾病发生有关。白血病、淋巴细胞恶性增生、骨髓增殖性疾病、卵巢癌、子宫内膜癌、全身性红斑狼疮以及免疫性血小板减少性紫瘢病人血清或血浆中MCSF的水平可升高。*CSF的临床应用多种CSF已广泛应用于临床治疗多种疾病体内应用CSF可提高循环血液中的血细胞纠正贫血减少感染等并发症可明显改善症状降低病死率。其主要适应症是下列原因引起的血液细胞减少。()肿瘤化疗引起的血液细胞减少()肿瘤放疗引起的血液细胞减少()骨髓移植后重建造血功能()再生障碍性贫血以及慢性肾衰、肿瘤及失血引起的贫血()艾滋病、骨髓发育异常综合征(MDS)患者血细胞减少()烧伤等* 干扰素(interferon,IFN)年发现的细胞因子最初发现某一种病毒感染的细胞能产生一种物质可干扰另一种病毒的感染和复制因此而得名。根据干扰素产生的来源和结构不同可分为IFNalpha、IFNbeta和IFNgamma他们分别由白细胞、成纤维细胞和活化T细胞所产生。各种不同的IFN生物学活性基本相同具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等作用。 *IFNalphabeta的生物学作用()抗病毒作用:IFNalphabeta具有广谱的抗病毒作用其作用机理是:①通过抑制某些病毒的吸附、脱衣壳和最初的病毒核酸转录、病毒蛋白合成以及成熟病毒的释放等不同环节②通过NK、巨噬细胞和CTL杀伤病毒感染靶细胞。*()抑制某些细胞的生长(cytostatic):抑制成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞和造血细胞的增殖其机理可能通过使细胞停留在GoG期降低DNA合成下调cmyc、cfos等细胞原癌基因转录水平下调某些生长因子受体表达如EGFR、胰岛素ⅠR和MCSFR等。*()免疫调节作用:促进大多数细胞MHCⅠ类抗原的表达活化NK细胞和CTL。()抑制和杀伤肿瘤细胞:IFNalphabeta杀伤肿瘤细胞主要是通过促进机体免疫功能提高巨噬细胞、NK和CTL的杀伤水平。*IFN的临床应用IFN是第一个应用于临床的基因工程产品目前IFNalpha、IFNbeta、IFNgamma都有基因工程产物多个国家使用干扰素制剂治疗多种疾病但主要用于临床肿瘤、病毒性感染等治疗。()治疗病毒性感染:IFN对慢性活动性乙型肝炎、慢性活动性丙型肝炎、单纯疱疹病毒性角膜炎、带状疱疹、慢性宫颈炎、新生儿巨细胞病毒性脑炎以及鼻病毒和冠状病毒引起的普通感冒有一定疗效。*()抗肿瘤:IFN对多种肿瘤近期有良好疗效,如毛细胞白血病、慢性髓样白血病、淋巴瘤、Kaposi氏肉瘤、黑素瘤、皮肤瘤、肾肉瘤、神经胶质瘤和骨髓瘤等。IFN抗肿瘤的机理:①抑制肿瘤细胞增殖②诱导NK、CTL等杀伤细胞并协同IL增强LAK活性③诱导肿瘤细胞表达MHCⅠ类抗原增加对杀伤细胞的敏感性。* 肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)最初发现这种物质能造成肿瘤组织坏死而得名。根据其产生来源和结构不同可分为TNFalpha和TNFbeta两类前者由单核巨噬细胞产生后者由活化T细胞产生又名淋巴毒素(lymphotoxin,LT)。两类TNF基本的生物学活性相似除具有杀伤肿瘤细胞外还有免疫调节、参与发热和炎症的发生。大剂量TNFalpha可引起恶液质因而TNFalpha又称恶液质素(cachectin)。*TNF的产生()TNFalpha是一种单核因子主要由单核细胞和巨噬细胞产生LPS是较强的刺激剂。IFNgamma、MCSF、GMCSF对单核细胞巨噬细胞产生TNFalpha有刺激作用而PGE则有抑制作用。T淋巴细胞、NK细胞、B细胞、中性粒细胞、LAK、星状细胞、内皮细胞、平滑肌细胞亦可产生TNFalpha。