浅析固体口服制剂的工艺验证，2009

·746· Chin JMAP, 2009 September, Vol.26 No.9 中国现代应用药学杂志 2009 年 9 月第 26 卷第 9 期 3.3 药动学参数 根据所测血药浓度-时间数据，计算主要药动学参数 Cmax，Tmax，t1/2，AUC0-12 和 AUC0-等。所得参数 列于表 2。以 AUC0-12 计算，与参比制剂相比受试 制剂兰索拉唑的相对生物利用度平均为 (108.7± 21.6)%。 表 2 受试者口服兰索拉唑片和口崩片后兰索拉唑的药动 学参数 (n=20) Tab 2 Pharmacokinetic parameters of lansoprazole after oral administration in human volunteers (n=20) 参 数 受试制剂 参比制剂 Cmax/ng·mL-1 1 144 ± 240.8 1 162 ± 267.4 Tmax/h 1.8 ± 0.5 1.9 ± 0.5 t1/2/h 1.4 ± 0.3 1.4 ± 0.3 AUC0~12/ng·h·mL-1 3 258 ± 1 222 3 055 ± 1 151 AUC0-/ng·h·mL-1 3 341 ± 1 251 3 135 ± 1 182 3.4 生物等效性评价 使用 DAS 2.0 软件，将 AUC0~12、AUC0-和 Cmax 参数经对数转换后，以多因素方差分析(ANOVA)进 行显著性检验，结果显示：受试制剂与参比制剂的 各项参数在制剂间和试验周期间无显著性差异(P> 0.05)。用双单侧 t 检验进行 90%置信区间分析，结 果显示：受试制剂主要药动学参数的 90%置信区间 (P0.05)分别为参比制剂相应参数的 98.7%~115.3% (AUC0-12)，98.8%~115.3%(AUC0-)和 91.9%~106.7% (Cmax)。以秩和检验法对 Tmax 进行非参数检验，结 果显示：受试制剂与参比制剂无显著差异。 4 讨论 国内外有文献报道使用了含有酸水、三乙胺或 缓冲盐的流动相系统[3-4]，操作相对繁琐，且对仪器 和色谱柱损伤较大。本试验考察了甲醇-水、乙腈- 水、甲醇-乙腈-水等流动相系统，在保证分离度、 内源性物质无干扰、兼顾峰形和分析时间后，最终 确定流动相系统为甲醇-乙腈-水(15∶28∶57)，更加 简便，易操作。 在血浆样品处理 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 中对提取溶剂进行了考 察，分别考察了二氯甲烷以及不同比例混合的乙醚 -二氯甲烷溶液。结果表明当使用乙醚-二氯甲烷 (3∶2)混合溶剂作为提取溶剂时，既可以保证回收 率符合要求，又可以使有机相轻于水相，便于下一 步操作。 本试验建立了 HPLC 测定兰索拉唑人体血浆药 物浓度的方法，样品前处理方法简单,分析方法的灵 敏度、选择性、精密度和定量分析线性关系均良好, 符合生物样品分析测定要求。应用本试验所建立的 分离、检测方法测定健康受试者口服兰索拉唑片后 的血药浓度,计算其主要药动学参数,阐明了兰索拉 唑在体内的经时过程,进行了兰索拉唑片单剂量口 服给药健康志愿者药动学研究，为临床药物浓度监 测和药物生物等效性的评价提供了实验依据,提高 用药安全性。 REFERENCES [1] CHEN W L, LI X N, XU H R，et al. Bioequivalence of lansoprazole and its metabolites[J]. Chin J Clin Pharm (中国临 床药学杂志)，2005,14(6):351-354 [2] YANG R F，YUN L H，DING Z K. Study on advances of proton pump inhibitors [J]. Chin New Drugs J (中国新药杂 志)，1994,3(6):3-9 [3] LU Y E，QIN Y H，ZHAO H W，et al. Bioequivalence evaluation in healthy volunteers of lansoprazole tablets and capsules [J].China pharm(中国药师)，2007, 10(1):24-26 [4] DUGGER H A, CARLSON J D, HENDERSON W, et al. Bioequivalence evaluation of lansoprazole 30-mg capsules (Lanfast and Lanzor) in healthy volunteers [J]. Eur J Pharm Biopharm, 2001, 51(2): 153-157. 