ISO 11135-1：2007环氧乙烷灭菌确认和常规控制

ISO11135-1 2007-05-01 医疗保健产品灭菌—— 环氧乙烷—— 第 1 部分： 医疗器械灭菌过程开发、确认和常规控制要求 Sterilization of health care products --- Ethylene oxide --- Part 1: Requirements for development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices ISO11135-1：2007 1. 范围 ISO11135 的本部分规定了医疗器械环氧乙烷灭菌过程的开发、确认和常规控制要求。 注 1：虽然 ISO11135 的本部分适用于医疗器械，但同时也适用于其它医疗保健产品。 按照 ISO11135 本部分要求确认和控制的灭菌过程不可推断为可有效灭活海绵状脑病的 放病因子，如痒病、牛绵状脑病和克-雅病。有些国家已建定了处理可能受此类因子污染的 材料的推荐资料。 注 2：见 ISO22442-1，ISO22442-2 和 ISO22442-3。 ISO11135 本部分不包括测定医疗器械无菌的具体要求。 注 3：须注意国家和地区有关医疗器械无菌测定的要求，如见 EN556-1 或 ANSI/AAMI ST67。 ISO11135 本部分不包括质量管理体系，该体系必须控制所有生产阶段。 注 4：医疗器械灭菌过程开发、确认和常规控制必须有效实施规定的和形成文件的程序。此类程序通 常作为质量管理体系的元素。 ISO11135 本部分没有规定环氧乙烷灭菌设施设计和操作的职业安全要求。 注 5：安全信息见书目或国家或地区标准。 注 6：环氧乙烷有毒且易燃易爆，应注意有些国家有环氧乙烷处理与使用场地的要求。 ISO11135 本部分不包括运用直接注射环氧乙烷或其混合气体到单件产品包装中的技术 进行灭菌。也不包括无间断灭菌。 ISO11135 本部分不包括用于测定环氧乙烷和/或其反应产物残留量水平的分析方法。 注 7：进一步信息见 ISO10993-7。 注 8：应注意可能有法规规定了医疗器械产品中环氧乙烷的残留量范围。 2. 参考标准 以下参考标准对本标准的应用是必不可少的。注明日期的标准，其引用版本适用；不注 明日期的标准，其最新版本（包括修订）适用。 ISO10012 测量管理系统 对测量程序和测量的要求 ISO10993-1 医疗器械的生物学评价 第 1 部分:评价和试验 ISO10993-7 医学器械的生物学评价--第 7 部分:环氧乙烷灭菌残留量 ISO11138-1：2006 医疗保健产品灭菌 生物指示物 第 1 部分：通则 ISO11138-2：2006 医疗保健产品灭菌 生物指示物 第 2 部分：环氧乙烷灭菌过程用生 物指示物 ISO11140-1 医疗保健产品的灭菌 化学指示剂 第 1 部分：总要求 ISO11137-1 医疗保健产品灭菌 辐照 第 1 部分：医用设备消毒过程的研制、鉴定和常 规检查要求 ISO11137-2 医疗保健产品灭菌 辐照 第 2 部分：灭菌剂量的确定 ISO13485：2003 医疗器械 质量体系 常规要求 ISO14161 医疗保健产品灭菌 生物指示物 选择、使用和检验结果解释指南 ISO14937：2000 医疗保健产品灭菌 消毒剂的特性及医疗装置消毒的开发、确认和程序 控制的一般要求 3. 术语和定义 本标准使用以下术语和定义。 3.1 通风 aeration 灭菌过程的一部分，环氧乙烷和/或其反应产物从医疗器械解吸附至预定水平的过程。 注：可在灭菌器中进行，也可在单个柜室或房间内进行。 3.2 通风区 aeration area - 1 - ISO11135-1：2007 进行通风的柜室或房间。 3.3 生物负载 bioburden 产品和/或无菌屏障系统表面或内部的活性微生物数量。 [ISO/TS11139：2006，定义 2.2] 3.4 生物指示物 biological indicator 对特定灭菌过程具有确定抗力的染菌测试系统。 [ISO/TS11139：2006，定义 2.3] 3.5 校准 calibration 在规定条件下，确定测量装置或测量系统数值与标准数值之间关系的一系列操作。 [VIM1993，定义 6.11] 3.6 化学指示物 chemical indicator 根据暴露于某过程后发生的化学或物理变化，反映一个或多个预定过程变量变化的测试 系统。 [ISO/TS11139：2006，定义 2.6] 3.7 处理 conditioning 在加入环氧乙烷之前，对灭菌周期内的产品进行处理，以达到预定温度和相对湿度。 注：该部分灭菌周期可在大气压下或真空下进行。 见 3.25“预处理”。 3.8 D值/D10值D value/D10 value 在设定条件下，灭活 90%测试微生物所需的时间或辐射剂量。 [ISO/TS11139：2006，定义 2.11] 注：ISO11135 本部分中的 D 值指暴露时间。 3.9 开发 development 确定某 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 的行为。 [ISO/TS11139：2006，定义 2.13] 3.10 建立 establish 通过理论评价与试验确认进行确定。 [ISO/TS11139：2006，定义 2.17] 3.11 环氧乙烷注入时间 ethylene oxide injection time 从环氧乙烷最初进入灭菌柜开始至环氧乙烷气体或环氧乙烷混合气体加入结束阶段的 时间。 3.12 作用时间 exposure time 过程参数保持在规定公差内的持续时间。 [ISO/TS11139：2006，定义 2.18] 注：ISO11135 本部分中指环氧乙烷注入时间结束至环氧乙烷去除开始之间的阶段。 3.13 故障 fault 一个或多个过程参数超出其规定公差。 [ISO/TS11139：2006，定义 2.19] 3.14 换气 flushing 通过以下方法之一去除物品或柜室内环氧乙烷的过程： a） 多次交替将经过滤的空气或惰性气体加入柜室，然后再抽空柜室内气体，或 b） 不断将经过滤的空气或惰性气体通过被灭菌物品或柜室。 3.15 部分周期 fractional cycle 与灭菌过程规定的作用时间相比，作用时间减少的过程。 3.16 半周期 half cycle - 2 - ISO11135-1：2007 与灭菌过程相比，作用时间减少 50%的灭菌周期。 3.17 医疗保健产品 health care product 包括体外诊断医疗器械、药物和生物制药在内的医疗器械。 [ISO/TS11139：2006，定义 2.20] 3.18 安装验证 installation qualification（IQ） 证明并 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 设备已按照规范提供和安装的过程。 [ISO/TS11139：2006，定义 2.22] 3.19 医疗器械 medical device 为以下目的应用于人体的，单独使用或联合使用的任何仪器、设备、器具、植入物、体 外试剂、软件、材料或其他物品： - 疾病的诊断、预防、监护、治疗、缓解； - 伤残的诊断、监护、治疗、缓解或修补； - 人体结构或生理过程的研究、替代或调节； - 妊娠的控制； - 医疗器械的消毒； - 通过人体样本体外检查方式提供医疗信息 其对于人体内或人体上的主要预期作用不是用药理学、免疫学或代谢的手段获得，但 可以在这些手段的应用中起辅助作用。 [ISO/TS11139：2006，定义 3.7] 注：ISO13485：2003 中的定义已由 GHTF 更新（GHTF 2002）。 3.20 微生物 microorganism 包括细菌、真菌、原生生物、病毒在内的个体微小的实体。 注：特定的标准可能不要求为灭菌过程确认和常规控制证实灭菌过程灭活以上定义规定的全部类型微 生物的有效性。 [ISO/TS11139：2006，定义 2.26] 3.21 操作验证 operational qualification (OQ) 获得并出具书面证明，按操作程序进行使用时，已安装设备能在预定范围内进行操作。 [ISO/TS11139：2006，定义 2.27] 3.22 过度杀灭 overkill 具有与产品生物负载相等或较大抗力的生物指示物孢子对数下降值（SLR）至少为 12 的灭菌过程。 3.23 参数放行 parametric release 根据过程参数在规定公差内的记录，决定产品无菌。 [ISO/TS11139：2006，定义 2.29] 注：本过程放行方法不涉及使用生物指示物。 3.24 性能鉴定 performance qualification （PQ） 获得并出具书面证明的过程，已安装设备按操作程序进行操作时，能持续按预定准则发 挥性能并生产合格产品。 [ISO/TS11139：2006，定义 2.30] 3.25 预处理 preconditioning 灭菌周期开始前，在一房间货柜室内先对产品进行处理，以达到预定温度和相对湿度。 