*TNF的生物学活性TNFalpha与TNFbeta的生物学作用极为相似这可能与分子结构的相似性和受体的同一性有关。但在某些生物学作用方面也有不同之处。()杀伤或抑制肿瘤细胞:TNF在体内、体外均能杀死某些肿瘤细胞,或抑制增殖作用。*肿瘤细胞株对TNFalpha敏感性有很大的差异TNFalpha对极少数肿瘤细胞甚至有刺激作用。用放线菌素D、丝裂霉素C、放线菌酮等处理肿瘤细胞(如小鼠成纤维细胞株L)可明显增强TNFalpha杀伤肿瘤细胞活性。体内肿瘤对TNFalpha的反应也有很大的差异与其体外细胞株对TNFalpha的敏感性并不平行。同一细胞系可能有敏感株和抵抗株如LS和LR。靶细胞内源性TNF的表达可能会使细胞抵抗外源性TNF的细胞毒作用因此通过诱导或抑制内源性TNF的表达可改变细胞对外源性TNF的敏感性。*TNF杀伤肿瘤的机理还不十分清楚与补体或穿孔素(perforin)杀伤细胞相比TNF杀伤细胞没有穿孔现象,而且杀伤过程相对比较缓慢。TNF杀伤肿瘤组织细胞可能与以下机理有关。*①直接杀伤或抑制作用:TNF与相应受体结合后向细胞内移被靶细胞溶酶体摄取导致溶酶体稳定性降低各种酶外泄引起细胞溶解。也有认为TNF激活磷脂酶A释放超氧化物而引起DNA断裂磷脂酶A抑制剂可降低TNF的抗病效应。TNF可或改变靶细胞糖代谢,使细胞内pH降低导致细胞死亡。*②通过TNF对机体免疫功能的调节作用促进T细胞及其它杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤。③TNF作用于血管内皮细胞损伤内皮细胞或导致血管功能紊乱使血管损伤和血栓形成造成肿瘤组织的局部血流阻断而发生出血、缺氧坏死。*()提高中性粒细胞的吞噬能力增加过氧化物阴离子产生增强ADCC功能刺激细胞分泌髓过氧化物酶。TNF预先与内皮细胞培养可使其增加MHCⅠ类抗原、ICAM的表达IL、GMCSF和IL的分泌并促进中性粒细胞粘附到内皮细胞上从而刺激机体局部炎症反应TNFalpha的这种诱导作用要比TNFbeta为强。TNF刺激单核细胞和巨噬细胞分泌IL。*()抗感染:如抑制疟原虫生长抑制病毒复制(如腺病毒Ⅱ型、疱疹病毒Ⅱ型)抑制病毒蛋白合成、病毒颗粒的产生和感染性并可杀伤病毒感染细胞。TNF抗病毒机理不十分清楚。()TNF是一种内源性热原质引起发热并诱导肝细胞急性期蛋白的合成。TNF引起发热可能是通过直接刺激下丘脑体温调节中枢和刺激巨噬细胞释放IL而引起还可通过IL、TNFalpha刺激其它细胞产生IL。*()促进髓样白血病细胞向巨噬细胞分化如促进髓样白血病细胞ML、单核细胞白血病细胞U、早幼粒白血病细胞HL的分化机理不清楚。TGFbeta可抑制TNFalpha多种生物学活性但不抑制TNFalpha对髓样白血病细胞分化的诱导作用甚至还有协同效应。*()促进细胞增殖和分化:TNF促进T细胞MHCⅠ类抗原表达增强IL依赖的胸腺细胞、T细胞增殖能力。TNFalpha对某些肿瘤细胞具有生长因子样作用并协同EGF、PDGF和胰岛素的促增殖作用促进EGF受体表达。TNF也可促进cmyc和cfos等与细胞增殖密切相关原癌基因的表达引起细胞周期由Go期向G期转变。最近报道TNFbeta(LT)是EB病毒转化淋巴母细胞的自分泌生长因子抗LT抗体能抑制EB病毒转化淋巴细胞的增殖。*TNF与临床()感染性休克:目前认为革兰氏阴性杆菌或脑膜炎球菌引起的弥漫性血管内凝血、中毒性休克是由于细菌内毒素刺激机体产生过量TNFalpha引起发热心脏、肾上腺严重损害呼吸循环衰竭甚至引起死亡其TNF水平与病死率正相关。其发病机理可能是TNF刺激内皮细胞导致炎症、组织损伤和凝血。*TNF也是急性肝坏死的重要因素。