收稿日期：2008-12-05 浅析固体口服制剂的 工艺 钢结构制作工艺流程车尿素生产工艺流程自动玻璃钢生产工艺2工艺纪律检查制度q345焊接工艺规程 验证 许真玉(国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京 100038) 摘要：本文主要对工艺验证的含义、进行工艺验证的前提条件、工艺验证 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 和工艺验证报告的具体内容进行了阐述， 并以某片剂为例进行了进一步详述。工艺验证是确证生产工艺是否可连续生产出符合质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 要求的产品的研究过程， 进行工艺验证前，应通过详细的工艺研究对工艺有充分的理解。工艺验证方案是用于指导如何具体实施工艺验证的文件， 工艺验证报告是如实 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 工艺验证结果并对验证结果进行评价的文件。 作者简介：许真玉，女，硕士生，主管药师 Tel: 13683362191 E-mail: xuzhy@cde.org.cn 中国现代应用药学杂志 2009 年 9 月第 26 卷第 9 期 Chin JMAP, 2009 September, Vol.26 No.9 ·747· 关键词：工艺验证；工艺验证方案；工艺验证报告 中图分类号：R944.2 文献标志码：A 文章编号：1007-7693(2009)09-0746-05 Preliminary Analysis of the Process Validation for Orally Solid Drugs XU Zhenyu (Center for Drug Evaluation of SFDA, Beijing 100038, China) ABSTRACT: The objective of process validation, the precondition of process validation, the protocol and report of process validation are introduced in this paper, tablets are taken as an example for detailed illustration. Process validation is the documented evidence that a process is capable of consistently delivering quality product. The manufacturing process should be understood well before process validation. Validation protocol is a document that specifies how validation of a particular process will be conducted. Validation report is a document that summarizes and evaluates the results obtained. KEY WORDS: process validation; validation protocol; validation report 药物必须通过合适的制备工艺制成制剂后才 能用于临床。随着对药品质量要求的不断提升，以 及对决定药品质量的因素的认知的不断深入，“好 的药品是生产出来的，不是检验出来的”这一观点 已经被业界广泛接受，如何通过研究确定合理可行 的生产工艺，如何通过验证确认生产工艺可以连续 生产出符合质量标准的产品，已经成为药品生产者 和药品注册管理部门共同关注的问题。本文中，笔 者将结合实际审评工作，通过具体实例对固体口服 制剂的工艺验证进行探讨。 1 工艺验证的含义 工艺验证(process validation)的概念很早已被 提出。近些年来，随着工业界工艺验证经验的积累， 以及药政管理部门对工艺验证的不断探讨，工艺验 证的内涵和意义越来越清晰。 在 FDA 2008 年 11 月发布的相关指导原则[1] 中指出，工艺验证是通过收集并评价从工艺设计阶 段到生产阶段所得到的工艺数据，提供科学的证据 来证明所确定的生产工艺能够连续生产出符合质 量标准要求的产品。