35-糖皮质激素

null第35章 肾上腺皮质激素第35章 肾上腺皮质激素来源来源nullCross section through the adrenal gland — cortex and medullaCross section through the adrenal gland — cortex and medullanull基本结构基本结构盐皮质激素（Mineralocorticoids）盐皮质激素（Mineralocorticoids）C11上无O或有O与C18相联 C17上无-OHnull糖皮质激素 C11上有-O或-OH； C17上有-OH， C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱C9引入-F，C16引入-CH3或-OH 则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱C9引入-F，C16引入-CH3或-OH 则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱null第一节 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids, GCnull糖皮质激素---分类 1、天然类： 氢化可的松 hydrocortisone 可 的 松 cortisone 2、人工合成类：氧化可的松衍生物。 nullnullnullcentral nerve system下丘脑垂体肾上腺皮质促肾上腺皮质激素(ACTH) (mg)InfectionFearPainHypoglycemiaHemorrhage(─)(─)null分泌： 氢化可的松分泌量：20mg/d 应激：200~300 mg/d 正常分泌的昼夜规律： 最高峰：早晨 8 ～ 10 时 最低：晚上午夜12时null 正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。生理作用生理作用生理量：影响能源物质和水盐代谢 糖代谢： 血糖、糖原含量 蛋白质代谢： 促分解，抑制合成 脂肪代谢： 促分解，抑制合成 弱水盐代谢作用： 排K留Na药理作用药理作用超生理量：抗炎、抗免疫等药理作用 一、抗炎作用 特点：抑制各种病因（理化、免疫、生物）引起的炎症及炎症的全过程null作用强大 能抑制炎症的全过程 基本机制： 糖皮质激素(GCS)与靶细胞内的受体（R）结合，影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎作用受体模式：含三个功能区受体模式：含三个功能区 N端 C端 功能区 DNA结合区 激素结合区 激素结合区：在羧基端，能与激素特异性结合 DNA结合区：在中间，能识别细胞核基因启动子中GCS-R结合位点（糖皮质激素反应成分，GRE或nGRE），与之结合，产生效应 功能区：在氨基端，基因的转录活化及与其他转录因子的结合受体（R）与其他蛋白质组成复合物：受体（R）与其他蛋白质组成复合物： HSP90（90KD） R HSP70（70KD） Immunophillin（IP，56KD，亲免疫蛋白） HSP90（90KD）的作用： 掩盖DNA结合区而使R处于无活性状态 nullCBGCBGSSHSP90HSP70GRIPHSP90HSP70SGRSSGRGRTranscriptiongenemRNAProteinAltered cellular functionnucleuscytoplasmnullGCS bind to GR in the cytoplasm which then dimerize and translocate to the nucleus, where they bind to GC response elements (GRE) on GC-responsive genes, resulting in increased transcription for genes coding for anti-inflammatory proteinsnullnullGlucocorticoids regulate gene transcription DNAGlucocorticoidGlucocorticoid receptorOded MeyuhasHSP90nullGlucocorticoids regulate gene transcription DNA抗炎机制抗炎机制 1、作用于炎症介质： a、增加如脂皮素-1 (Lipocortin-1)的合成与释放→Lipocortin-1可抑制PLA2等生成→白三烯、前列腺素（LTS, PGS）及血小板活化因子(PAF) b、抑制iNOS (诱导型NO合成酶) 、COX2等的 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 达（从而阻断相关介质的生成） 抑制急性炎症null前列腺素的代谢甾体激素类药物非甾体类抗炎药nullnull2、作用于细胞因子 a、GCS-R-nGRE 抑制多种白介素(IL-1、3、4、5、6、8)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等的转录或增加其mRNA断裂 b、抑制转录活化蛋白1(activatorprotein-1, AP-1)对基因转录的促进作用： 与AP1结合或相互反应使AP1移位而失效或形成空间位阻面防碍AP1的作用 抑制慢性炎症糖皮质激素所影响的炎症介质和细胞因子糖皮质激素所影响的炎症介质和细胞因子二、抗免疫作用二、抗免疫作用 小量抑制细胞免疫，大量也抑制体液免疫。 