免疫治疗新进展

*肿瘤免疫治疗进展目录*肿瘤免疫学理论动态ASCO2015肿瘤免疫治疗前沿报道1肿瘤免疫治疗方法新进展23 免疫系统通过抗原呈递细胞对肿瘤抗原的处理和呈递促使抗肿瘤CD8+细胞毒性T细胞（CTL）和CD4+辅助T细胞的激活和增值，并杀伤肿瘤细胞。机体抗肿瘤免疫反应概况*ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.肿瘤免疫循环受到正向/负向调节*血管淋巴结肿瘤ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.肿瘤免疫循环逃避免疫清除是肿瘤的基本特征HanahanD,etal.Cell. 2011Mar4;144(5):646-74.*2011年《Cell》杂志上的一篇经典综述，总结了肿瘤细胞的十大基本特征。2011年3月发表于《Cell》杂志上的肿瘤学研究的经典论文，介绍近10年肿瘤学中的热点和进展，提出了肿瘤细胞的十大基本特征：持续的增殖信号；逃避生长抑制；抵抗细胞死亡；无限的复制能力；持续血管生成；组织浸润和转移；避免免疫摧毁；促进肿瘤的炎症；细胞能量异常；基因组不稳定和突变。因此，持续血管生成无疑是肿瘤恶性生长的关键环节之一。*肿瘤通过多种途径抑制免疫，避免摧毁 肿瘤可通过多种细胞因子影响HSCs产生髓源抑制细胞MDSC，MDSC可直接损伤T和NK细胞或诱导抑制免疫应答的Treg产生。 对树突状细胞协同刺激功能的损害是另一种肿瘤调节的免疫逃逸机制。*造血干细胞HSC肿瘤树突状细胞DC协同刺激能力受损KorangyF,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2010;4(3):345-53.肿瘤微环境在免疫抑制中起重要作用*MotzGT,CoukosG.Immunity.2013;39(1):61-73.抑制T细胞激活杀死T细胞肿瘤微环境（肿瘤细胞、成纤维细胞、周细胞）产生的血管生成或免疫抑制因子免疫平衡影响肿瘤结局* 肿瘤诱导的免疫抑制作用，包括Treg、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、MDSC和各种细胞因子，例如IL-6和TGF-β等与米娜一系统抗肿瘤作用的平衡影响肿瘤清除或是进展的结局。肿瘤清除肿瘤进展KorangyF,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2010;4(3):345-53.肿瘤诱导的免疫抑制抗肿瘤免疫作用目录*肿瘤免疫学理论动态ASCO2015肿瘤免疫治疗前沿报道1肿瘤免疫治疗方法新进展23传统肿瘤疗法的局限性*手术切除的方式常因为癌细胞入侵蔓延到邻近组织或远端转移而效果有限化疗受限于对体内其他正常组织的毒性放疗辐射也同样会对正常组织造成伤害传统疗法对身体有较大负担，并且在发生恶性转移后，无论是何种方式都难以治愈VinayDS,etal.SeminCancerBiol.2015.肿瘤免疫治疗：新兴治疗方式* 能否有新的治疗方式，在减少相关毒性的同时治疗更大比例的患者，尤其是进展期不能手术的患者？肿瘤免疫治疗SeetharamuN.SeminThoracCardiovascSurg.2014;26(1):26-35.肿瘤免疫治疗：发展趋势和研究热点*传统疗法 手术切除 化疗 放射治疗 小分子靶向药 肿瘤靶向单抗靶向疗法免疫疗法 调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫力，杀伤肿瘤细胞发展趋势肿瘤免疫治疗：2011年诺贝尔生理学或医学奖*2011年诺贝尔生理学或医学奖：三位科学家因在肿瘤免疫治疗方面的贡献获奖发现树突状细胞及其在获得性免疫中的应用受体和先天性免疫激活方面的发现肿瘤免疫治疗：2013年十大科学突破之首*肿瘤免疫治疗被Science杂志评为2013年度科学突破肿瘤免疫循环中的潜在治疗靶点*Anti-CTLA4Anti-CD137Anti-OX40Anti-CD27IL-2IL-12Anti-VEGF过继免疫细胞Anti-PD-L1/PD-1化疗、放疗、小分子靶向疗法肿瘤疫苗IFN-αGM-CSFAnti-CD40TLR拮抗剂ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.肿瘤免疫治疗方式概况*过继细胞疗法CIK肿瘤浸润淋巴细胞承载肿瘤抗原的DC肿瘤疫苗肿瘤相关抗原抗肿瘤T细胞免疫检查点阻断剂单抗肿瘤单抗非特异性免疫刺激剂胸腺肽α细胞因子干扰素MatsuedaS,GrahamDY.WorldJGastroenterol.2014;20(7):1657-66.