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分子病理学-器官纤维化分子病理ppt课件.ppt

分子病理学-器官纤维化分子病理ppt课件

爱问超人
2019-04-23 0人阅读 举报 0 0 0 暂无简介

简介:本文档为《分子病理学-器官纤维化分子病理ppt课件ppt》,可适用于医药卫生领域

*器官纤维化分子病理智汇文库DELIALINDELIALIN**纤维化(fibrosis)可发生在多种器官导致器官结构破坏和功能减退乃至器官衰竭。器官纤维化(organfibrosis)一直是世界医学的研究热点之一。DELIALINDELIALIN**慢性肾脏病的主要病理特征为细胞外基质过度沉积广泛的纤维化。最终导致终末肾功能衰竭的共同通路。肾纤维化的范围和程度与肾功能缺陷具有高度的相关性。DELIALINDELIALIN**DELIALINDELIALIN**DELIALINDELIALIN**肺纤维化是各种内外致病原引起慢性肺疾病的共同结局病理过程是肺组织损伤修复失调导致大量细胞外基质重构、过度沉积最终导致肺组织结构改变和功能丧失。DELIALINDELIALIN**DELIALINDELIALIN**肝纤维化:肝脏炎症感染(病毒、细菌、真菌、寄生虫)、毒素损害、肝血流改变、许多先天性代谢异常引起物质在肝脏贮积都可导致肝纤维化损害肝脏功能。DELIALINDELIALIN*肝豆状核变性原发性血色病*DELIALINDELIALIN**DELIALINDELIALIN**骨髓纤维化表现为骨髓中胶原、纤维连接蛋白、层粘连蛋白等纤维组织的异常沉积代替正常的骨髓造血组织从而严重影响造血功能。DELIALINDELIALIN**DELIALINDELIALIN**DELIALINDELIALIN**心血管纤维化:心肌的进行纤维化伴随心肌(心室)重构和心脏功能减退。动脉硬化是动脉纤维增性病变导致血管壁增厚、僵硬而失去弹性和管腔变小。DELIALINDELIALIN**DELIALINDELIALIN**DELIALINDELIALIN**常见器官纤维增生性疾病和综合症主要器官典型疾病和综合征肺脏病因已明的疾病:无机粉尘职业病(矽肺、石棉肺、煤肺)有机粉尘和过敏性肺炎(农民肺、空调湿化器肺、饲鸽者肺、蔗渣尘肺等)与药物治疗相关的疾病(抗生素类、非甾体抗炎制剂、心血管药、抗肿瘤药、口服降糖药、氧、吗啡类等)感染性疾病(肺结核、病毒性肺炎、肺囊虫感染等)继发性肺疾病(左心衰竭、先心病、成人呼吸窘迫综合症、慢性心功能不全相关、移植排斥反应相关的肺部疾病等)病因未明的疾病:肺原发性疾病(特发性间质性肺炎、肺淋巴管平滑肌瘤等)胶原血管病相关的肺部疾病(系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、进行性系统硬化症、多肌炎、皮肌炎、混合型结缔组织病等)肺泡充填性疾病(弥漫性肺泡出血综合征、肺泡蛋白沉积症、嗜酸粒细胞性肺炎、肺血管炎、淋巴细胞间质性肺炎、坏死性结节性肉芽肿、家族性肺纤维化)心血管系统缺血性心脏疾病(心肌梗死后的替代性和间质性纤维化)高血压性心脏病炎症性心肌病(病毒性心肌炎)代谢性心肌病(血色病性心肌病、淀粉样变心肌病、糖原累积性心肌病、糖尿病性心肌病等)克山病扩张性心肌病肥厚性心肌病、限制性心肌病等肝脏病毒性肝硬化(乙、丙和丁型肝炎病毒性肝炎)血吸虫性肝硬化酒精性肝硬化胆汁性肝硬化(原发性胆汁性肝硬化、继发胆结石、门管周围炎)代谢性肝硬化(肝豆状核变性、血色病)中毒性肝硬化(有机磷中毒、四氯化碳中毒、肝毒性药物如:异烟肼、四环素、氯丙嗪中毒等)营养不良性肝硬化心源性肝硬化胰腺急性胰腺炎胰管梗阻慢性酒精中毒Oddi括约肌功能失调胰腺缺血等。肾脏血管性(高血压)免疫性(肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、肾移植排斥)感染性(肾盂肾炎、肾结石)代谢性(高血脂、糖尿病、高尿酸尿症、高钙尿症)等脾脏脾纤维增生疾病眼睛眼睛外伤和手术后糖尿病视网眼膜纤维增生神经系统脊髓外伤后、脑卒中瘢痕形成、老年痴呆症?骨髓特发性和药物引起的骨髓纤维化、真性红细胞增多症、慢性髓细胞性白血病、何杰金氏病DELIALINDELIALIN**器官纤维化的发生是组织修复过程过度、过强及ldquo失控rdquo时过量的细胞外间质(extracellularmatrixECM)成分沉积在组织内导致器官纤维化。DELIALINDELIALIN**一、概念是指由于各种慢性刺激因素(炎症、免疫、毒素、缺血及血流动力学改变等)导致器官实质细胞发生坏死纤维结缔组织包括细胞成分和细胞外基质(extracellularmatrixECM)异常增多和过度沉积的病理过程。程度较轻者称为纤维化重者引起组织结构破坏而发生器官硬化(organscarring)。DELIALINDELIALIN**纤维化器官其组织内沉积的纤维结缔组织包括细胞成分和ECM两大部分。组织的实质细胞、成纤维细胞和单核吞噬细胞等胶原、非胶原糖蛋白、蛋白聚糖和弹性纤维等。DELIALINDELIALIN**纤维化时ECM沉积既有原来基质成分的增多又出现新的成分。DELIALINDELIALIN**器官纤维化发生机制从过去病理组织学研究发展到细胞和分子水平的研究。不同器官纤维化发生机制各有其特点但基本病理过程相同。纤维化过程涉及多种细胞、细胞因子和ECM等多个方面。二、纤维化产生的细胞与分子基础DELIALINDELIALIN**组织修复失调或组织修复过度的原因是局部组织微环境改变所致。