3.26 过程监测器材 process challenge device (PCD) 对灭菌过程具有确定的抗力，并用于评估过程性能的器材。 [ISO/TS11139：2006，定义 2.33] 3.27 过程参数 process parameter - 3 - ISO11135-1：2007 过程变量的规定值。 注：灭菌过程规范包括过程参数和其公差。 [ISO/TS11139：2006，定义 2.34] 3.28 过程变量 process viable 灭菌过程的条件，它的变化会改变微生物的效力。 如：时间、温度、压力、密度和湿度。 [ISO/TS11139：2006，定义 2.35] 3.29 产品 product 某过程的结果。 [ISO/TS11139：2006，定义 3.4.2] 注：灭菌标准中，产品为实物，可以是原材料、媒介、集合或医疗保健产品。 3.30 产品装载体积 product load volume 产品占用灭菌柜可用容积的规定空间。 3.31 认可的培养物储存机构 recognized culture collection 根据《国际承认用于专利程序的微生物保存布达佩斯条约》规定的储存机构。 [ISO/TS11139：2006，定义 2.38] 3.32 基准微生物 reference microorganism 从认可的培养物储存机构获取的菌种。 [ISO/TS11139：2006，定义 2.39] 3.33 重新确认 requalification 为确认某规定过程仍为可接受而重复进行部分验证。 [ISO/TS11139：2006，定义 2.40] 3.34 服务 services 由外界提供的，设备正确运行所需的服务。 如：电、水、压缩空气、排水系统。 [ISO/TS11139：2006，定义 2.41] 3.35 规定 specify 在某批准文件内进行详细规定。 [ISO/TS11139：2006，定义 2.42] 3.36 孢子对数下降值 Spore Log Reduction (SLR) 描述生物指示物在暴露于规定条件下后孢子数下降值的系数，该系数为 10 的对数。 注：SLR 计算方式为生物指示物的初始孢子数的对数减最终孢子数的对数。公式如下： SLR=logNo – logNu 其中：Nu为生物指示物的最终孢子数； No为生物指示物的初始孢子数。 如没有存活微生物，则无法计算实际SLR。如果一个微生物呈阳性或存活，则SLR表述为“大于”logNo。 3.37 无菌 sterile 无存活微生物。 [ISO/TS11139：2006，定义 2.43] 3.38 无菌状态 sterility 无存活微生物的状态。 注：实际上，不存在此类绝对的声明，证明微生物存在与否。 见 3.40，灭菌。 [ISO/TS11139：2006，定义 2.45] 3.39 无菌保证水平 sterility assurance level (SAL) - 4 - ISO11135-1：2007 灭菌后，在单位产品上检出存活微生物的概率。 注：SAL为定量值，通常为 10-6或 10-3。将此定量值用于无菌保证时，10-6SAL数值比 10-3SAL小，但 大于 10-3SAL的无菌保证。 [ISO/TS11139：2006，定义 2.46] 3.40 灭菌 sterilization 已确认的使产品无存活微生物的过程。 注：灭菌过程中，微生物的死亡规律用指数函数表示，因此，任何单件产品上微生物的存在可用概率 表示。概率可减少到最低，但不可能到零。 见 3.39，无菌保证水平。 [ISO/TS11139：2006，定义 2.47] 3.41 灭菌周期 sterilization cycle 在一密闭的柜室内，包括进行去除空气、处理（若采用）、加入 EO、EO 作用、去除 EO 和换气（若采用）、及加入空气/惰性气体的一系列处理步骤。 3.42 被灭菌物品 sterilization load 将要或已经同时灭菌的产品。 [ISO/TS11139：2006，定义 2.48] 3.43 灭菌过程 sterilization process 达到规定无菌要求所需的一系列动作或操作。 [ISO/TS11139：2006，定义 2.49] 注：这一系列动作或操作包括预处理（若需要）、在规定条件下暴露于 EO 和任何去除 EO 及其产物所 需的后处理。但不包括灭菌过程之前的任何清洗、消毒或包装操作。 