在 EMEA 相关指导原则[2]中 指出，工艺验证是可以确保生产工艺在其规定的设 计参数范围内始终如一地生产出符合质量要求的 最终产品，并为此提供书面证据的手段。在 ICH 的相关指导原则[3]中指出，工艺验证是证明工艺步 骤，在其既定的参数内，能重复有效地生产出符合 要求的中间体或者产品的书面证据。 通过以上信息可知，尽管目前对工艺验证尚无 统一的定义描述，但上述信息已经很明确的阐释了 工艺验证的实质，即工艺验证是一个获取证据的过 程，是获取可以支持所采用的工艺能够连续生产出 符合质量标准的产品的证据的过程。 工艺验证的形式包括前验证 (Prospective Validation)、回顾性验证(Retrospective Validation)、 同步验证(Concurrent Validation)[3]。前验证是指在 产品正式上市前完成全部验证工作，以确保上市的 产品是在经过验证的工艺下生产出来的且符合质 量标准要求，一般用于新产品上市销售前的放行， 或者生产工艺中影响产品质量特性的关键参数发 生变更后的新工艺产品上市销售前的放行，是首选 的验证方式。同步验证是将工艺验证与最终上市产 品的生产同步进行的一种方式，即采用正式上市的 前几批产品进行验证，在研究数据和验证结果被审 核合格后，所生产的产品才可以上市销售。对于那 些生产批次有限，或者临床所必须的药品短缺的情 况下，一般可以采用同步验证。回顾性验证是针对 那些早期上市且在上市时未进行验证的产品，或者 目前生产工艺发生不影响产品质量的变更时采用 的一种验证方式，验证工作基于所收集的以往生产 批次的产品的生产、检验、放行以及其他数据进行， 所采用的批次应该能够代表考察期内所有批次的 情况。此外，还有再验证(Revalidation)，所有的产 品均需要定期进行再验证。 2 进行工艺验证的前提条件 2.1 对工艺的充分理解 工艺验证是为了保证在确定的工艺下可以连 续生产出符合质量控制要求的产品，验证工作重点 围绕关键工艺步骤与工艺参数，可能影响产品质量 的关键因素，中间体和终产品的质量是否符合要求 等进行。工艺验证的实施要求其实施者对哪些是关 键工艺步骤与工艺参数，哪些是可能影响产品质量 的关键因素，如何控制中间体和终产品的质量等有 非常清晰的认知。这些认知都主要来源于前期所进 ·748· Chin JMAP, 2009 September, Vol.26 No.9 中国现代应用药学杂志 2009 年 9 月第 26 卷第 9 期 行的工艺研究工作。在国家食品药品监督管理局 (SFDA)发布的相关指导原则中，分别对如何进行 原料药和制剂的工艺研究进行了详细的阐述。原料 药的工艺研究包括工艺的选择、起始原料和试剂的 要求、中间体的研究及质量控制、关键工艺步骤和 工艺参数的确认和控制、工艺数据的积累、工艺的 优化与中试、工艺杂质的分析等[4]，制剂的工艺研 究包括原辅料的质量控制、工艺操作步骤和工艺参 数的确认、关键工艺环节的确认和控制、生产设备 的选择和确认、工艺的放大研究等[5]。只有对生产 工艺有了充分的理解，才能制定出合理的工艺验证 方案，才能保证工艺验证的顺利实施。 2.2 关键设备的验证、辅助系统的验证、中间体 和终产品质量控制的方法学验证工作已完成 在启动工艺验证工作之前，需要对生产的关键 设备、辅助系统、中间体和终产品质量控制方法进 行验证。关键设备的验证包括设计确认 (Design Qualification，DQ)、安装确认(Installation Qualifi- cation，IQ)、运行确认(Operational Qualification， OQ)、性能确认(Performance Qualification，PQ)[6]。 如某片剂采用流化床制粒机生产，在进行产品的 工艺验证前，需要对流化床制粒机进行一系列的 验证，以保证流化床制粒机的设计性能符合制剂 生产的需要，经过安装调试可以按照设计性能正 常工作，可以满足制剂生产的正常需要。当然， 这部分工作可能早在购买和安装流化床制粒机时 或者进行 GMP 认证时就已经完成，只要验证结论 在有效期内，可以不必重复进行。辅助系统的确 认包括清洁系统、空调系统、水系统等等，这些 都是产品正常的生产环境的保障。同样，如果这 部分工作在 GMP 认证时已经完成，只要验证结论 在有效期内，可以不必重复进行。中间体和终产 品的各项质量控制方法学验证是其各项检测方法 合理可行的保证，是检测结果可以真实反映产品 质量的保证。 