DELIALINDELIALIN**局部组织微环境的改变:化学趋化因子及其受体表达增加促纤维化细胞因子表达增加抑纤维化细胞因子表达减少氧化应激反应被激活脂代谢产物廿烷酸被激活、廿烷酸产生失衡和纤溶系统活性受损等金属基质蛋白酶金属基质蛋白酶组织抑制剂(MMPsTIMPs)表达失衡DELIALINDELIALIN**DELIALINDELIALIN**ECM产生细胞MFBECM沉积巨噬细胞活化化学趋化物质细胞损伤聚集、释放细胞因子增生、表型转化ECM合成增多、降解减少DELIALINDELIALIN**纤维化的形成涉及到:细胞细胞因子细胞外基质(ECM)多种因素、多个环节之间相互作用和相互调节的复杂过程最终的结局是大量ECM沉积。DELIALINDELIALIN**(一)细胞学基础DELIALINDELIALIN**创伤、炎症、免疫、毒物、缺血及血流动力学改变等引起实质细胞损伤实质细胞的变性、坏死和炎症释放细胞炎性介质。实质细胞DELIALINDELIALIN**巨噬细胞DELIALINDELIALIN**巨噬细胞聚集到损伤的局部:损伤的开始阶段局部组织细胞可释放一系列趋化物质导致巨噬细胞局部浸润及局部增殖。DELIALINDELIALIN**活化的巨噬细胞在纤维化中作用:活化的巨噬细胞本身能产生大量细胞因子参与纤维化的进程使ECM产生细胞增加TGFbeta、血小板源性生长因子(PDGF)、结缔组织生长因子(CTGF)、成纤维细胞生长因子(EGF)的分泌巨噬细胞自身能产生和分泌I型胶原、FN、硫酸软骨素等ECM成分直接参与纤维化的形成。DELIALINDELIALIN**肝细胞慢性损伤刺激活化枯否细胞活化的枯否细胞通过释放的细胞因子(如TGFbeta、IL、PDGF和TNF等)的作用再使肝脏星形细胞(HSC)活化。DELIALINDELIALIN**、ECM产生细胞在纤维化形成过程中组织内有多种细胞参与ECM的产生这种细胞被称为ECM产生细胞(ECMmdashproducingcells)。主要是一些间充质细胞(mesenchymalcells)。在病理情况下各器官一些实质细胞受到细胞因子刺激可转变为ECM产生细胞。DELIALINDELIALIN*何为原始间充质干细胞?中国科学院院士、我国细胞生物学和胚胎学专家薛社普教授解释说:人体所有的填充细胞都是间充质细胞分布在所有器官中像ldquo水泥rdquo和ldquo砖头rdquo一样搭建起人体ldquo大厦rdquo与修复人体的疾病和损伤间充质细胞是由间充质干细胞发育而来的。*器官细胞外基质产生细胞专职非专职肝脏门管区成纤维细胞星状细胞(HSC)肾脏间质成纤维细胞肾小球系膜细胞肾间质纤维母细胞肺间质成纤维细胞肺泡纤维母细胞胰腺间质成纤维细胞星状细胞心脏间质成纤维细胞原始间充质细胞DELIALINDELIALIN*在病理情况下各器官一些实质细胞受到细胞因子刺激可转变为ECM产生细胞。*细胞外基质产生细胞的活化正常时细胞外基质产生细胞处于静息状态。在病理情况下ECM产生细胞形态发生改变并进入细胞增殖周期合成分泌细胞因子、大量细胞外基质等功能这一系列变化被称为活化。DELIALINDELIALIN**ECM产生细胞活化表现:形态变化功能改变表型转化DELIALINDELIALIN**活化的星形细胞胞体变大、突起形成显著、细胞内粗面内质网及高尔基复合体发达反映了蛋白合成功能旺盛。胞内脂肪滴的消失维生素A的含量减少。同时由于细胞内肌动蛋白细丝合成增加增强了星形细胞的收缩能力。DELIALINDELIALIN**活化的HSC除了增加基质成分的合成外还能调节ECM的降解在肝纤维化的进程中起核心作用。DELIALINDELIALIN**DELIALINDELIALIN**胞浆内含有大量排列成束的微丝、肌动蛋白和粗面内浆网主要表达alpha平滑肌肌动蛋白(alphasmoothmuscleactinalphaSMA)合成细胞外基质的功能明显加强表明已转化为肌成纤维细胞(MFBmyofibroblast)。DELIALINDELIALIN**许多因素参与ECM产生细胞活化过程的调节细胞因子起主要调节作用。DELIALINDELIALIN**肌成纤维细胞MFBECM产生细胞在一定条件下可发生表型转化转化为表达alphaSMA的MFB。在机体发育的不同阶段或在不同疾病状态下细胞的形态、结构与功能可发生改变称为表型转化(phenotypeconversion)。DELIALINDELIALIN**MFB兼有平滑肌细胞和纤维母细胞二者的特性既含有引起收缩的微丝样结构又能产生胶原等ECM成分在创伤愈合过程中促进创面收缩和组织硬化。MFB:主要表达alphaSMA(alphasmoothrsquomuscleactin)是MFB活跃的标志性抗原。MFB通过分泌细胞因子、趋化因子、生长因子、ECM和蛋白酶等而发挥生物学作用。DELIALINDELIALIN**ECM产生细胞均是MFB的主要来源细胞。DELIALINDELIALIN**MBF细胞也可来自组织实质细胞转分化。一种分化完全的细胞丧失其原有的表型特点而转变为其他类型细胞的现象称为转分化(transdifferentiation)。DELIALINDELIALIN**在一定条件下肾小管上皮细胞可转分化为肾间质MFB。发生在肾小管的转分化称为上皮细胞-间充质细胞转分化或小管上皮细胞MFB转分化。是细胞表型转化的一种方式。DELIALINDELIALIN**研究MFB的病理表型特征及其关键细胞内信号转导途径和调控规律对深入认识纤维化发生的分子机制至关重要。