肿瘤疫苗*抗肿瘤免疫反应抗原呈递 肿瘤疫苗能通过增强肿瘤抗原呈递作用，动员新的T细胞并诱导慢性活化的非保护性CD8+T细胞向健康CD8+T细胞转变，进而产生具有抗肿瘤效应的CTL，以及长寿记忆性CD8+T细胞，以便快速产生新的效应T细胞，防止肿瘤复发。 多种形式的肿瘤疫苗DNARNA重组蛋白肽段肿瘤细胞（死亡/基因修饰）细菌载体病毒载体类病毒颗粒1.PaluckaK,BanchereauJ.Immunity.2013;39(1):38-48.2.MassarelliE,etal.TranslLungCancerRes.2014;3(1):53-63.免疫检查点阻断剂 T细胞的抗肿瘤反应受到复杂的激活信号和抑制信号（”检查点”）的平衡调控。这些信号受体是免疫治疗的重要潜在靶点。阻断抑制受体是目前的研究热点。*激活受体抑制受体——”免疫检查点”T细胞抗肿瘤活性MellmanI,etal.Nature.2011;480(7378):480-9.激动型单抗阻断型单抗免疫检查点阻断剂：抗CTLA-4单抗*T细胞激活T细胞激活受抑T细胞激活 CTLA-4(又名CD152)是T细胞上的一种跨膜受体，与CD28共同享有B7分子配体。CTLA-4参与免疫反应的负调节，与B7分子结合后导致诱导T细胞无反应性。阻断CTLA-4可提高T细胞的抗肿瘤反应，如antiCTLA-4单抗Ipilimumab。ShepherdFA,etal.JThoracOncol.2011;6(10):1763-73.免疫检查点阻断剂:抗PD-1/PD-L1单抗*SuzanneLouiseTopalian,etal.JClinOncol31,2013(suppl;abstr3002^). PD-1主要在激活的T细胞中表达，功能是抑制细胞的激活和作用。肿瘤微环境会诱导T细胞高表达PD-1分子，而肿瘤细胞高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，抑制T细胞功能。阻断这一通路可以部分恢复T细胞的功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。如antiPD-1单抗Nivolumab、pembrolizumab。淋巴结肿瘤Anti-PD-1如：Nivolumab抗原呈递基因工程修饰的T细胞过继免疫治疗 CAR-T/TCR-T技术是从患者体内抽取淋巴细胞，然后用病毒转染一个基因（基因来源于抗体的叫CAR，来源于TCR的叫TCR）进去，该基因编码一个针对特定肿瘤抗原的特异性抗体的识别区，，然后于体外经各种细胞因子或肿瘤特异性抗原活化扩增后再回输至体内。*KalosM,JuneCH.Immunity.2013;39(1):49-60.胸腺肽α1用于肿瘤免疫治疗*日达仙是合成的胸腺肽α1，与存在于人胸腺组织中的天然胸腺肽α1相同，是含有28个氨基酸的多肽。1.调节免疫系统，促进抗肿瘤免疫应答2.直接作用于肿瘤细胞，增加其被免疫系统识别的能力树突状细胞巨噬细胞NK细胞CD4+T细胞CD8+T细胞IL-2、INF-α1.GaraciE,etal.AnnNYAcadSci.2012;1269:26-33.2.DanielliR,etal.AnnNYAcadSci.2012;1270:8-12.免疫清除肿瘤细胞胸腺肽α1的抗肿瘤免疫作用机制* 刺激T细胞分化成熟 激活NK细胞 激活树突状细胞、巨噬细胞 促进细胞因子释放，如IL-2、IFN 作用于免疫细胞，促进抗肿瘤免疫应答 增加肿瘤细胞MHC-I表达 增加肿瘤特异性抗原的表达 抑制肿瘤细胞生长 激活先天和获得性免疫应答，调节癌细胞的免疫表型，增加其免疫原性和被免疫系统识别的能力，促进肿瘤免疫清除。 作用于肿瘤细胞，增强肿瘤免疫原性，抑制肿瘤生长1.GaraciE,etal.AnnNYAcadSci.2012;1269:26-33.2.DanielliR,etal.AnnNYAcadSci.2012;1270:8-12.胸腺肽α1多效性免疫调节作用概况*免疫调节综合免疫治疗：多种肿瘤免疫治疗方式联合使用*重编程 免疫治疗的联用可以形成有效的肿瘤综合免疫疗法。如肿瘤疫苗和检查点阻断剂联合MDSC重编程，将MDSC转变为有效的抗原呈递细胞，改变肿瘤组织免疫抑制微环境。促进T细胞增殖和杀伤肿瘤有效的肿瘤疫苗抑制负向免疫调控vandenBoornJG,HartmannG.Immunity.2013;39(1):27-37.