3.44 灭菌剂 sterilizing agent 具有充分杀死微生物能力的在规定条件下能够达到无菌的物理或化学物质或物质组合。 [ISO/TS11139：2006，定义 2.50] 注：ISO11135 本部分中灭菌剂指环氧乙烷或环氧乙烷和稀释物的组合。 3.45 存活曲线 survivor curve 在规定条件下，微生物灭活与暴露于微生物杀灭剂的时间之间的图状说明。 [ISO/TS11139：2006，定义 2.51] 3.46 无菌测试 test of sterility 开发、确认或重新确认的一部分，确定产品上是否存在存活微生物的技术操作。 [ISO/TS11139：2006，定义 2.53] 3.47 柜室可用体积 usable chamber volume 灭菌器柜室内不受固定或可移动部件限制的，可容纳被灭菌物品的空间。 如：托盘上规定尺寸的可用空间。 注：用于循环的空间不计算在可用空间内。 3.48 确认 validation 整理和记录所获得的结果的书面程序，证明某过程可持续生产符合预定规格的产品。 [ISO/TS11139：2006，定义 2.55] 4. 质量管理体系 4.1 文件 4.1.1 应规定灭菌开发、确认、常规控制和产品放行程序。 4.1.2 ISO11135 本部分所要求的文件和记录应由指定人员进行审核和批准（见 4.2.1）。文 件和记录应按照 ISO13485 的适用条款进行控制。 4.2 管理职责 - 5 - ISO11135-1：2007 4.2.1 应规定实施和满足 ISO11135 本部分规定要求的职责和权限。职责应按 ISO13485 的 适用条款分配给有能力的人员。 4.2.2 如果 ISO11135 本部分的要求由具有独立质量管理体系的多个组织承担，则各方的职 责和权限应加以规定。 4.3 产品实现 4.3.1 应规定采购程序。这些程序应符合 ISO13485 适用条款的要求。 4.3.2 应规定产品标识和可追溯性程序。这些程序应符合 ISO13485 适用条款的要求。 4.3.3 应规定用于满足 ISO11135 本部分要求的所有设备，包括测试仪器的校准 制度 关于办公室下班关闭电源制度矿山事故隐患举报和奖励制度制度下载人事管理制度doc盘点制度下载 ，符合 ISO13485 或 ISO10012 适用条款的要求。 4.4 测量、分析和改进——不合格品控制 应规定不合格品控制、纠正和纠正预防措施控制程序。这些程序应符合 ISO13485 适用 条款的要求。 5. 灭菌剂特征 5.1 灭菌剂 应规定灭菌剂的成分、储存条件和有效期。 注：ISO11135 本部分中灭菌剂指环氧乙烷或环氧乙烷和稀释物的组合。 5.2 杀灭微生物的有效性 如果使用的环氧乙烷超出公认的成分范围或使用新的稀释物，则应开发杀灭微生物的有 效性数据。 注：环氧乙烷对微生物的灭活性能已在文献中作全面记录，提供了过程变量影响微生物灭活的知识。 ISO11135 本部分不要求参考此类微生物灭活的普遍性研究。 5.3 材料效果 环氧乙烷对制造医疗器械的一系列材料的效果已得到全面记录，这些记录对使用环氧乙 烷灭菌的医疗器械设计和开发具有一定价值。ISO11135 本部分不要求进行具体的材料效果 研究，但要求进行产品 EO 灭菌效果研究（见第 7 条）。应记录材料和全部测试的结果和材 料性状的评估准则。 5.4 环境因素 5.4.1 应评估灭菌过程对环境的潜在影响，并确定环境保护措施。应记录所进行的评估， 包括潜在影响和控制措施。 5.4.2 对于 EO 及其稀释物的排放和处理，EO 使用者应符合适当的地区、国家和国际要求。 6. 过程和设备特征 6.1 过程特征 6.1.1 应规定和记录灭菌过程安全运行并具有再现性所需的过程变量和设备的范围。 6.1.2 过程包括： a） 预处理（若采用）； b） 灭菌周期； c） 通风（若采用）。 6.1.3 灭菌周期包括： a） 排除空气； b） 处理（若采用）； c） 加入 EO； d） 在作用时间内保持规定的条件； e） 去除 EO； - 6 - ISO11135-1：2007 f） 清洗（若采用）； g） 加入空气/惰性气体。 6.1.4 应在受控条件下通过预处理和/或处理，使被灭菌物品内达到规定温度和湿度。预处 理和/或处理时的湿度应由蒸汽产生。 6.1.5 应确立和规定过程变量的公差，包括但不限于温度、湿度、EO 浓度、压力/真空度 和时间。 6.1.6 应确定和规定过程变量的监视和控制方式。 6.2 设备特征 6.2.1 应开发和记录所用设备的规范。该规范应包括预处理区（若采用）、灭菌器和通风的 环境。 