DELIALINDELIALIN**(二)细胞因子的作用DELIALINDELIALIN**参与器官纤维化形成的常见细胞因子有:转化生长因子betaTGFbeta(transforminggrowthfactorbeta)结缔组织生长因子CTGF(connectivetissuegrowthfactor)血小板源性生长因子PDGF(plateletdirevedgrowthactor)碱性纤维母细胞生长因子bFGF(basicfibroblastgrowthfactor)表皮生长因子EGF(epidermalgrowthfactor)IL、IL、IL、TNFalpha、IFNgamma等DELIALINDELIALIN**它们可来自浸润的炎症细胞(中性粒细胞和单核巨噬细胞等)也可来自血小板和组织的固有细胞。DELIALINDELIALIN**细胞因子参与纤维化过程大致可分为种情况:参与局部损伤和炎症反应:TNFalpha、IL和IL等参与组织修复和纤维化的进展:TGFbeta、CTGF、PDGF、IGF及bFGF等抗损伤和抑制纤维化的作用:肝细胞生长因子(hepacytegrowthfactorHGF)、IFNr等。DELIALINDELIALIN*人转化生长因子alpha(TGFalpha)*转化生长因子betaTGFbeta属于一组调节细胞生长和分化的TGFbeta超家族。有广泛的生物学作用:调节细胞生长、分化、凋亡、迁移、黏附、基质形成以及损伤修复等。在促纤维化作用是细胞因子中最强的。DELIALINDELIALIN**TGFbeta是由两个分子量为kD的亚基通过二硫键连接而成的同源二聚体二聚体形式的TGFbeta才具有生物活性。哺乳动物主要有TGFbeta、TGFbeta和TGFbeta的种形式三者的生物学作用基本相似其中以TGFbeta最重要。DELIALINDELIALIN* 转化生长因子beta(transforminggrowthfactorbeta,TGFbeta)是属于一组新近发现的调节细胞生长和分化的TGFbeta超家族。这一家族除TGFbeta外还有活化素(activins)、抑制素(inhibins)、缪勒氏管抑制质(Mullerianinhibitorsubstance,MIS)和骨形成蛋白(bonemorphogeneticproteins,BMPs)。TGFbeta的命名是根据这种细胞因子能使正常的成纤维细胞的表型发生转化即在表皮生长因子(EGF)同时存在的条件下改变成纤维细胞巾壁生长特性而获得在琼脂中生长的能力并失去生长中密度信赖的抑制作用。TGFbeta在人血小板和哺乳动物骨中含量最高TGFbeta在猪血小板和哺乳动物骨中含量最高TGFbeta以间充质起源的细胞产生为主。*①刺激ECM产生细胞合成大量ECM②通过抑制ECM降解酶基质金属蛋白酶(MMPs)、纤溶酶原激活物(PA)的活性增强这些降解酶的抑制物活性从而减少ECM的降解TGFbeta可通过多个环节和机制导致ECM过度积聚和纤维化形成:DELIALINDELIALIN**③促进ECM产生细胞表型转化转变为MFB后者能合成和分泌大量胶原等ECM成分④增加ECM受体表达从而促进ECM与细胞间的相互作用。与其它细胞因子协同发挥生物学效应促进纤维化。DELIALINDELIALIN**TGFbeta诱导ECM产生的信号转导途径基本过程是:FGFbeta配体膜受体SMAD蛋白转录因子基因表达。DELIALINDELIALIN**结缔组织生长因子(connectivetissuegrowthfactorCTGF)CTGF蛋白是一种富含半胱氨酸的分泌性多肽。在创伤愈合、器官纤维化发生中已观察到结缔组织生长因子的过度表达。DELIALINDELIALIN**在CTGF的启动子至核苷酸序列中存在TGFbeta应答元件。CTGF可能在与TGFbeta其下游起作用DELIALINDELIALIN**近年研究证明在CTGF启动子中有SMAD结合位点TGFbeta通过SMAD途径诱导CTGF转录。炎症损伤TGFbetaSMADCTGFmRNACTGF细胞增殖间质增多纤维化DELIALINDELIALIN**CTGF在纤维化形成中的作用:促进细胞增殖、粘附、迁移、整合素表达促使Ⅰ、Ⅲ型胶原和FN等ECM的合成在创伤愈合、皮肤、肾脏、肝脏、心脏、肺脏和胰腺纤维化以及粥样硬化的动脉均观察到呈高表达的CTGF。DELIALINDELIALIN*与结缔组织生长因子相关的防治纤维化策略研究表明结缔组织生长因子可作为抗纤维化治疗很有吸引力的靶基因尽管抗转化生长因子beta治疗可抑制结缔组织生长因子在实验模型中亦有致癌和促炎症反应作用。相比转化生长因子beta来说阻断结缔组织生长因子的抗纤维化作用应该更有效和安全因为结缔组织生长因子的生理条件下表达水平很低其作用范围也主要局限于结缔组织。阻断结缔组织生长因子不会出现阻断转化生长因子beta后可能产生的有害临床反应。最近开发结缔组织生长因子的中和抗体和反义核酸在多个临床前模型中这些分子证实能阻断转化生长因子beta刺激的胶原合成。在临床应用中尚无抑制结缔组织生长因子过表达的特效药下调结缔组织生长因子被证明药物有不同的作用以前Stratton等发现前列环素衍生物(伊洛前列素)通过活化蛋白激酶A和阻断RasMEKERK通路能阻断成纤维细胞和硬皮病患者表达结缔组织生长因子。降胆固醇药-羟基--甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类药物)通过抑制RhoA而抑制结缔组织生长因子表达而且证实血管紧张素转化酶抑制剂治疗可抑制糖尿病载脂蛋白E缺陷鼠的主动脉过表达结缔组织生长因子。