1、抑制巨噬细胞对抗原的吞噬与处理 2、暂时性的外周淋巴细胞减少 3 、干扰补体参与的免疫反应 4、大剂量抑制抑制B细胞转换成浆细胞，减少抗体的生成 三、抗休克作用三、抗休克作用稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子(MDF)形成减轻组织细胞的损害，避免了心肌收缩力、内脏血管收缩等休克的恶性循环 血管对血管活性物质的敏感性恢复微循环 增强心肌收缩力、增加心排出量、扩张痉挛血管、增加肾血流 提供机体对内毒素的耐受力糖皮质激素用量对抗休克疗效的影响糖皮质激素用量对抗休克疗效的影响 例数 生存数 生存率（%） 对照 84 14 17 氢化可的松 47 8 15 300mg/d 氢化可的松 30 13 43 >300mg/d 糖皮质激素用药时机对其抗休克疗效影响糖皮质激素用药时机对其抗休克疗效影响 例数 生存数 生存率（%） 发生>24h用* 11 2 18 发生<24h用* 17 10 59 *地塞米松50mg/d 内脏血液灌注↓ ↓ 酸中毒 低O2 缺血 ↓ 糖皮质激素 溶酶体破裂 ↓ 蛋白水解酶 损害血管内皮细胞 血浆蛋白质 心肌抑制因子（MDF） （激肽原） 心输出量↓ 抑制心肌 内脏血管 持续收缩糖皮质激素的抗毒素作用糖皮质激素的抗毒素作用 组别 18h大鼠死亡率 内毒素组 100% 内毒素+甲基泼尼松组 0 *内毒素20mg/kg,甲基泼尼松在给内毒素前1h给对抗内毒素的致死作用对抗内毒素的致死作用 内毒素剂量 小鼠死亡数 0.5 2 10 50 100 对照组 15/20 17/20 20/20 10/10 — 可的松组 0/20 0/19 3/17 14/20 13/20 可的松：1mg/鼠/d×8四、其他作用四、其他作用1、血液和造血系统 刺激骨髓造血功能红细胞、血小板及中性粒细胞数量 淋巴组织萎缩，淋巴细胞、单核细胞等数量 2、中枢系统 提高CNS兴奋性 3、胃肠道 增加胃酸及胃酶的分泌；胃粘膜修复能力诱发或加重溃疡null4、退热作用 迅速良好 抑制体温调节中枢对致热原的反应 稳定溶酶体膜 ↓内源性致热原null PO 、注射均有效， 80%与皮质激素转运球蛋白结合，10%与白蛋白结合。 肝、肾功能↓时、游离↑，易致不良反应。 肝代、肾排； 与酶诱导剂合用时需加大GCS用量。药代动力学特点null 可的松 泼尼松问题：肝功能不全时应使用何种激素？在肝脏转化为氢化可的松泼尼松龙（C环C11）生物效应临床应用临床应用1、替代疗法 2、严重感染或炎症 严重急性感染 可迅速缓解症状、减轻炎症、保护心脑等重要器官，减少组织损害 如：中毒性菌痢、爆发性流行性脑膜炎、结核性脑膜炎、败血症、猩红热等 一般病毒感染不用 但对严重的SARS、肝炎、乙脑、流行性腮腺炎、麻疹，可考虑应用 防止某些重要器官或组织炎症的后遗症 null3、自身免疫性疾病和过敏性疾病 自身免疫性疾病、器官移植、过敏反应 4、抗休克 主要用于感染中毒性休克的辅助治疗。 应用前提:已应用足量的抗生素;尽早;大量。 与肾上腺素合用治疗过敏性休克 5、血液病 儿童急淋 6、局部应用：皮肤病nullnullnullnullTypical glucocorticoid inhalersnullnull糖皮质激素的不良反应糖皮质激素的不良反应一．类肾上腺皮质功能亢进症 Na、H2O潴留; 高血压;低血K;满月脸;水牛背;多毛;痤疮等 二．诱发或加重感染 长期应用能降低机体抵抗力 三．消化系统 诱发或加重溃疡病null四. 心血管系统 长期应用可诱发高血压、AS 五．骨质疏松和骨坏死 骨质脱Ca、疏松，自然性骨折 六．神经精神异常 欣快、兴奋,甚至有明显精神病症状;诱发癫痫 nullnull长期应用糖皮质激素后的不良反应 欣快 (有时出现抑郁或情绪不稳定及其它精神症状)还有：负氮平衡,骨质疏松,食欲增加,低血钾,高血压倾向,消化性溃疡null 七．药源性肾上腺皮质萎缩和功能不全 见于长期连续给药患者 负反馈，ACTH↓ →皮质萎缩，恶心，呕吐，低血糖，低血压等。 （1）勿突停（2）维持量或隔日疗法（3）应及时补足。 八．反跳现象：久用减量太快或突停：原症状加重；发热，肌痛，关节痛等。停药反应：禁忌症禁忌症肾上腺皮质功能亢进 缺乏有效的对因治疗药物的感染：水痘、霉菌感染 病毒感染：单纯疱疹性角膜炎、角膜溃疡等 null活动性消化性溃疡 精神病，癫痫 中高度糖尿病、高血压 手术、创伤恢复期 妊娠早期和产缛期null应用注意事项用法和用量用法和用量 1. 大剂量冲击疗法： 1g日或>1g/日，不>3天或1g/次/4-6次/日 null 2. 长期疗法： 自身免疫性疾病，白血病等、达效后用最小量维持 1) 顿服法：一日量一次清晨服用。 与内源性分泌昼夜节律重合，↓对内源性分泌功能的抑制作用，昼夜间血浆水平相差4倍之多。 2) 隔日疗法： 将两日量清晨一次服用。 null3. 小剂量替代疗法： 艾迪生病，皮质次全术后，以补充体内不足 早晨给每日总量的2/3，下午给1/3 应激状况时应增加剂量。 null谢谢！