偶联反应及举例

偶联反应，也写作偶合反应或耦联反应，是两个化学实体（或单位）结合生成一个分子的有机化学反应。狭义的偶联反应是涉及有机金属催化剂的碳-碳键形成反应，根据类型的不同，又可分为交叉偶联和自身偶联反应。在偶联反应中有一类重要的反应，RM（R=有机片段,M=主基团中心）与R'X的有机卤素化合物反应，形成具有新碳-碳键的产物R-R'。[1]?由于在偶联反应的突出贡献，根岸英一、铃木章与理查德·赫克共同被授予了2010年度诺贝尔化学奖。?[2]偶联反应大体可分为两种类型：交叉偶联反应：两种不同的片段连接成一个分子，如：溴苯?(PhBr)与氯乙烯形成苯乙烯(PhCH=CH2)。自身偶联反应：相同的两个片段形成一个分子，如：碘苯?(PhI)自身形成?联苯?(Ph-Ph)。反应机理[编辑]偶联反应的反应机理通常起始于有机卤代烃和催化剂的氧化加成。第二步则是另一分子与其发生金属交换，即将两个待偶联的分子接于同一金属中心上。最后一步是还原消除，即两个待偶联的分子结合在一起形成新分子并再生催化剂。不饱和的有机基团通常易于发生偶联，这是由于它们在加合一步速度更快。中间体通常不倾向发生β-氢消除反应。[3]在一项计算化学研究中表明，不饱和有机基团更易于在金属中心上发生偶联反应。[4]还原消除的速率高低如下：乙烯基－乙烯基>苯基－苯基>炔基－炔基>烷基－烷基不对称的R-R′形式偶联反应，其活化能垒与反应能量与相应的对称偶联反应R-R与R′-R′的平均值相近，如：乙烯基－乙烯基>乙烯基－烷基>烷基－烷基。另一种假说认为，在水溶液当中的偶联反应其实是通过自由基机理进行，而不是金属－参与机理。[5]§催化剂[编辑]偶联反应中最常用的金属催化剂是钯催化剂，有时也使用镍与铜催化剂。钯催化剂当中常用的如：四(三苯基膦)钯等。钯催化的有机反应有许多优点，如：官能团的耐受性强，有机钯化合物对于水和空气的低敏感性。如下一些关于钴催化的偶联反应的综述[6]，钯[7][8][9][10][11]和镍[12]介导的反应以及它们的应用[13][14]。§离去基团[编辑]离去基团X在有机偶联反应中，常常为溴、碘或三氟甲磺酰基。较理想的离去基团为氯，因有机氯化合物相对其他的这些离去基团更廉价易得。与之反应的有机金属化合物还有锡、锌或硼。§操作条件[编辑]虽然大多的偶联反应所涉及的试剂都对于水和空气极其敏感，但不可认为所有的有机偶联反应需要绝对的无水无氧条件。有些有机钯介导的反应就可在水溶液中，使用三苯基膦和硫酸制备的磺化膦试剂进行反应。[15]?总体来讲，空气中的氧气能够影响偶联反应，这是因为大多这类反应都是通过不饱和金属络合物发生反应，而这些络合物都不满足18共价电子的稳定结构。偶联反应类型[编辑]常见的偶联反应包括：反应名称反应物B类型类型催化剂备注武兹反应R-XR-X自身以Na消除反应物的卤原子格拉泽偶联反应RC≡CHRC≡CH自身Cu氧气作为H受体乌尔曼反应Ar-XAr-X自身Cu高温冈伯格-巴克曼反Ar-HAr-NX自身需碱参与应2Cadiot-ChodkiewRC≡CHRC≡CX交叉Cu需碱参与icz偶联反应Castro-StephensRC≡CHAr-X交叉Cu偶联反应吉尔曼试剂偶联RCuLiR-X交叉反应2Cassar反应烯烃R-X交叉Pd需碱参与Pdor熊田偶联反应（Ar-MgBrAr-X交叉Ni赫克反应烯烃R-X交叉Pd需碱参与Pdand薗头偶联反应RC≡CHR-X交叉需碱参与CuPdor根岸偶联反应R-Zn-XR-X交叉Ni施蒂勒反应R-SnRR-X交叉Pd3铃木反应R-B(OR)R-X交叉Pd需碱参与2Hiyama偶联反应R-SiRR-X交叉Pd需碱参与3Buchwald–HartwRN-RSnRR-X交叉PdN-C偶联反应ig偶联反应23福山偶联反应RCO(SEt)R-Zn-I交叉Pd偶联反应——《百度百科》自由基偶联反应酯等羰基化合物在金属还原下，会形成双分子偶联产物（偶姻反应）。