结缔组织生长因子是一种重要的促纤维化因子作为TGFSMADs途径的下游介质参与许多重要的生物学功能和病理性纤维化进程。阻断结缔组织生长因子的产生及其促纤维化效应可能为今后病理性纤维化的治疗提供了一个新靶点。*CTGF作为TGFSMADs途径的下游介质参与病理性纤维化进程。阻断CTGF的产生及其促纤维化效应可能为今后病理性纤维化的治疗提供了一个新靶点。DELIALINDELIALIN**其它致纤维化细胞因子TNF为多功能性多肽在炎症、免疫和肿瘤发生过程中具有重要调节作用。有TNFalpha和TNFbeta两种。TNFalpha与其受体相结合可激活许多信号转导途径由此引起多种转录因子、细胞因子、生长因子、受体、炎症介质等的表达。TNFalpha是体内关键的促炎因子主要由单核巨噬细胞产生⑴TNFalphaDELIALINDELIALIN**TNFalpha具有聚集炎症细胞的作用对单核细胞趋化蛋白(MCP)、细胞间粘附分子(ICAM)和血管细胞粘附分子(VCAM)等具有上调作用从而促使巨噬细胞等炎症细胞迁移至受累部位TNFalpha能刺激纤维母细胞增殖促进胶原合成在肝脏可促进HSC增殖并向MFB转化DELIALINDELIALIN**⑵.血小板源性生长因子(PDGF)PDGF是一类具有促分裂和增殖活性的生长因子能刺激间叶来源的细胞分裂、生长,是纤维母细胞的有丝分裂原。DELIALINDELIALIN*PDGF是年在血小板中被发现的,能刺激间叶来源的细胞分裂、生长,是纤维母细胞的有丝分裂原。研究较多的有种形式:PDGFAA、PDGFBB及PDGFAB。功能不完全相同,其中PDGFBB在促进结缔组织来源细胞的有丝分裂方面作用可能更强。而且新近研究发现纤维母细胞所表达的PDGFBB主要以滞留的形式存在,滞留在细胞表面的PDGFBB可对其毗邻细胞发生作用和促进自分泌*PDGF是促使ECM产生细胞DNA合成和细胞增殖最有效的有丝分裂原。PDGF能促使纤维母细胞转化为MFB。DELIALINDELIALIN**⑶.碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)bFGF具有多种生物学功能是重要的促有丝分裂因子能促进纤维母细胞的有丝分裂、增殖和分化是纤维化的启动因子。DELIALINDELIALIN**bFGF可刺激潜活性TGFbeta释放bFGF作为纤维母细胞增殖的强诱导剂能刺激纤维母细胞增殖并能诱导alphaSMA的表达bFGF还能明显增加I型和Ⅲ型胶原mRNA的表达。DELIALINDELIALIN**⑷.白细胞介素(IL)IL是单核巨噬细胞分泌合成的一种前炎症细胞因子分为ILalpha和ILbeta两种亚型在组织急性损伤中起重要作用。DELIALINDELIALIN**IL能诱导炎症细胞因子(如IL)、趋化因子、粘附分子、急性期蛋白和组织蛋白酶等的合成对嗜中性粒细胞、巨噬细胞具有趋化和促进释放炎症介质的作用IL能刺激纤维母细胞增殖和产生ECM成分。DELIALINDELIALIN**⑸.激活素激活素(activin)具有多种生物学功能属于TGFbeta超家族的成员。激活素参与机体炎症反应和组织损伤修复过程其过量表达可能与器官纤维化形成有关。DELIALINDELIALIN**抑制纤维化的细胞因子纤维化形成过程中细胞在产生致纤维化细胞因子的同时也释放一些抑制纤维化的细胞因子如肝细胞生长因子(HGF)和IFNgamma它们具有抑制纤维化发生发展的作用。DELIALINDELIALIN**⑴.肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactorHGF)HGF是由个氨基酸组成的多肽为一异二聚体由轻链和重链组成。属不耐热多糖蛋白。DELIALINDELIALIN**HGF主要由间质细胞(如成纤维细胞、巨噬细胞等)产生。 HGF通过与特异性膜受体结合而发挥其多样生物学作用调控细胞生长、分化促有丝分裂活性促进细胞扩散迁移,诱导多种上皮细胞形成分支管状结构。DELIALINDELIALIN**HGF对肝细胞和多种上皮细胞具有很强的促增生作用。HGF可对抗TGFbeta的许多生物学活性具有抑制纤维化的作用:HGF能增加MMP的表达和减少TIMP和TIMP的表达HGF能抑制TGFbeta表达DELIALINDELIALIN**⑵.干扰素IFNgamma是重要的免疫调节因子。DELIALINDELIALIN**研究表明IFNgamma能明显抑制博莱霉素诱导的小鼠肺病理改变和肺纤维化区TGFbeta蛋白表达降低前胶原纤维alphaI和alphaⅢmRNA表达及羟脯氨酸含量的增加。DELIALINDELIALIN**IFNgamma能抑制HSC增殖和激活降低alphaSMA、I、Ⅳ胶原及FNmRNA表达水平。IFNgamma能影响I和Ⅲ型胶原的合成使培养的纤维母细胞胶原产量下降其作用部位发生在前胶原mRNA。IFNgamma用于人肝纤维化治疗已取得较好疗效。DELIALINDELIALIN**(三)血管活性物质的作用肾素-血管紧张素系统(RAS)DELIALINDELIALIN**是作用于循环系统激素具有调节血容量和血压中起重要作。近年发现它也是一局部内分泌系统。局部RAS并不依赖于循环中的肾素、血管紧张素和血管紧张素转换酶(ACE)而是独立地通过自分泌和旁分泌的方式发挥生理和病理作用。