注：一些设备设计因素可能受国家或地区法规要求和标准的影响。 6.2.2 规范应包括： a） 设备和附件的描述，包括组成材料； b） 灭菌剂成分及进入柜室的方式； c） 过程中使用的任何其它气体的描述，及其进入柜室的方式； d） 蒸汽的纯度和质量，确保其适用于设备和产品的预期用途； e） 监视、控制和记录灭菌过程的仪器描述，包括探头的特征和位置； f） 灭菌设备的故障； g） 安全特性，包括人员和环境保护； h） 安装要求，包括排放控制要求，如适用。 6.2.3 应按质量体系元素的要求准备和确认用于过程控制和/或监视的软件，提供书面证据 证明软件符合其设计规范。 注：进一步信息见 ISO/IEC90003。 6.2.4 应提供方法，确保某控制功能失效不会导致过程参数记录失效，致使无效的过程显 得有效。 注：可通过使用独立的控制和监视系统或控制和监视之间的相互校验实现该目的，发现矛盾并指 出故障。 7. 产品定义 7.1 总则 7.1.1 引入新的或更改的产品、包装或装载方式之前，应进行产品定义。 7.1.2 应考虑与之前已验证的产品、包装或装载方式（在灭菌过程抵抗性方面）的等效性 证明，以满足 7.1.1 的要求。该证明应予以记录。 7.1.3 产品的设计应使湿气和 EO 能够穿透最难灭菌的位置。 7.1.4 包装的设计应允许排除空气并使湿气和 EO 具有穿透性。 7.1.5 应证明规定的灭菌过程在产品最难灭菌的位置仍然有效。通过证明与之前已确认的 产品或灭菌过程验证所用的 PCD 之间具有等效性达到该目的，也可通过进行过程定 义和新产品确认证明等效性。 7.2 产品安全和性能 7.2.1 应确认在对产品/包装具有最大挑战性的过程参数下，在经过规定的灭菌过程后，产 品及其包装符合安全、质量和性能的规定要求。应考虑过程参数公差的影响。 注：ISO14971 中的设计控制为一个方面。 7.2.2 如允许使用多次灭菌周期，则应评价此类处理对产品和其包装的影响。 注：另见 ISO17664。 7.2.3 应按照 ISO10993-1 和 ISO10993 的其它适用部分确定暴露于灭菌过程后产品的生物 - 7 - ISO11135-1：2007 学安全性。 7.2.4 ISO10993-7 给出了 EO 灭菌医疗器械中 EO 残留量的最大允许范围。应建立降低 EO 残留量水平的方法，使被处理产品符合 ISO10993-7 的要求。 7.3 微生物性质 7.3.1 应规定和维护一个系统，确保用于灭菌的微生物性质和产品的清洁度处于受控状态 且不会降低灭菌过程的有效性。 7.3.2 应证明 7.3.1 规定的系统的有效性。对于一次性使用医疗器械，该证明应包括按照 ISO11737-1 在规定时间间隔内进行的生物负载估计。对于重复性使用医疗器械，该 证明应包括对规定清洗和消毒方式有效性的评估。包括评估有机污染或无机污染。 注：ISO17664 给出了可重复灭菌器械的再处理所需提供信息方面的要求。 7.4 文件 产品定义的结果应形成文件。 8. 过程定义 8.1 在引入新的或更改的产品、包装或装载方式之前，应规定待确认的灭菌过程。 8.2 应对经安装验证和操作验证（见 9.1 和 9.2）的灭菌柜进行过程定义。 可对研究性灭菌器或待用于产品灭菌的设备进行过程定义。 8.3 应建立适用于规定产品的灭菌过程。 8.4 应有文件和记录支持过程规范中规定的过程参数和其公差的有效性。 8.5 使用附录 A 或 B 描述的方法之一或已确认的证明能够达到所要求的无菌保证水平的替 代方法确定灭菌周期的灭活率。 8.6 用于建立灭菌过程的生物指示物应： a） 符合 ISO11138-2：2006 第 5 和 9.5 条的要求； b） 具有至少与被灭菌产品的生物负载相等的环氧乙烷抗力； c） 放置于产品中最难达到灭菌条件的位置或放置于 PCD 内。 如果过程定义、确认或常规监视和控制中使用 PCD，应确定 PCD 的适当性。PCD 对过 程的挑战性应大于等于产品中最难灭菌的部分。 注：生物指示物选择、使用和分析方面的信息见 ISO14161。 8.7 灭菌过程定义所使用的生物指示物应符合 ISO11138-1 适用条款的要求。 8.8 如果灭菌过程定义使用化学指示物，则应符合 ISO11140-1 的要求。 化学指示物不可作为建立灭菌过程的唯一方式。 8.9 如果灭菌过程定义包含无菌测试，则应符合 ISO11737-2 的要求。 9. 确认 9.1 安装验证 9.1.1 安装验证（IQ）应证明灭菌设备和附件已按照其规范提供和安装。 9.1.2 应建立和规定用于输送环氧乙烷的全部设备和附件。 