病毒性暴发型肝衰竭外周血细胞诱生TNFIL活性升高且与病情程度相关。TNF介导内毒素性休克的机理还不很清楚。有认为TNF能促进前凝血酶原活性物质生成抑制内皮细胞凝血酶调节蛋白的表达改变凝血功能还促进吞噬细胞和内皮细胞产生IL和白三烯导致DIC和内毒素休克。TNF抗体(抗血清或单克隆抗体)在小鼠、家兔和狒狒体内均有效地阻止致死性内毒素休克的发生。应用抗TNFMcAb治疗脓毒症和化脓性休克已进入Ⅲ期临床试验抗TNF嵌合抗体治疗细菌性感染也已开始Ⅰ期临床试验。*()TNF与病毒复制的关系:TNF还具有类似IFN抗病毒作用阻止病毒早期蛋白质的合成从而抑制病毒的复制并与IFNalpha和IFNgamma协同抗病毒作用。另一方面TNF诱导HIVI基因在T细胞中表达。可能与艾滋病发病有关。艾滋病患者单核细胞TNFalpha产生增加血清中TNFalpha水平升高。* 转化生长因子beta家族(transforminggrowthfactorbetafamily,TGFbetafamily)由多种细胞产生主要包括TGFbeta、TGFbeta、TGFbeta、TGFbetabeta以及骨形成蛋白(BMP)等。*TGFbeta的产生()机体多种细胞均可分泌非活性状态的TGFbeta。在体外非活性状态的TGFbeta又称为latencyassociatedpeptide(LAP)通过酸处理可被活化。在体内酸性环境可存在于骨折附近和正在愈合的伤口。蛋白酶的裂解作用可使TGFbeta复合体变为活化TGFbeta。一般在细胞分化活跃的组织常含有较高水平的TGFbeta如成骨细胞、肾脏、骨髓和胎肝的造血细胞。TGFbeta在人血小板和哺乳动物骨中含量最高TGFbeta在猪血小板和哺乳动物骨中含量最高TGFbeta以间充质起源的细胞产生为主。*()活化后T细胞或B细胞产生TGFbeta水平比静止细胞明显为高。()几乎所有肿瘤细胞内均可检测到TGFbetamRNA。神经胶质细胞瘤在体内可分泌较高水平的TGFbeta。*TGFbeta的生物学作用起初对TGFbeta的生物学功能研究主要在炎症、组织修复和胚胎发育等方面近年来发现TGFbeta对细胞的生长、分化和免疫功能都有重要的调节作用。TGFbeta、beta和beta功能相似一般来说TGFbeta对间充质起源的细胞起刺激作用而对上皮或神经外胚层来源的细胞起抑制作用。()抑制免疫活性细胞的增殖:*()对细胞表型的调节:①抑制IL诱导的T细胞活化抗原的表达对CD表达未见有影响。②抑制IFNgamma诱导黑素瘤细胞MHCⅡ类抗原表达。*()抑制淋巴细胞的分化:()抑制细胞因子产生:抑制IFNgamma和TNFalpha的产生。*()其它调节作用:①促进成纤维细胞、成骨细胞和雪旺氏细胞的生长。TGFbeta、TGFbeta促进人成纤维细胞IL的产生其机理可能是通过对IL基因转录的调节。②抑制上皮细胞、破骨细胞、内皮细胞生长和脂肪、心肌、骨骼肌的形成。TGFbeta可拮抗EGF的某些生物学功能。*③促进细胞外基质(ECM)如胶原蛋白、纤粘连蛋白的表达和抑制ECM的降解对细胞的形态发生、增殖和分化过程起着重要作用有利于胚胎发育和细胞修复。动物体内实验表明局部注射TGFbeta可以促进伤口愈合和典型肉芽组织形成。④单核细胞和成纤维细胞的趋化剂但不引起脱颗粒和氧化物的产生。⑤抑制淋巴细胞与内皮细胞的粘附。⑥促进嗜碱性粒细胞释放组织胺。*()TGFbeta与原癌基因表达:TGFbeta能诱导csis的表达但抑制cmyc的表达。TGFbeta、TGFbeta和TGFbeta在大多数生物学作用方面非常相似但在有些作用方面可有很大差异如TGFbeta对血管内皮细胞和造血祖细胞的生长抑制作用仅为TGFbeta和TGFbeta的。