DELIALINDELIALIN**AngⅡ除具有调节血流动力学的作用外最近发现它还作为一种生长因子和促纤维化因子影响细胞的增殖和分裂即非血流动力学作用。DELIALINDELIALIN**①影响全身及肾脏的血流动力学升高肾小球内压力导致肾小球硬化②诱导肾小球系膜细胞及肾间质纤维母细胞的增殖和肥大活化肾固有细胞和肾间质纤维母细胞增加ECM蛋白的表达和合成引起ECM积聚AngⅡ在肾小球硬化和肾间质纤维化的作用机制:DELIALINDELIALIN**③刺激TGFbeta和PAI的表达从而减少ECM的降解④对单核细胞具有趋化作用增加趋化因子的表达DELIALINDELIALIN**AngIIuarrPAI-uarrTGFbetauarrECM降解darrECM合成uarrECM积聚纤维化形成DELIALINDELIALIN**RAS在心肌纤维化及心室重塑中的作用:心脏除受循环中RAS的作用外还受心血管局部RAS的影响。AngⅡ可以自分泌或旁分泌的方式作用于心肌和血管的特异性受体通过多种信号转导途径影响心血管功能。DELIALINDELIALIN**在体外培养的人HSC已发现有AngⅡ型受体存在AngⅡ能刺激HSC增殖和收缩。DELIALINDELIALIN**内皮素(endothdinET)主要由血管内皮细胞合成通过自分泌或旁分泌等方式发挥生物学作用。人和哺乳动物体内有种ET(ET、ET和ET)和种受体。ET在肾脏、心脏、肝、肺等器官纤维化发生发展中有重要作用。DELIALINDELIALIN**ET通过血流动力学和非血流动力学途径参与肾脏纤维化的发生:①引起肾小球血管收缩升高肾小球内压力②刺激系膜细胞增殖和合成ECM释放TNF、PDGF及刺激肾髓质产生超氧阴离子和过氧化氢等③升高TIMP的水平减少ECM降解DELIALINDELIALIN*血管紧张素转换酶(ACE)活性*④具有血管紧张素转换酶(ACE)样活性可使组织局部AngⅡ合成增加后者反过来刺激内皮细胞合成更多的ET⑤上调TGFbeta表达ET可通过直接刺激肾脏纤维母细胞增殖、增加ECM合成及减少胶原酶活性而促进肾问质纤维化。DELIALINDELIALIN**ET对心肌纤维化的作用表现:ET可促进心肌细胞合成和释放AngⅡ。ET具有ACE样活性可促进AngI转化为AngⅡ。ET可引起肾上腺释放醛固酮其作用比AngⅡ强ET是醛固酮合成与释放的强效调节剂ET可促进心肌纤维母细胞增生和胶原蓄积降低胶原酶活性。DELIALINDELIALIN**(四)组织纤维化免疫机制研究新近研究发现TLRs介导的ThTh平衡失调在各种组织纤维增生性疾病发生和发展过程中均发挥了关键作用。DELIALINDELIALIN**Th和Th型免疫反应对组织损伤后组织纤维化的发展起至关重要的作用。损伤导致组织免微环境的改变发现产生Th型反应有利于损伤组织的修复和再生炎症消退没有明显的纤维化发生朝向Th型反应方向发展则促进组织纤维化和组织重构的发生形成进行性纤维化。DELIALINDELIALIN**DELIALINDELIALIN**雌激素、应激激素包括糖皮质激素以及肾上腺素等通过调节系统和局部的促抗炎性因子的平衡参与调节免疫反应与纤维增生性疾病的发生发展有密切的关系。DELIALINDELIALIN**儿茶酚胺类激素抑制IL、IFNgamma等Th型细胞因子的分泌刺激产生IL、IL、TGFbeta等Th型细胞因子。正是由于应激激素促进Th型免疫反应才使得长期处于紧张、焦虑状态的人群更容易患纤维增生性疾病DELIALINDELIALIN**雌激素、糖皮质激素和应激激素通过其调节ThTh免疫反应平衡参与组织纤维增生性疾病的发生和发展DELIALINDELIALIN**女性体内生理浓度雌激素促进Th型细胞因子释放和表达表现为增强免疫反应。孕期妇女体内雌激素量显著增加促进Th型细胞因释放。此时有利于受精卵的子宫着床和正常妊娠。更年期妇女替代疗法服用外源性雌激素达到药理浓度引起的Th型免疫反应增强会造成这部分人群更易患纤维增生性疾病。DELIALINDELIALIN**总之:纤维化发生发展是趋化因子、细胞因子、血管活性物质、粘附分子、细胞凋亡、氧化应激、激素、一氧化氮以及某些ECM成分等相互交织作用。DELIALINDELIALIN**三细胞外基质的组成与代谢ECMextracellularmatrix是由大分子构成的错综复杂的网络。为细胞的生存及活动提供适宜的场所并通过信号转导系统影响细胞的形状、代谢、功能、迁移、增殖和分化。ECM是处于不断合成和降解的动态过程中。DELIALINDELIALIN**细胞外基质的组分及组装形式与组织的特殊功能需要相适应:角膜的ECM为透明柔软的片层肌腱的坚韧如绳索。DELIALINDELIALIN**ECM的主要生物学作用影响细胞生长决定细胞的形状控制细胞的分化参与细胞的迁移DELIALINDELIALIN*细胞外基质不只具有连接、支持、保水、抗压及保护等物理学作用而且对细胞的基本生命活动发挥全方位的生物学作用。.影响细胞的存活、生长与死亡正常真核细胞除成熟血细胞外大多须粘附于特定的细胞外基质上才能抑制凋亡而存活称为定着依赖性(anchoragedependence)。例如上皮细胞及内皮细胞一旦脱离了细胞外基质则会发生程序性死亡。此现象称为凋亡(anoikisaGreekwordmeaningldquohomelessnessrdquo)。不同的细胞外基质对细胞增殖的影响不同。例如成纤维细胞在纤粘连蛋白基质上增殖加快在层粘连蛋白基质上增殖减慢而上皮细胞对纤粘连蛋白及层粘连蛋白的增殖反应则相反。肿瘤细胞的增殖丧失了定着依赖性可在半悬浮状态增殖。.