例如：ONa,PhCHCOOEt3OHOHCOOEtNa,PhCH3COOEtO芳基重氮盐与不饱和化合物在氯化亚酮的作用下，可以发生芳基化反应（Meerwein反应）。例如：OCOCH3CuClPhN+HC2+3PhCH37oC3ONO2N+Cl-2CuCl+35-45%ON2OOOO1924年Gomberg和Bachmann发现，芳香重氮盐在碱性条件下与其它芳香族化合物偶联生成联苯或联苯衍生物。反应是通过自由基历程进行的。NaOHN+Cl-+2五、过渡金属催化偶联反应偶联反应（Couplingreaction）是两个化学实体（或单位）结合生成一个分子的有机化学反应。狭义的偶联反应是涉及有机金属催化剂的碳-碳键生成反应，根据类型的不同，又可分为交叉偶联和自身偶联反应。下面对各种偶联反应作简单介绍。1）Wurtz-Fittig反应1855年，法国化学家Wurtz发现卤代烷和金属钠作用后，生成了含碳原子数增加1倍的烷烃。上述反应对伯卤代烷较为适宜，叔卤代烷则形成烯烃。反应可能形成有机钠中间体，属于S2历程。例如：NINa,PhCH3COOEt2EtOOCEtOOC德国化学家费提希用金属钠、卤代烷和卤代芳烃一起反应，得到了烷基芳烃，称为“武尔兹-费提希反应”。本法收率较高，副产物容易分离，是一种重要的制备烷基芳烃方法。2）Glaser偶联反应1869年，Glaser发现末端炔烃在亚铜盐、碱以及氧化剂作用下，可以形成二炔烃化合物。例如：CuCl,NHCl460%O23）Ullmann反应Ullmann偶合反应是有机合成中构建碳—碳键最重要的方法之一。Ullmann偶合反应首次报道1901年,它通常是利用铜作为催化剂,催化卤代芳烃发生偶合反应生成联苯及其衍生物。一般反应式为：Pd(0)或Pd(II)2ArXAr-ArX=Cl、Br、I目前该反应的底物范围、反应条件以及催化剂等都有了较大的改进。例如：10mol%PdCl2(PPh)3NCOTfNCCN85%Zn,DMF,90oC,4h4）Cadiot-Chodkiewicz偶联反应炔基卤化物与末端炔烃在亚铜盐催化下，可以形成二炔烃。例如：CuClRCBr+HCR'RR'NH2OH.HCl76%R=CH3(CH2)13;R'=CH2CH2CH2COOH5）Castro-Stephens偶联反应反应性较低的芳基卤化物与炔化亚铜反应，可生成收率很高的炔基芳香化合物。6）Kumada偶联反应格氏试剂与卤代烃在Ni或Pd催化下，会发生偶联反应。该反应由Kumada在1972年发现。格氏试剂与卤代烷烃、乙烯基卤、卤代芳烃在Ni催化下的偶联反应，成本低，易于工业化。不过，该反应局限于哪些直接不会与格氏试剂反应的卤代烃。因此，该反应在合成苯乙烯型化合物以及不对称联苯型化合物时比较适用。XMgBrNiorPd+RR'RR'ClNiCl2(dppe)+2n-BuMgBrCl在Pd催化下，卤代烃的反应性大小顺序为：I>Br>Cl；而在Ni催化下，其活性顺序为：Cl>I>Br。上式中dppe为PhPCHCHPPh的缩写。22227）Heck反应Heck反应是一类重要的卤代芳烃烯基化、形成新的C—C键的合成反应，1972年由Heck发现，近几年来一直是催化化学和有机化学的研究热点。Heck反应是由一个不饱和卤代烃（或三氟甲磺酸盐）和一个烯烃在碱和钯催化下生成取代烯烃的一个反应。催化剂主要有氯化钯，醋酸钯，三苯基膦钯，CuI等；载体主要有三苯基膦，BINAP等；所用的碱主要有三乙胺，碳酸钾，醋酸钠等。溶剂以DMF、NMP等极性非质子溶剂为主。CONHCONH22Pd(OAc)2,Bu4NBr+ArIKCO,HO232ArOO10mol%CuI,KCONN23NMP,150oC54%I8）Sonogashira偶联反应Sonogashira反应是一类由金属钯催化的末端炔烃与sp2型碳的交联耦合反应，是目前合成C—C键的主要方法之一。