3 工艺验证方案和工艺验证报告 工艺验证方案是在前期工艺研究基础上形成 的，用于指导工艺验证如何具体实施的一套文件， 是前期工艺研究结果的体现。工艺验证方案是否合 理直接决定了工艺验证工作能否顺利进行，工艺验 证工作能否实现其既定的目标。在 FDA 的相关指 导原则[7]中指出，工艺验证方案应包括对验证工作 的程序和内容的详细说明、需要收集的数据以及如 何准确收集数据，是指导生产者实施工艺验证的非 常重要的一份文件。在 EMEA 的指导原则[2]中， 列出了工艺验证方案的主要内容，包括对工艺的描 述、验证时需监测的关键工艺过程或者关键工艺参 数、产品放行标准、产品分析方法、过程控制时可 接受的标准限度、其他需要进行的试验、样品计划 (包括生产地点、时间、取样情况)、记录和评价结 果的具体方法、预期时间表等等。 工艺验证报告是如实记录工艺验证结果，并对 验证结果进行评价，对出现的偏差进行分析，对生 产工艺是否可连续生产出符合质量标准要求的产 品进行判断的一份文件。 4 具体实例 以某片剂为例，具体阐述固体口服制剂工艺验 证的具体工作。该片剂采用直接压片工艺，处方由 主成分、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁组成，生 产工艺为主辅料分别过筛，将主成分、乳糖、羧甲 基淀粉钠混合均匀，再加入硬脂酸镁混合均匀，直 接压片，包衣。 4.1 工艺研究 该制剂的生产者在确定该产品的处方工艺时， 进行了以下研究。 对被仿制药进行研究：包括组成、外观、形状、 直径、厚度、颜色、重量、不同介质中的溶出特性、 杂质、硬度、脆碎度、包装形式、包装材料、包装 规格、贮藏条件等。 对主成分进行研究：包括粒径、溶解性、晶型、 熔点、水分、堆密度、BCS 分类、杂质、含量、 稳定性。 对辅料进行研究：根据文献报道及对被仿制药 的研究，初步确定采用直接压片工艺，对直接压片 工艺常用的辅料进行相容性研究，通过考察主成分 与辅料在 40℃/75% RH 条件下混合放置 30 d 的外 观、杂质情况，确定了主成分与所考察的辅料具有 较好的相容性。 根据对被仿制药的研究、文献研究、对主成分 的研究，初步确定了处方，并采用干法直接压片的 工艺。按照被仿制药的大小确定了冲模型号，实际 压片时发现片厚 3.8 mm 时出现顶裂，4.1 mm 时脆 碎度超标。调整辅料用量后，仍出现顶裂和脆碎度 超标的情况。换用另外一种可以直接压片的辅料， 用微晶纤维素代替乳糖，并采用预压，结果仍出现 前述问题。调整冲模形状，结果样品质量明显改善， 中国现代应用药学杂志 2009 年 9 月第 26 卷第 9 期 Chin JMAP, 2009 September, Vol.26 No.9 ·749· 无顶裂，脆碎度符合要求，崩解时限与被仿制药接 近。放大批量生产，仍能获得质量符合要求的产品， 产品与被仿制药的溶出曲线、杂质情况等基本相 当，处方工艺基本确定。 进一步确定关键工艺和对中间体的控制，包 括：①原辅料的过筛：确定粒度控制是关键工艺参 数，主成分和乳糖过 20 目筛，羧甲基淀粉钠过 60 目筛，硬脂酸镁过 60 目筛；②混合：确定时间为 关键工艺参数，主成分、乳糖、羧甲基淀粉钠混合 时间为 25 min，加入硬脂酸镁后混合时间为 7 min， 中间体质量控制包括性状、水分、含量、混合均一 性、密度、休止角、粒度；③压片：确定了压力和 速度是关键工艺参数，中间体的控制包括外观、重 量、重量差异、厚度、长度、宽度、硬度、脆碎度、 崩解时间、溶出度、含量、收率；④包衣：中间体 控制包括外观、重量、重量差异、厚度、长度、宽 度、硬度、崩解时间。 4.2 工艺验证 在经过研究确定了处方工艺及关键步骤后，采 用 3 批生产规模的样品进行工艺验证，每批批量为 10 万片。 生产者拟定的验证方案主要包括：验证方案的 制定者、批准者；验证方案的版本；验证目标；验 证范围；验证各工作小组的职责以及相关培训工 作；产品处方信息；生产设备、检测方法的验证情 况；工艺流程图；生产过程各步骤的具体操作；各 单元操作的控制；三批样品的批生产和过程控制记 录；三批产品检验记录；是否出现偏离及对偏离的 分析；再验证方案；总结和结论。 “各单元操作的控制”为工艺验证方案中的重 点内容，包括原辅料的称量、过筛、混合、压片、 包衣、检验，其中原辅料的过筛、混合、压片、包 衣等步骤的取样情况和控制指标包括： ①原辅料过筛：主成分和乳糖过 20 目筛，羧 甲基淀粉钠过 60 目筛，硬脂酸镁过 60 目筛；控制 指标包括过筛开始时间、结束时间、筛网的目数、 环境的温湿度、筛网的完整性(过筛前和过筛后)。 ②混合：取样位置包括混合器的上部的左前、 左后、中间、右前、右后，中部的左前、左后、中 间、右前、右后，底部的中间点，共 11 个取样点， 取样量为每个点 100 g。控制指标包括混合的开始 时间、结束时间、环境温湿度、含量均一性、含量、 水分、密度、休止角、粒度。 ③压片： 压片前：在压片机调试好之后，正式压片之前， 收集试压片的样品； 压片中：在压片的开始阶段、中间阶段、接近 结束时取样； 硬度试验：调整压片机参数至可以获得最大硬 度(10~12 kg)和最小硬度(4~7 kg)时取样，仅在第一 批样品时进行； 压片速度试验：调整压片机参数至可以获得最 大压片速度(23 r·min-1)和最小压片速度(15 r·min-1) 时取样，仅在第一批样品时进行； 每一点取样均为 100 片，控制指标包括外观、 厚度、硬度、脆碎度、平均片重、片重差异、含量 均匀性、崩解时限、溶出度。 ④包衣： 对包衣混悬液进行取样：在包衣混悬液准备结 束和包衣结束时分别取样，取样量为 25 mL，控制 指标包括环境温湿度、包衣处方、微生物限度； 对包衣样品进行取样：在包衣的开始阶段、中 间阶段、接近结束时取样，每次取样 100 片，控制 指标包括外观、厚度、长度、宽度、硬度、重量差 异、平均重量、崩解时间、水分。 生产者完成的工艺验证报告主要包括：验证方 案制定者、批准者；验证目标；验证范围；3 批样 品的批生产和过程控制记录；终产品检验记录；结 果与讨论；出现的偏离的分析；结论。 该产品通过对验证方案中所列出的各单元操 作的监测，结果显示 3 批样品各项监测结果均在规 定的范围内，终产品的检验结果符合质量控制标准 的要求，在验证工作中未发现偏离的情况，验证的 结论为按照目前的生产工艺控制，可以连续生产出 符合质量标准要求的产品。 5 小结 以上为笔者对工艺验证、进行工艺验证的前提 条件、工艺验证方案与工艺验证报告的一些个人理 解，并通过一个直接压片工艺制备的片剂的实例， 阐述了验证的具体工作。工艺验证是通过一系列的 工作确证所采用的工艺能够连续生产出符合质量 标准要求的产品的过程，是生产者可以生产出合格 产品的基础。目前药品生产者和药品管理部门对工 艺验证问题越来越关注，笔者希望通过和药品研究 者的沟通交流，继续加深对以上问题的理解，更好 的服务于实际工作。 ·750· Chin JMAP, 2009 September, Vol.26 No.9 中国现代应用药学杂志 2009 年 9 月第 26 卷第 9 期 REFERENCES [1] FDA. Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices [S].2008. [2] EMEA. Note for Guidance on Process Validation [S].2001. [3] ICH. Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients [S].2000. [4] SFDA.Guideline for Manufacturing Process and Structure Determination of Chemical Drug Substances (国家食品药品监 督管理局.化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原 则) [S]. 2005. [5] SFDA. Guideline for Formulation Development and Manufac- turing Process of Chemical Drug Products (国家食品药品监督 管理局.化学药物制剂研究基本技术指导原则) [S]. 2005. [6] SFDA.Guideline for Pharmaceutical Process Validation(药品 生产验证指南 ) [M].1st ed. Beijing: Chemical Industry Publishing Company, 2003: 16-20. [7] FDA. Guideline on General Principles of Process Validation [S]. 1987. 收稿日期：2009-06-24 乳酸环丙沙星壳聚糖滴鼻剂的制备及质量控制 姬怀雪 1，王艳 1，王涛 1，邵珠民 1，吕冬梅 1，邱述玲 1，李相涛 1，赵国东 2 (1.徐州医学院附属医院药剂科，江苏 徐 州 221002；2.徐州医学院，江苏 徐州 221002) 摘要：目的 研制乳酸环丙沙星壳聚糖滴鼻剂并建立其质量控制方法。