决定细胞的形状体外实验证明各种细胞脱离了细胞外基质呈单个游离状态时多呈球形。同一种细胞在不同的细胞外基质上粘附时可表现出完全不同的形状。上皮细胞粘附于基膜上才能显现出其极性。细胞外基质决定细胞的形状这一作用是通过其受体影响细胞骨架的组装而实现的。不同细胞具有不同的细胞外基质介导的细胞骨架组装的状况不同从而表现出不同的形状。.控制细胞的分化细胞通过与特定的细胞外基质成分作用而发生分化。例如成肌细胞在纤粘连蛋白上增殖并保持未分化的表型而在层粘连蛋白上则停止增殖进行分化融合为肌管。.参与细胞的迁移细胞外基质可以控制细胞迁移的速度与方向并为细胞迁移提供ldquo脚手架rdquo。例如纤粘连蛋白可促进成纤维细胞及角膜上皮细胞的迁移层粘连蛋白可促进多种肿瘤细胞的迁移。细胞的趋化性与趋触性迁移皆依赖于细胞外基质。这在胚胎发育及创伤愈合中具有重要意义。细胞的迁移依赖于细胞的粘附与细胞骨架的组装。细胞粘附于一定的细胞外基质时诱导粘着斑的形成粘着斑是联系细胞外基质与细胞骨架ldquo铆钉rdquo。由于细胞外基质对细胞的形状、结构、功能、存活、增殖、分化、迁移等一切生命现象具有全面的影响因而无论在胚胎发育的形态发生、器官形成过程中或在维持成体结构与功能完善(包括免疫应答及创伤修复等)的一切生理活动中均具有不可忽视的重要作用。*无论在胚胎发育的形态发生、器官形成过程中或在维持成体结构与功能完善的一切生理活动中均具有不可忽视的重要作用。DELIALINDELIALIN**(一)细胞外基质的构成ECM:纤维网络+凝胶样基质纤维网络=胶原蛋白+弹性蛋白+纤粘连蛋白+层粘连蛋白凝胶样基质=糖胺聚糖+蛋白聚糖DELIALINDELIALIN**细胞外基质的组成与结构DELIALINDELIALIN**.胶原蛋白(collagen)胶原是动物体内含量最丰富的蛋白质占人体蛋白质总量%以上。它遍布于体内各种器官和组织是细胞外基质中的框架结构。主要由成纤维细胞、软骨细胞、成骨细胞及某些上皮细胞合成并分泌到细胞外。DELIALINDELIALIN*胶原是动物体内含量最丰富的蛋白质约占人体蛋白质总量的%以上。它遍布于体内各种器官和组织是细胞外基质中的框架结构可由成纤维细胞(图)、软骨细胞、成骨细胞及某些上皮细胞合成并分泌到细胞外。*DELIALINDELIALIN**成纤维细胞周围的胶原纤维DELIALINDELIALIN**已发现的胶原至少有种由不同的结构基因编码具有不同的化学结构及免疫学特性。DELIALINDELIALIN**胶原的类型、结构和分布类型亚单位结构分布Ⅰalpha(Ⅰ)alpha(Ⅰ)纤维状皮肤、腱、骨等Ⅱalpha(Ⅱ)纤维状软骨、玻璃体液Ⅲalpha(Ⅲ)纤维状皮肤、肌肉等Ⅳalpha(Ⅳ)alpha(Ⅳ)非纤维状所有的基膜Ⅴalpha(Ⅴ)alpha(Ⅴ)alpha(Ⅴ)纤维状大多数间隙组织Ⅵalpha(Ⅵ)alpha(Ⅵ)alpha(Ⅵ)纤维状大多数间隙组织Ⅶalpha(Ⅶ)非纤维状锚定原纤维Ⅷalpha(Ⅷ)某些内皮细胞Ⅹalpha(Ⅹ)肥大和盐质软骨Ⅸalpha(Ⅸ)alpha(Ⅸ)alpha(Ⅸ)软骨XIalpha(XI)alpha(XI)alpha(XI)纤维状肥大和盐质软骨XIIalpha(XII)皮肤、腱XIIIalpha(XIII)表皮基膜XIValpha(XIV)胎儿皮肤和腱DELIALINDELIALIN**几种主要胶原及其特征类型分子式多聚物形式显著特征组织分布Ⅰalpha(Ⅰ)alpha(Ⅰ)原纤维低羟赖氨酸粗的原纤维皮肤、肌腱、骨、韧带、角膜、内部器官。Ⅱalpha(Ⅱ)原纤维高羟赖氨酸通常比Ⅰ型较细软骨、椎间盘、脊索、眼睛玻璃体Ⅲalpha(Ⅲ)原纤维高羟脯氨酸低羟赖氨酸低糖类皮肤、血管、Ⅳalpha(Ⅲ)alpha(Ⅳ)基底层alphamdash链中保留前肽基膜DELIALINDELIALIN**按胶原在体内的分布和功能可分类:间质胶原主要包括I、Ⅱ和Ⅲ型胶原等分布在细胞或组织之间基膜胶原主要是Ⅳ型胶原是基膜的支架结构细胞外周胶原主要是V和Ⅵ型胶原以无定形状态围绕在细胞周围。DELIALINDELIALIN**各型原胶原分子都由条相同或不同的alpha肽链组成每条alpha肽链约含个氨基酸残基。前胶原每条链由GlyXY序列重复构成。GlyXY序列使alpha链卷曲为左手螺旋。三股链再绕成右手超螺旋。含有三种结构区:螺旋区非螺旋区及球形结构域。其中Ⅰ型胶原的结构最为典型。DELIALINDELIALIN*各型胶原都是由三条相同或不同的肽链形成三股螺旋含有三种结构:螺旋区非螺旋区及球形结构域。其中Ⅰ型胶原的结构最为典型。*DELIALINDELIALIN**胶原的合成装配DELIALINDELIALIN**Structuresofthecollagen原胶原间共价交联呈阶梯状排列形成胶原纤维在电镜下可见间隔nm的横纹。DELIALINDELIALIN**TEMimageofcollagenDELIALINDELIALIN**Ⅰ型胶原的原胶原是由两条alpha(Ⅰ)链和一条alpha(Ⅰ)链组成即为alpha(Ⅰ)alpha(Ⅰ)链Ⅲ型胶原的原胶原是由条相同的alpha(Ⅲ)链组成即为alpha(Ⅲ)链。DELIALINDELIALIN**I型胶原是器官纤维化时病变部位沉积的主要ECM成分。I型胶原基因表达主要由细胞因子和生长因子调控如TGFbeta、TNFalpha和IFNgamma等最重要的是TGFbeta。在Ⅰ型胶原基因启动子上已鉴定出TGFbeta、TNFalpha、IFNgamma、糖皮质激素及视黄酸等的应答元件DELIALINDELIALIN**TGFbeta对Ⅰ型胶原基因表达的调控主要发生在转录水平。