TGFbeta在治疗伤口愈合促进软骨和骨修复以及通过免疫抑制治疗自身免疫性疾病和移植排斥等方面有潜在的应用前景。* 趋化因子家族(chemokinefamily) 包括两个亚族:()CXCalpha亚族主要趋化中性粒细胞()CCbeta亚族主要趋化单核细胞*趋化因子由组织细胞和微生物产生的趋化剂对白细胞的趋化作用是炎症发生过程中重要的起始步骤也是机体防御和清除入侵病原体等异物先天性免疫功能的一个重要方面。年以前ldquo经典rdquo的(classical)白细胞趋化物质主要有补体片段Ca、白三烯B(leukotrininB,LTB)、血小板激活因子(plateletactivatingfactor,PAF)*CXC亚族(alpha亚族)白细胞介素中性粒细胞激活蛋白ILNAP(interleukinneutrophilactivatingprotein)中性粒细胞激活蛋白结缔组织激活肽Ⅲbeta凝血球蛋白NAPCTAPⅢbetaTG(neutrophileactivatingproteinconnectivetissueactivatingpeptideⅢbetathromboglobulin)中性粒细胞激活蛋白NAP(neutrophilactivatingprotein)生长相关基因alpha黑素瘤生长刺激活性GROalphaMGSA(growthrelatedgenealphamelanomagrowthstimulatingactivity)*生长相关基因betaGRObeta(growthrelatedgenebeta)生长相关基因gammaGROgamma(growthrelatedgenegamma)血小板因子PF(plateletfactor)氨基酸上皮细胞来源的中性粒细胞活化剂ENA(aresidueepithelialcellderivedneutrophilactivator)gamma干扰素诱生蛋白gammaIP(interferongammainducibleprotein)gamma干扰素诱生的单核因子Mig(monokineinduciblebygammainterferon)粒细胞趋化蛋白GCP(granulocytechemoattractantprotein)*CC亚族(beta亚族)单核细胞趋化蛋白单核细胞趋化和激活因子MCPMCAF(monocytechemoattractantproteinmonocytechemotacticandactivatingfactor)单核细胞趋化蛋白MCPHC(monocytechemoattractantprotein)单核细胞趋化蛋白MCPNC(monocytechemoattractantprotein)巨噬细胞炎症蛋白alphaMIPalphaLD(macrophageinflammatoryproteinalpha)巨噬细胞炎症蛋白betaMIPbetaAct(macrophageinflammatoryproteinbeta)正常T细胞表达和分泌活化时表达下降的因子RANTES(reduceduponactivation,normalTexpressedandsecreted)*趋化因子除趋化和激活中性粒细胞、单核细胞或某些T细胞亚群外有些成员还可趋化嗜酸性粒细胞或趋化嗜碱性粒细胞并刺激其释放组织胺。某些趋化因子还具有刺激造血细胞、成纤维细胞、角化细胞或黑素瘤细胞的生长。趋化因子除了以游离形式发挥作用外还可结合到细胞外基质(ECM)或内皮细胞表面从而趋化白细胞到相应的组织或血管内皮处聚集并激活中性粒细胞或单核细胞。下面仅就CXC亚族中的IL以及CC亚族中RANTES作一介绍。*IL年Kownatzki等首先证实了单核细胞可产生一种中性粒细胞趋化因子。