方法 以壳聚糖为增稠剂、增效剂，乳酸环丙沙星 为主药制备滴鼻剂。采用反相高效液相色谱法测定主药含量，并对其稳定性进行考察。 结果 所制备的制剂为无色、微粘、 澄明液体, 其鉴别符合中国药典 2005 版中的相关规定；乳酸环丙沙星在 10～200 μg·mL-1 内线性关系良好(r=0.999 9)。平均 回收率为 99.19%，RSD 为 0.94%。日内 RSD 为 0.53%, 日间 RSD 为 1.14%。结论 本制剂制备工艺简单可行，质量稳定、 可靠，控制方法灵敏、准确。 关键词：乳酸环丙沙星；壳聚糖；制备；质量控制 中图分类号：R943.4; R943.3 文献标志码：B 文章编号：1007-7693(2009)09-0750-03 Preparation and Quality Control of Ciprofloxacin Lactate Chitosan Nasal Drop JI Huaixue1, WANG Yan1, WANG Tao1, SHAO Zhumin1, LV Dongmei1, QIU Shuling1, LI Xiangtao1, ZHAO Guodong2(1.Department of Pharmacy，Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College, Xuzhou 221002, China; 2.Xuzhou Medical College, Xuzhou 221002, China) ABSTRACT: OBJECTIVE To prepare ciprofloxacin lactate chitosan nasal drop and establish its quality control method. METHODS The nasal drop was prepared using chitosan as thicken agent and synergist with ciprofloxacin as principal agent. The content of ciprofloxacin was determined by RP-HPLC. The stability of the preparation was investigated as well. RESULTS The prepared nosal drop was colorless transparent glutinous limpid liquid with its identification items all up to the relate standards stipulated in Ch.P (2005). The linear range of ciprofloxacin was 10～200 μg·mL-1(r=0.999 9). The average recover was 99.19%, RSD was 0.94%. The average RSD of intra-day and inter-day was 0.49% and 1.50%. CONCLUSION The preparation technology is simple and feasible. The quality of preparation is stable and controllable. The method of quality control is rapid and accurate. KEY WORDS: ciprofloxacin lactate; chitosan; preparation; quality control 环丙沙星是第三代氟喹诺酮类抗生素，体外 抗菌活性在目前临床应用的氟喹诺酮类抗生素中 最强。具有抗菌谱广，抗菌活性强, 对革兰阴性 阳性菌、支原体及厌氧菌等都及厌氧菌等都有较 好的抗菌活性，几乎没有潜在的光毒性等优点。 该药作用于细菌 DNA 回旋酶及拓朴异构酶干扰 病原微生物核酸的复制、翻译，发挥杀菌作用[1]。 目前外用制剂品种包括滴眼剂、滴鼻剂、凝胶剂 等[2]。壳聚糖是目前药用制剂中较好的辅料，既 可增加药物生物利用度又可减少其对皮肤粘膜的 刺激，迅速缓解感染，同时促进鼻咽部创伤的愈 合[3]。鉴于以上特点，笔者试制了乳酸环丙沙星 作者简介：姬怀雪，男，副主任药师 Tel: (0516)85802209 E-mail: xzwydd@163.com 2009-9 56 2009-9 57 2009-9 58 2009-9 59 2009-9 60