TGFbeta通过核蛋白因子与相应TGFbeta应答元件(TbRE)结合激活alpha(Ⅰ)胶原基因的表达。在病理条件下TGFbeta通过提高多种核转录因子与I型胶原基因相应DNA调控序列(顺式调控元件)的结合活性促使I型胶原基因激活并呈高水平转录。DELIALINDELIALIN**.糖胺聚糖(GAG)与蛋白聚糖细胞外基质的物理性状主要受蛋白聚糖的多糖基团影响。蛋白聚糖是由糖胺聚糖与蛋白质共价连接形成的复合物。DELIALINDELIALIN*氨基聚糖(glycosaminoglycanGAG)GAG是由重复二糖单位构成的无分枝长链多糖*糖胺聚糖(GAG)重复二糖单位构成的无分枝长链多糖氨基已糖(氨基葡萄糖或氨基半乳糖)二糖单位糖醛酸(硫酸角质素中糖醛酸由半乳糖代替)DELIALINDELIALIN**糖胺聚糖依组成糖基、连接方式、硫酸化程度及位置的不同可分为六种DELIALINDELIALIN**氨基聚糖的分子特性及组织分布氨基聚糖二糖单位硫酸基分布组织透明质酸葡萄糖醛酸N乙酰葡萄糖结缔组织、皮肤、软骨、玻璃体、滑液硫酸软骨素葡萄糖醛酸N乙酰半乳糖软骨、角膜、骨、皮肤、动脉硫酸皮肤素葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸N乙酰葡萄糖皮肤、血管、心、心瓣膜硫酸乙酰肝素葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸N乙酰葡萄糖肺、动脉、细胞表面肝素葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸N乙酰葡萄糖肺、肝、皮肤、肥大细胞硫酸角质素半乳糖N乙酰葡萄糖软骨、角膜、椎间盘DELIALINDELIALIN**DELIALINDELIALIN**除透明质酸(hyaluronicacid,HA)及肝素外其他糖胺聚糖均不游离存在而与核心蛋白质共价结合构成蛋白聚糖。DELIALINDELIALIN**①透明质酸是唯一不发生硫酸化的糖胺聚糖糖链特别长含万个糖基。表面有大量带负电荷的亲水性基团,能与水结合使基质膨胀起润滑剂作用使细胞易于迁移。在胚胎发育早期和组织创伤修复时细胞外基质中的透明质酸特别丰富对细胞迁移和分化、创伤的愈合有特殊作用。细胞迁移结束多余的透明质酸酶降解。DELIALINDELIALIN*透明质酸(hyaluronicacid,HA)是唯一不发生硫酸化的氨基聚糖其糖链特别长。氨基聚糖一般由不到个单糖基组成而HA可含万个糖基。在溶液中HA分子呈无规则卷曲状态。如果强行伸长其分子长度可达mum。HA整个分子全部由葡萄糖醛酸及乙酰氨基葡萄糖二糖单位重复排列构成。由于HA分子表面有大量带负电荷的亲水性基团可结合大量水分子因而即使浓度很低也能形成粘稠的胶体占据很大的空间产生膨压。细胞表面的HA受体为CD及其同源分子属于hyaladherin族。所有能结合HA的分子都具相似的结构域。HA虽不与蛋白质共价结合但可与许多种蛋白聚糖的核心蛋白质及连接蛋白质借非共价键结合而参加蛋白聚糖多聚体的构成在软骨基质中尤其如此。除HA及肝素外其他几种氨基聚糖均不游离存在而与核心蛋白质共价结合构成蛋白聚糖。*HA虽不与蛋白质共价结合但可与许多种蛋白聚糖的核心蛋白质及连接蛋白质借非共价键结合而参加蛋白聚糖多聚体的构成在软骨基质中尤其如此。DELIALINDELIALIN*HA也可游离存在体液中。*②硫酸软骨素是哺乳动物体内最丰富的糖胺聚糖大量存在于软骨亦存在于皮肤、角膜、巩膜、骨、动脉、心瓣膜及脐带中。其重复二糖单位由葡萄糖醛酸及N乙酰氨基半乳糖组成。DELIALINDELIALIN**③硫酸皮肤素存在于皮肤、血管、心、心瓣膜、肌腱、关节囊、纤维软骨、韧带及脐带等组织中。与核心蛋白质的连接方式与硫酸软骨素接近因此曾被称为硫酸软骨素B。DELIALINDELIALIN**硫酸角质素具有两种不同的类型。来自角膜的硫酸角质素Ⅰ是角膜中主要的糖胺聚糖来自骨、软骨及髓核等支架组织的硫酸角质素Ⅱ常与硫酸软骨素一起构成蛋白聚糖。DELIALINDELIALIN**肝素及硫酸乙酰肝素肝素由紧靠血管的肥大细胞产生并贮存于肥大细胞的颗粒中应一定的刺激而释放具有抗凝血作用。DELIALINDELIALIN**硫酸乙酰肝素普遍存在于各种细胞的表面参与膜结构以及细胞之间和细胞与基质之间的相互作用。硫酸乙酰肝素的核心蛋白质的肽链中存在疏水性区域可嵌入细胞膜的脂双层中可作为细胞膜的结构成分。DELIALINDELIALIN**蛋白聚糖定义蛋白聚糖是多条糖胺聚糖GAG(除透明质酸)与一条核心蛋白质的共价结合物。DELIALINDELIALIN**蛋白聚糖的结构DELIALINDELIALIN**特点糖占比例大约一半以上具有多糖性质。分布分布于软骨、结缔组织、角膜基质、关节滑液、粘液、眼玻璃体等组织。DELIALINDELIALIN*分布分布于软骨、结缔组织、角膜基质、关节滑液、粘液、眼玻璃体等组织。*一个核心蛋白质分子上可以连接多条GAG链。与一个核心蛋白质分子相连的GAG链可以是同种或不同种的许多蛋白聚糖单体常以非共价键与透明质酸形成多聚体。DELIALINDELIALIN**蛋白聚糖多聚体蛋白聚糖单体连接蛋白透明质酸DELIALINDELIALIN**蛋白聚糖蛋白聚糖多聚体糖胺聚糖DELIALINDELIALIN**蛋白聚糖的功能构成细胞外基质在基质中蛋白聚糖和弹性蛋白、胶原蛋白以特殊方式连接构成基质的特殊结构。