免疫治疗与传统治疗相结合* 联合使用阻断免疫抑制信号和施加免疫刺激信号的免疫疗法，并和传统治疗方法联合，是改善抗肿瘤疗法反应率，带来持久临床获益的新策略。联合疗法的潜在可选 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 SharmaP,AllisonJP.Science.2015;348(6230):56-61. 传统疗法 阻断免疫抑制 增强免疫刺激 化疗 CTLA-4 肿瘤疫苗 放疗 PD-1/PD-L1 细胞因子 手术 LAG-3 过继免疫细胞 靶向治疗 TIM-3 溶瘤病毒 抗血管生成 VISTA OX40 激素 BTLA 41BB目录*肿瘤免疫学理论动态ASCO2015肿瘤免疫治疗前沿报道1肿瘤免疫治疗方法新进展23ASCO2015：聚焦免疫治疗，PD-1获奖 肿瘤免疫治疗无疑是ASCO2015的热点。 SuzanneL.Topalian博士因其在她对细胞程序化凋亡(PD-1)及其配体PD-L1的研究的突出贡献，被授予“DavidA.KarnofskyMemorialAward”大奖，并带来“PD-1通路阻断治疗癌症”的专题报告。*Dr.SuzanneL.TopalianNivolumab(NIVO)单药或联合ipilimumab(IPI)与IPI单药对新治进展黑色素瘤患者的疗效和安全性对比：一项III期临床研究EfficacyandsafetyresultsfromaphaseIIItrialofnivolumab(NIVO)aloneorcombinedwithipilimumab(IPI)versusIPIaloneintreatment-naivepatients(pts)withadvancedmelanoma(MEL)(CheckMate067)*JeddD.Wolchok,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA1.研究设计 主要终点：PFS、OS（随访中） 次要终点：客观反应率（ORR）byRECISTv1.1、安全性NIVO3mg/kgQ2W+placeboJeddD.Wolchok,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA1.主要终点PFS、次要终点ORR*JeddD.Wolchok,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA1.*P<0.00001vsIPI.**Studynotstatisticallypoweredforthiscomparison. NIVO+IPI(N=314) NIVO(N=316) IPI(N=315) MedianPFS,months(95%CI) 11.5(8.9–16.7) 6.9(4.3–9.5) 2.9(2.8–3.4) HR(95%CI)vsIPI 0.42(0.31–0.57)* 0.57(0.43–0.76)* -- HR(95%CI)vsNIVO 0.74(0.60–0.92)** -- -- ORR(95%CI) 57.6%(52.0–63.2)* 43.7%(38.1–49.3)* 19.0%(14.9–23.8) CRrate 11.5% 8.9% 2.2%研究结论 NIVO+IPI及NIVO单药临床疗效优于IPI单药 NIVO+IPI与NIVO单药结果对比提示二者具有疗效互补作用 NIVO+IPI未观察到新的安全事件或药物相关性死亡JeddD.Wolchok,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA1.Nivolumab(NIVO)与多西他赛（DOC）在非鳞状细胞非小细胞肺癌（non-SQNSCLC）中疗效的比较：一项III期随机对照临床试验（CheckMate057）PhaseIII,randomizedtrial(CheckMate057)ofnivolumab(NIVO)versusdocetaxel(DOC)inadvancednon-squamouscell(non-SQ)non-smallcelllungcancer(NSCLC)*LuisPaz-Ares,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA109.研究设计 主要终点：OS 次要终点：客观反应率（ORR）byRECISTv1.1、PFS、PD-L1表达情况、生活质量、安全性铂类化疗或TKI治疗失败进展的非鳞状细胞非小细胞肺癌（non-SQNSCLC）N=582LuisPaz-Ares,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA109.