9.1.3 应规定设备的操作程序（见 6.2）。操作程序包括但不限于： a） 逐步的操作指导； b） 故障条件，故障显示方式和处理措施； c） 维护和校准说明； d） 技术支持联系资料。 9.1.4 应规定设备及任何所需服务的安装地点。应确定任何特殊的警告和规定。 如：确认 EO 储存条件符合供应商规定的要求和国家、地区法规要求。 9.1.5 安装指导应形成文件，并应包含与人员健康和安全相关的指导。 - 8 - ISO11135-1：2007 9.1.6 在 IQ 中应确定所安装设备和其它附属设备的图纸。 9.2 操作验证 9.2.1 在操作验证（OQ）之前，应确认用于监视、控制、指示或记录的全部仪器（包括测 试仪器）的校准状态（见 4.3.3）。 9.2.2 操作验证（OQ）应证明已安装设备能够在设定公差内运行规定的过程（见第 8 条）。 OQ 中可使用空载设备或使用适当的测试材料。 9.3 性能鉴定 9.3.1 总则 9.3.1.1 引入新的或更改的产品、包装、装载方式、设备或过程参数时，应进行性能鉴定， 除非已证明了与之前验证的产品、包装或装载方式具有等效性。等效性证明应形成 文件。 PQ 的实施对象为产品灭菌设备。 9.3.1.2 PQ 应使用产品证明设备能持续按照预定的准则运行，灭菌过程能够生产无菌产品。 9.3.1.3 PQ 所用产品应能代表常规灭菌的产品，并应根据最具挑战性的常规产品进行设定。 注：如果验证过程已使用可销售产品，见 7.2 和 11.3。 如果使用产品外的其他材料，则该材料应与该产品至少具有相同的灭菌过程挑战性。 应在预定的周期内重新验证灭菌产品，以证明其适宜性。 9.3.1.4 应规定产品用于灭菌的方式，包括产品的装载方式。 9.3.1.5 如果 PQ 中使用化学指示物，则应符合 ISO11140-1 的要求。 化学指示物不可作为 PQ 的唯一指示物。 9.3.2 性能鉴定——微生物 注：见 C.13 和 C.14。 9.3.2.1 微生物学性能鉴定应证明，灭菌过程后，规定的无菌要求已得到满足。应使用设定 的过程参数（该过程参数比规定的灭菌过程具有较低的致死性）对生产性灭菌柜进 行研究。 在微生物学性能鉴定中，与常规灭菌所使用的设定值相比，通常需降低一个或多个 过程变量的设定值（如 EO 密度、温度、湿度）。设定的参数应等于或低于常规控制 中规定的最低水平。 9.3.2.2 微生物学性能鉴定应确认产品/装载组合在灭菌器中的设定过程的有效性。 9.3.2.3 应使用附录 A 或附录 B 或证明能达到所需 SAL 的已验证的替代方法之一确定灭菌 周期的致死性。 9.3.2.4 如果过程定义的对象为开发性灭菌柜，则微生物学性能鉴定应在生产性灭菌器内运 行至少三个部分或半时灭菌周期，以确认开发性灭菌柜的数据。一个或多个此类验 证周期应杀灭全部的生物指示物。 9.3.2.5 传递相同过程参数的灭菌设备，在进行安装验证和操作验证后，仍应按以下方式进 行鉴定： a） 与原灭菌柜使用相同的方式，或 b） 使用降低的 PQ，证明能产生所需的微生物致死性水平。应记录降低 PQ 的原理并形成 文件。 应确定不同地理位置对产品特性的影响。 9.3.3 性能鉴定——物理 9.3.3.1 物理性能鉴定应证明： a） 过程再现性，并应包括三次连续的， 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 的鉴定运行，运行应满足规定的全部接收准则； b） 满足常规过程规范规定的接收准则。 物理性能鉴定的元素可在微生物学性能鉴定过程中进行。如果第 a）条与微生物学性能 - 9 - ISO11135-1：2007 鉴定同时进行，则应另外进行至少一次鉴定运行，证明符合本要求。如果失效的原因与 验证过程的有效性因素无关，则可记录为与过程性能无关，不需要进行连续三次成功的 运行。此类失效类型包括但不限于电力中断、其它服务的缺失、或外部监视设备失效。 9.3.3.2 物理性能鉴定应确认过程： a） 在设定的预处理（若采用）时间结束时，灭菌物品在设定的温度和湿度范围内； b） 所规定的预处理（若采用）结束至灭菌周期开始之间的最大时限是适当的； c） EO 气体已进入灭菌柜； d） 灭菌柜内压力上升和所用 EO 数量（见 9.5.4c）或 EO 密度（见 9.5.5b）在规定范围内； e） 在灭菌周期中，灭菌柜的温度和湿度和其它过程参数在灭菌过程规范规定的范围内； f） 在灭菌作用期间，产品的温度在规定范围内； g） 在通风阶段，产品的温度在规定范围内。 