参与细胞的粘附、迁移、增殖和分化等功能。其它功能抗凝血(肝素)参与细胞识别与分化(细胞表面的硫酸素)维持软骨机械性能(硫酸软骨素)等DELIALINDELIALIN**蛋白聚糖有高度亲水性形成水化性胶质填充于ECM的纤维网架间隙起支撑作用。是一种多聚阴离子带大量负电荷参与一些特殊结构(肾小球基底膜)的电荷屏障作用。DELIALINDELIALIN**.糖蛋白糖蛋白(glycoprotein)是由一种或多种短的寡糖链以共价键连接到肽链上的蛋白质。DELIALINDELIALIN**DELIALINDELIALIN**糖蛋白寡糖链的功能对糖蛋白新生肽链的影响参与新生肽链折叠并维持蛋白质正确的空间构象影响亚基聚合糖蛋白在细胞内的分拣和投送。对糖蛋白的生物活性的影响保护糖蛋白不受蛋白酶的水解延长其半衰期参与分子的识别作用DELIALINDELIALIN**蛋白多糖与糖蛋白的区别蛋白多糖糖蛋白糖链含量:较蛋白质部分多一般少于蛋白质少数可较多糖链组成:主要为糖醛酸、不含糖醛酸含N乙酰氨基己糖、N乙酰氨基己糖甘露糖、半乳糖末端为唾液酸及岩藻糖糖基排列:二糖分子连成长链大多为分支寡糖链与肽链连一般为O糖苷键连接O糖苷键或N糖苷键连接接方式:有时可游离存在分布:主要在细胞外各种分布广泛细胞内外皆有结缔组织基质中生理功能:以维持结缔组织的作用广泛许多粘蛋白、血功能为主浆蛋白、膜蛋白等结构蛋白均为糖蛋白。DELIALINDELIALIN**ECM的分布基膜是一层厚约-nm特殊的ECM。主要由IV型胶原、非胶原糖蛋白与基质中的纤维直接连接保持组织间的相互作用。主要成分:IV型胶原、内皮粘连蛋白、LN及蛋白聚糖。组成超分子网状结构。DELIALINDELIALIN**BasallaminaDELIALINDELIALIN**间隙结缔组织是由胶原等异源性物质组成的复杂的网状结构。位于ECM和特化组织(骨、软骨)等部位。主要成分是胶原。I型III型胶原存在大多数结缔组织中软骨中主要是V型和VI型。还含FN弹性蛋白、腱蛋白和各种蛋白聚糖。DELIALINDELIALIN**(二)细胞外基质对细胞的影响ECM不仅仅为细胞提供支撑和连接位点对维持细胞的正常形态结构、粘附、迁移、分化、增殖、生长以及信号转导、基因表达的调控等也具有重要影响。DELIALINDELIALIN**器官纤维化时不仅ECM沉积的量增加而且其组成成分和构型等均发生改变使ECM产生细胞处于持续激活状态促使纤维化进一步发展。因此了解ECM对ECM产生细胞的作用及其机制可能为治疗器官纤维化提供新的对策。DELIALINDELIALIN**ECM与细胞的相互作用是通过粘附分子介导整合素(integrin)在这一过程具有重要意义。整合素是一分布在细胞表面的跨膜糖蛋白是ECM蛋白的主要受体属于粘附分子家族通过粘附蛋白配体介导细胞ECM或细胞-细胞间的粘附及细胞内外信号转导。整合素DELIALINDELIALIN**DELIALINDELIALIN**整合素是由alpha和beta链组成的异源二聚体alpha和beta链均由胞外区、跨膜区和胞内区三部分组成。组合至少构成种整合素分子。根据beta链不同分为类:beta亚家族在各种细胞表面表达beta亚家族称为白细胞整合素主要在白细胞表面表达beta亚家族主要在内皮细胞和血小板表面表达DELIALINDELIALIN**DELIALINDELIALIN**DELIALINDELIALIN**整合素介导细胞ECM及细胞间粘附表现个方面:①细胞ECM粘附:大部分整合素可识别精甘天冬(RGD)三肽序列大多数ECM蛋白都含有RGD序列因此整合素可与ECM蛋白结合介导细胞与ECM的相互作用。一种整合素可与多种ECM蛋白结合一种ECM蛋白又可被多种整合素识别。DELIALINDELIALIN**②基质与细胞骨架的连接:整合素的胞内部分较短可以借助alpha辅肌动蛋白、踝蛋白(talin)及纽蛋白(vinculin)与细胞骨架成分相连接能使机械力在基质与细胞骨架之间进行传递ECM成分的改变可直接影响细胞的形态、表型、粘附和迁移等功能。DELIALINDELIALIN**③细胞间粘附:某些整合素则与细胞膜上的免疫球蛋白超家族蛋白成分如ICAMICAM及VCAM等结合从而介导细胞细胞间的粘附。DELIALINDELIALIN*VCAM血管黏附分子ICAM细胞间黏附分子*整合素除了介导基质mdash细胞的相互作用、参与粘附功能外还可作为介导信号传递的膜分子通过细胞外区与ECM结合细胞内区与细胞骨架连接将细胞外信号传人细胞内调节细胞的生理功能整合素还能将细胞内信息向外传出调节ECM细胞粘附的特异性及亲和力。DELIALINDELIALIN**蛋白聚糖基质中含有大量透明质酸可与细胞表面的透明质酸受体结合影响细胞与细胞间的粘附、迁移、增殖和分化等细胞生物学行为。智汇文库DELIALINDELIALIN**糖蛋白的功能十分广泛。寡糖链不仅能影响蛋白的构象、聚合、溶解和降解在细胞识别、信号传递中起关键作用。淋巴细胞正常情况应归巢到脾脏而切去唾液酸后结果归巢到了肝脏。糖蛋白寡糖链末端的唾液酸残基决定着某种蛋白质是否在血流中存在或被肝脏除去的信息。糖蛋白DELIALINDELIALIN*糖蛋白携带某些蛋白质代谢去向的信息。糖蛋白寡糖链末端的唾液酸残基决定着某种蛋白质是否在血流中存在或被肝脏除去的信息。*(三)细胞外基质的代谢ECM降解酶活性受抑制是引起ECM在组织内不断沉积进而导致纤维化的又一重要机制。DELIALI

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