研究结果*LuisPaz-Ares,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA109. 疗效评估 NIVO(n=292) DOC(n=290) mOS,mo(95%CI) 12.2(9.7,15.0) 9.4(8.0,10.7) 1年OS,%(95%CI) 50.5(44.6,56.1) 39.0(33.3,44.6) mORR,mo(95%CI) 17.1(8.4–notestimable) 5.6(4.4–7.0) mPFS,mo(95%CI) 2.3(2.2,3.3) 4.2(3.4,4.9) 1年PFS,%(95%CI) 18.5(14.1,23.4) 8.1(5.1,12.0) *m=中位 PD-L1-可定量患者 PD-L1表达 NIVO,n(N=231) DOC,n(N=224) OSHR(95%CI) <1% 108 101 0.9(0.66,1.24) ≥1% 123 123 0.59(0.43,0.81) <5% 136 138 1.01(0.76,1.33) ≥5% 95 86 0.43(0.3,0.63) <10% 145 145 1.00(0.76,1.31) ≥10% 86 79 0.4(0.27,0.59)研究结论 在铂类化疗失败进展的non-SQNSCLC患者中，NIVO展现出显著优于多西他赛的OS（HR=0.73，P=0.00155）和ORR（19.2%vs.12.4%，P=0.0235）获益 PD-L1表达与NIVO治疗获益相关 NIVO3mg/kgQ2W的安全性优于DOC*LuisPaz-Ares,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA109.Nivolumab治疗肝癌（HCC）进展患者的疗效和安全性：一项I/II期临床试验(CA209-040）PhaseI/IIsafetyandantitumoractivityofnivolumabinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma(HCC):CA209-040*AnthonyB.El-Khoueiry,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA101.研究设计 主要终点：安全性 次要终点：抗肿瘤活性（mRECIST 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ）、药动学、免疫原性AnthonyB.El-Khoueiry,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA101.sorafenib治疗失败，组织学证实的进展HCC患者，CP评分≤B7N=4118例患者治疗至2年（48doses）安全性及疗效结果*AnthonyB.El-Khoueiry,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA101. 所有等级药物相关不良反应发生率为71%（3/4级发生率17%）。发生率≥5%的3/4级不良反应包括AST升高（12%），ALT升高（10%），脂酶升高（5%） 39例患者具有可 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 的疗效： 6个月OS为72% 最佳总体反应 未感染患者(n=20) 感染HBV/HCV患者(n=19) Total(N=39) CR(n) 2 0 2 PR(n) 1 6 7 SD(n) 12 6 18 PD(n) 5 7 12研究结论 不同剂量水平Nivolumab在HCC患者中带来持续缓解获益，不良反应发生情况在可管理范围内 6个月OS结果良好（72%）*AnthonyB.El-Khoueiry,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA101.嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗化疗难治性转移胰腺癌的疗效和安全性SafetyandantitumoractivityofchimericantigenreceptormodifiedTcellsinpatientswithchemotherapyrefractorymetastaticpancreaticcancer.