Sonogashira反应一般利用均相钯盐作催化剂，在一定量的CuI和适当量的胺碱存在下在极性溶剂介质中进行的。例如，Pd/C作为一种非常高效的催化剂，在PPh3存在的条件下，可催化多种炔烃与4-溴-6-甲基-2-吡喃酮反应，可高产率地得到目标产物，产率高达到80%～90%。Pd/C2mol%,Ph3P,CuIOBr+ROREt3N,CH3CN,reflux3hOO9）Negishi偶联反应Negishi反应是一类由Ni或Pd催化的有机锌试剂与卤代烃间的偶联反应，适用于制备不对称的二芳基、二芳基甲烷、苯乙烯型或苯乙炔型化合物。卤代杂环芳烃也可以进行类似的反应。常见的反应类型如下所示：NiorPdRZnCl+R'CH2XRR'NiorPdRR+ArXZnClArNiorPdRZnCl+ArXRArRNiorPdRArZnCl+XArX=Cl,Br,I,OTs10）Stille偶联反应Stille反应是有机锡化合物和不含β-氢的卤代烃（或三氟甲磺酸酯）在钯催化下发生的交叉偶联反应。一般反应式如下所示：Pd(0)R-X+R'-SnR''3R-R'+X-SnR''3该反应由Stille等于20世纪70年代首先发现，[是有机合成中很重要的一个偶联反应，总数占到现在所有交叉偶联反应的一半以上。该反应一般在无水无氧溶剂及惰性环境中进行。等当量的Cu(I)或Mn(II)盐可以提高反应的专一性及反应速率。氧气会使钯催化剂发生氧化，并导致有机锡化合物发生自身偶联。四(三苯基膦)合钯(0)是最常用的催化剂，其他催化剂包括PdCl(PPh)、PdCl(MeCN)等。23222使用的卤代烃一般为氯、溴、碘代烃，以及乙烯基或芳基三氟甲磺酸酯。用三氟甲磺酸酯时，加入少量的氯化锂可以活化氧化加成一步的产物，使反应速率加快。烃基三丁基锡是最常用的有机锡原料。虽然烃基三甲基锡的反应性更强，但较大的毒性（约前者的1000倍）限制了其应用。强极性溶剂（如六甲基磷酰胺、二甲基甲酰胺或二恶烷）可以提高有机锡原料的活性。例如：P(t-Bu)3,Pd2(dba)3HCH3CCl+3SnBu3dioxane,CsF60-95%该反应历程为：活性零价钯与卤代烃发生氧化加成反应，生成顺式的中间体，并很快异构化生成反式的异构体。后者与有机锡化合物发生金属交换反应，然后发生还原消除反应，生成零价钯及反应产物，完成一个催化循环。锡所连基团发生金属交换一步时的速率有如下顺序：炔基>烯基>芳基>烯丙基～苄基>α-烷氧基烃基>烃基11）Suzuki反应1979年，Suzuki发现苯基硼酸与溴代苯在Pd（0）催化下，在碱性介质中可以发生交叉偶联反应，形成不对称联苯化合物。例如：3mol%Pd(PPh),KCO+3423B(OH)2XCHRR66目前，该反应的范围已经扩大到卤代烷烃、卤代烯烃、卤代炔烃以及一些三氟甲基磺酸酯；芳基硼酸可以用烃基三氟硼酸钾（RBF3K）、有机硼烷和硼酸酯代替。例如：NMe6mol%NiCl,8mol%L2R'2R'RX+BBN-9L=KOBu-t,HOBu-t,DioxaneRrt,24hNMe212）Hiyama偶联反应1988年Hiyama发现有机硅烷在Pd催化下，也可以与卤代芳烃、乙烯基卤、三氟甲基磺酸芳基酯等发生偶联反应。硅烷分子中含有卤素原子对反应的进行有利。该反应的最大特点是可以利用有机硅烷代替毒性大的有机锡试剂。例如：ClIPdPdCl+SiMe3TABF,HMPA,60oCHCH3C3ClOCH3H3CO+PdCl2(PPh3)2KF,DMF,120oCH3COH3COSiCl2CH313）Fukuyama偶联反应1998年，Fukuyama发现硫代羧酸酯（RS-COR）在Pd催化下可以与有机锌试剂进行交叉偶联反应，得到酮化合物。该反应称为Fukuyama偶联反应。该反应的优点是产物中不会产生叔醇。另外，分子内含有醛基、酮基、乙酰氧基、硫醚键、卤代芳烃等官能团的反应物参加反应时，这些基团不会参与反应。