9.4 变更装载配置 对于装载配置有显著变更的，应评价更改对灭菌过程的影响范围。应证明在一个周期内 灭菌的产品能达到所需的无菌保证水平。 9.5 确认的审核与批准 9.5.1 此项活动的目的是实施与记录确认数据的审核，确认针对批准的灭菌过程 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 的可 接受性，并对过程规范进行批准。 9.5.2 在产品定义、过程定义、IQ、OQ 和 PQ 过程中收集或产生的资料，包括生物指示物 的培养结果，应予以记录并审核其可接受性（另见 4.1.2）。应记录审核的结果。 9.5.3 应编制确认报告。报告应由指定的负责人进行审核与批准。 9.5.4 确认报告应描述或引用具体的验证产品，设定的装载方式和形成文件的 EO 灭菌过 程规范。验证报告同时应包括以下数据和公差： a） 预处理（若采用）： 1） 在预热柜/预热区内的时间，预热柜/预热区的温度和湿度； 2） 进入预处理的产品的最低温度； 3） 被灭菌物品的温度和湿度； 4） 产品移出预处理区至灭菌周期开始之间的最大时间； b） 处理（若采用） 1） 最初真空度（若采用）及达到该真空度的时间； 2） 真空保持时间； 3） 柜内时间、温度、压力和湿度； 4） 被灭菌物品的温度和湿度。 c） 加入 EO 与作用： 1） EO 加入的压力升高，EO 加入的时间和最终压力； 2） 至少用以下方法之一测定 EO 浓度，与压力升高无关： ⅰ） 所用 EO 质量； ⅱ） 所用 EO 体积； ⅲ） 直接测定柜室内 EO 浓度； 3） 柜室内温度； 4） 作用时间； 5） 被灭菌物品的温度； 6） 作用过程中柜内气体循环系统（若采用）运转正常的指示。 d） 通风（若采用）： 1） 温度和湿度； 2） 柜室内和/或房间内压力的改变（若有改变）； - 10 - ISO11135-1：2007 3） 空气或其它气体的换气次数； 4） 被灭菌物品的温度。 9.5.5 如使用参数放行，则验证报告还应规定： a） 在处理过程中直接测定的柜内湿度值和公差； b） 在规定时间间隔直接分析柜内气体测定的 EO 浓度值和公差，充分验证作用时间内的所 需条件。 9.5.6 应确认过程规范，包括过程参数及其公差。该过程规范同时应包括指定一个单独的 灭菌过程，用于特定被灭菌物品的灭菌，且灭菌合格。 10. 常规监视和控制 10.1 应记录并保存每一灭菌周期数据，以证明已达到灭菌过程规范要求。这些数据应至少包 括下列内容： a） 进入预处理（若采用）的产品已达到所需的最低温度的证据，通过将产品放置于环境中 达规定时间达到； b） 预处理区（若采用）的温度和湿度，在规定的位置进行监视和记录； c） 每一被灭菌物品预处理开始和移出预处理区的时间（若采用）； d） 在气体作用阶段，柜内气体循环系统（若采用）运作正常的指示； e） 被灭菌物品移出预处理区（若采用）至灭菌周期开始经过的时间； f） 在灭菌周期阶段，柜内的温度和压力； g） 通过压力测定和/或直接测定的处理阶段的湿度； h） EO 气体已加入灭菌柜的证据； i） 灭菌柜内压力升高和所用 EO 数量或浓度； j） 处理时间； k） 作用时间； l） 通风阶段的时间、温度、压力变化（若有变化）和/或换气操作。 如常规监测中使用生物指示物，则应符合 8.6 的要求。 注 1：另见 8.7。 如常规监测中使用化学指示物，则应符合 8.8 的要求。 注 2：化学指示物不可代替生物指示物用于产品放行。 10.2 如果采用参数放行，则应额外记录和保留以下数据： a） 在灭菌周期阶段，至少从两个位置测定的柜内温度； b） 在处理阶段。直接测定的柜内湿度； c） 在规定时间间隔直接分析柜内气体测定的 EO 浓度值和公差，充分验证作用时间内的所 需条件。 11. 产品灭菌放行 11.1 判定特定被灭菌物品灭菌过程合格的准则应形成文件。这些准则应包括： a） 确认记录的常规处理数据符合灭菌过程规范要求； b） 确认全部生物指示物无测试微生物生长（若采用）。 11.2 如果 11.1 条规定的一条或多条合格准则未满足，则该产品应判为不合格，并按 ISO13485 的适用条款进行处理。 11.3 如果验证过程采用可销售产品，则应在验证活动开始之前，确定产品放行销售的要求。 12. 过程有效性维护 12.1 总则 - 11 - ISO11135-1：2007 12.1.1 应证明确保产品灭菌条件（见 7.3.1）的系统的持续有效性，包括，例如，产品生物 负载的常规监测和/或清洗过程有效性的监测。 