*GregoryLawrenceBeatty,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstr3007.研究设计 主要终点：安全性、生产可行性 次要终点：临床和免疫反应化疗难治性转移胰腺导管腺癌患者（ECOG0-1，足够器官功能）N=10GregoryLawrenceBeatty,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstr3007.CAR-T：自体T细胞体外转录mRNA，瞬时表达间皮素-特异的CAR，包含CD3-zeta和4-1BB共刺激域安全性及疗效结果* 纳入研究的10例患者中，6例完成治疗。退出原因：2例治疗前疾病进展，1例因CAR-T生产失败，1例血浆分离失败 53of54（98%） 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 的CAR-T输注未发生剂量限制性毒性 输注耐受良好，未发生细胞因子释放综合征、心包炎或腹膜炎 6例患者中2例获得疾病稳定（byRECIST1.1），1例患者疗程结束后＞4个月维持疾病控制 研究结论：间皮素重定向的CAR-T疗法在胰腺导管腺癌患者中耐受良好，并展示出抗肿瘤效果的初步证据GregoryLawrenceBeatty,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstr3007.基于肿瘤和免疫细胞PD-L1的表达情况的NSCLC分子、免疫和组织学特征及其对anti-PD-L1抗体MPDL3280A反应性的关系Molecular,immuneandhistopathologicalcharacterizationofNSCLCbasedonPDL1expressionontumorandimmunecellsandassociationwithresponsetotheanti-PDL1antibodyMPDL3280A*ScottN.Gettinger,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstr3015.研究设计NSCLC组织样本，来自MPDL3280A研究（N=498）或非研究队列（N=706）按PD-L1表达增加情况进行TC0-3和IC0-3的评分，对亚组样本进行组织学、基因表达特征研究ScottN.Gettinger,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstr3015. TC3或IC3，TC2/3或IC2/3，以及TC1/2/3或IC1/2/3肿瘤在NSCLC中的比例分别≈20%，≈40%和≈65% TC0和IC0（≈35%）显示出极少或无免疫浸润或激活特征 观察到TC中PD-L1启动子甲基化程度和PD-L1表达水平反向相关，提示PD-L1可能受TC中表观遗传学事件影响研究结果*ScottN.Gettinger,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstr3015.TC3肿瘤IC3肿瘤重叠＜1%低频率免疫浸润，若有则主要位于周围基质。微环境结缔组织增生和硬化高频率的肿瘤、基质及表面内免疫浸润，更多的B细胞和NK细胞研究结论 以前未认识到NSCLC可以被分为具有不同分子和组织学特征的亚类，并对靶向PD-L1疗法的敏感性有区别 PD-L1在TCs或Ics中的表达可能导致对MPDL3280A敏感，但其免疫背景和反应可能有所区别*ScottN.Gettinger,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstr3015.黑色素瘤患者对CTLA4抑制疗法临床反应的基线血清预测因子BaselineserumpredictorsofclinicalresponsetoCTLA4inhibitortherapyinmelanomapatients*KrisztianHomicsko,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstr3025.研究设计 转移黑色素瘤者，Ipilimumab治疗前收集基线血清样本 选择5例Ipilimumab反应患者和5例无反应患者的样本选择具有显著差异的蛋白KrisztianHomicsko,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstr3025.