不同实验室根据这种因子不同的生物学活性有不同的命名如中性粒细胞激活蛋白(neutrophilactivatingprotein,NAP)单核细胞来源的中性粒细胞趋化因子(monocytederivedneutrophilchemotacticfactor,MDNCF),单核细胞来源的中性粒细胞激活肽(monocytederivedneutrophilactivatingpeptide,MDNAP)中性粒细胞激活因子(neutrophilactivatingfactor,NAF)中性粒细胞激活肽(neutrophilactivatingpeptide,NAP)T淋巴细胞趋化因子(Tlymphocytechemotacticfactor,TCF)和内皮细胞来源的中性粒细胞激活肽(endothelialderivednentrophilactivatingpeptide,EDNAP)。年基因克隆成功属于CXC亚族(alpha亚族)成员目前文献中多采用名称是IL(interleukin)NAP。*IL的产生()IL、TNF、LPS和PMA均能诱导单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和表皮细胞等合成和分泌IL。()丝裂原活化的T细胞也可产生IL。()人类多种肿瘤细胞均可高表达IL。甲状腺癌、鳞状细胞癌、黑素瘤等可产生IL星状细胞瘤、肝癌、肾细胞癌等则需在ILbeta或TNFalpha等刺激下才合成和分泌IL。*IL的生物学活性()趋化和激活中性粒细胞:IL的这种效应无明显种属特异性。动物腹腔或静脉注射IL可引起外周血中性粒细胞数量的增加。IL可使中性粒细胞外形改变促进其脱颗粒激活中性粒细胞释放超氧化物(O、HO)和溶酶体酶。局部注射IL可趋化中性粒细胞并刺激中性粒细胞产生白三烯B(LTB)而使皮下血浆渗出IL还能促进中性粒细胞粘附到内皮细胞和内皮细胞下的基质蛋白。*()趋化嗜碱性粒细胞并刺激其释放组织胺可能与速发型超敏反应的发生有关。()趋化T淋巴细胞:可趋化部分静止的CD或CDT细胞这种趋化作用需要单核细胞的同时存在。局部注射IL可使局部和引流区淋巴结T细胞明显增多。IL还可明显趋化IL活化的NK细胞。()IL也是黑素瘤细胞的自分泌生长因子。*IL与临床目前关于IL与疾病的关系的研究仅仅开始。已发现牛皮癣皮屑中和类风湿性关节炎关节滑液中含有ILIL可诱导中性粒细胞产生软骨降解酶引起关节组织损伤皮质激素能抑制非特异性炎症可能与抑制IL的产生有关。*某些与中性粒细胞积聚有关的炎症和呼吸系统疾病局部或血清中IL水平往往升高如胃炎、炎症性结肠炎、肺纤维化或成人呼吸窘迫综合征、支气管肺泡灌洗液、慢性支气管炎、支气管扩张、败血症休克、急性脑膜炎球菌感染、酒精性肝炎等。IL水平升高往往与局部浸润的单核细胞和中性粒细胞数量相平行。*IL与IL、TNFalpha、GCSF、GMCSF或IFN等联合应用有可能治疗中性粒细胞减少症以及HIV所致的免疫缺陷症等。肿瘤局部注射IL可趋化中性粒细胞、T细胞和NK细胞在治疗肿瘤中可能有应用前景。*RANTES  RANTES(reduceduponactivation,normalTcellexpressedandsecreted),国内尚未见翻译的专业术语从产生条件角度来试译似为此种趋化因子在正常T细胞表达和分泌活化时其产生水平则降低。RANTES最初认为是只是T细胞产生的以后发现RANTES与凝血酶刺激人血小板所释放的嗜酸性粒细胞趋化物质是同一种分子。肾小管上皮细胞、肾小球膜细胞、肾脏、肝脏等也可表达RANTES。人和小鼠RANTES在氨基酸水平上同源性在%以上。RANTES属

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