在另一个患者队列中进行验证（N=15） 440种蛋白中，29种在反应患者和无反应患者中表达有显著差异。其中7种在反应患者中上调，22种下调 具有最显著的表达差异的蛋白（proteinB）在5例反应患者中均 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 不到，而在5例无反应患者中的4例中检测到表达 FCgRIIBC在反应患者和无反应患者中的表达有差异；VEGF-A无差异研究结果：蛋白表达差异*KrisztianHomicsko,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstr3025.研究结果：结果验证 验证队列(原10例患者+新增15例患者=25)中，使用了不同的ELSA和抗体 FCgRIIBC和VEGF-A得到了可重复的结果；但proteinB用另一种ELISA/抗体得到的结果不一致，可能与不同的试验系统结合的抗原表位不同有关*VEGF-AProteinB反应患者和无反应患者反应患者和无反应患者反应患者和无反应患者KrisztianHomicsko,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstr3025.研究结论 本研究的发现表明某个血清蛋白或蛋白组合特征可能能够预测患者对ipilimumab的反应情况，这需要进一步大型前瞻性研究的验证 ProteinB作为anti-CTLA4疗法预测因子正在申请专利*KrisztianHomicsko,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstr3025.非小细胞肺癌（NSCLC）患者化学免疫（TNF-胸腺肽α）新辅助治疗的初步结果Pilotresultsofneoadjuvantchemoimmunotherapy(NCIT)intreatmentofpatients(pts)withnon-smallcelllungcancer(NSCLC)*YuryN.Lazutin,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstre18523.研究设计YuryN.Lazutin,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstre18523. 研究终点：治疗完成3周后的反应率byRECISTPFS。IIB-IIIB期NSCLC患者N=47反应率顺铂75mg/m2i.v.ond.1吉西他滨1000mg/m2i.v.ond.1and8N=22TNF-胸腺肽α融合蛋白50ED/m2ond.3,5and7+顺铂+吉西他滨N=25R 胸腺肽α-TNF联合化疗组NSCLC患者的完全反应率和总反应率均高于单纯化疗组。*研究结果患者反应率P=0.06P=0.04YuryN.Lazutin,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstre18523.Chart1 50 71 7 18化疗组免疫化疗组反应率（%）Sheet1 化疗组 免疫化疗组 总反应率 50 71 完全反应 7 18 部分反应 20.11 27.58 术后15d 95.9 105.2 若要调整图表数据区域的大小，请拖拽区域的右下角。研究结论 免疫化疗（胸腺肽α-TNF联合化疗）新辅助治疗NSCLC显示出总反应率的改善 完全缓解率对比标准方案改善达到显著（P=0.04） 免疫化疗新辅助方案可行性和耐受性佳*YuryN.Lazutin,etal.2015ASCOAnnualMeetingabstre18523.小结* 免疫系统在控制肿瘤发展中起重要作用，肿瘤能够诱导免疫抑制、逃避免疫摧毁 免疫治疗作为新兴治疗方式，是肿瘤治疗领域的热点和发展方向 免疫检查点靶向药、肿瘤疫苗、免疫细胞过继治疗等是目前热点并已取得一定成果 多种免疫治疗方式以及与传统治疗的联合可能带来更佳疗效谢谢！**2011年3月发表于《Cell》杂志上的肿瘤学研究的经典论文，介绍近10年肿瘤学中的热点和进展，提出了肿瘤细胞的十大基本特征：持续的增殖信号；逃避生长抑制；抵抗细胞死亡；无限的复制能力；持续血管生成；组织浸润和转移；避免免疫摧毁；促进肿瘤的炎症；细胞能量异常；基因组不稳定和突变。因此，持续血管生成无疑是肿瘤恶性生长的关键环节之一。**