12.1.2 应定期按 4.3.3 的要求验证用于控制和监视灭菌过程的仪器的精度和可靠性。 12.2 设备维护 12.2.1 应按形成文件的程序计划和实施预防性维护。所有的程序应遵循制造商的推荐及任 何相关的国家或地区法规要求。 12.2.2 除非已顺利完成并记录了全部规定的维护工作，否则设备不可用于处理产品。 12.2.3 应保留维护记录（见 4.1.2）。 12.2.4 应在规定的时间间隔内由专人对维护计划、维护程序和维护记录进行审核，审核的 结果应形成文件。 12.3 重新确认 12.3.1 应按照规定的接收准则和形成文件的程序，在规定的时间间隔对规定设备进行灭菌 过程重新确认。该时间间隔应予以说明。 重新确认包括验证满足 ISO10993-7 描述的允许的产品 EO 残留量。 12.3.2 应按照重新确认所要求的范围，对 IQ、OQ、PQ 和后续重新确认进行审核，做出决 定，并形成文件，包括通过微生物学研究确认规定的 SAL。 12.3.3 应按规定的时间间隔确认生物指示物相对于产品生物负载的适宜性（见 8.6）。 12.3.4 应按预定的频率重新评价被灭菌物品和装载方式的适宜性，重新评价的结果应按照 4.1.2 的要求形成文件。 12.3.5 如果灭菌设备和/或产品更改可影响过程有效性，应审核经验证的灭菌过程（见 8.1）。 12.3.6 如果重新验证和/或常规控制和监视过程中发生的失效表明灭菌过程无法达到要求 的 SAL，应确定失效的原因。如果该决定表明过程不再适宜，则应更改灭菌过程， 以达到所需的 SAL，并进行确认。 12.3.7 应保留重新验证数据、报告和纠正措施（若要求）的审核记录（见 4.1.2）。 12.3.8 如果采用参数放行，以下额外要求适用： a） 重新验证应至少每年一次； b） 重新验证应包括通过微生物学研究确认规定的 SAL。 12.4 更改评估 12.4.1 设备、产品、包装、产品的灭菌呈现方式或装载方式发生变更、或灭菌剂和/或其呈 现方式发生更改，则应评估这些变更对灭菌过程有效性的影响。 12.4.2 确定过程定义、IQ、OQ 或 PQ 的实施范围时，应考虑变更的程度。 12.4.3 应确定所需鉴定的范围。评估的结果，包括所作决定的原理应形成文件。 - 12 - ISO11135-1：2007 附录 A （标准的附录） 灭菌过程致死率的确定方法——生物指示物/生物负载方法 A.1 总则 本方法结合了生物指示物对给定周期的抗力和生物负载与抗力方面的知识以建立周期 参数（作用时间）。 使用本方法要求证明产品的生物负载水平在一定期限内保持相对稳定以及生物负载的 抗力小于等于生物指示物的抗力。 通过逐步增加作用时间和确定周期的灭活率证明生物指示物的抗力。这一比率和生物负 载的菌数及相对抗力方面的知识可用于确定灭菌时间，从而可以预测 SAL。 本方法的指南见 ISO14161。 A.2 程序 A.2.1 确定产品中最难达到无菌的位置。 A.2.2 将生物指示物放置于产品中最难达到灭菌条件的位置，为灭菌过程创建监测，包括已 知的微生物数量和已知的对 EO 的抗力。如果监测的位置不是最难灭菌的位置，应确定其与 最难灭菌位置之间的关系。 使用经证明对灭菌过程的抗力比产品对灭菌过程的抗力大的 PCD 可满足本要求。需注 意包装和从 PCD 中移除灭菌剂的影响。 A.2.3 使用与常规产品相同的包装方式对上述 PCD 进行包装，并放置于被灭菌物品中。 A.2.4 选择比常规条件具有较小致死性的条件将被灭菌物品暴露于 EO 中（见第 8 条），使 基准微生物不会被全部灭活。 A.2.5 在 EO 作用时间递增而其他参数保持不变之后，使用以下方法之一确定过程的致死性： a） 直接列举（见 A.3.1）或 b） 部分阴性法（见 A.3.2 或 A.3.3）或 c） a）和 b）的组合方法。 注：部分阴性法采用在部分气体作用时间后 PCD 复活检测中有无细菌生长的方法。 根据这一结果，可计算出基准微生物的灭活率。 A.2.6 根据产品生物负载方面的知识（见 ISO11737-1），生物负载对灭菌过程的抗力和基准 微生物的灭活率决定了达到规定 SAL 所需的处理范围。 A.3 确定过程致死性 A.3.1 直接列举 A.3.1.1 采用直接列举存活微生物创建存活曲线的方法确定灭菌周期的致死性。 A.3.1.2 ISO14161 和 ISO11138-1：2006 C.3 给出了本方法的细节。 ISO11138-1：2006 C.3 要求至少有五次作用覆盖以下方面： a） 一次作用，样品没有暴露于灭菌剂（如：作用时间为 0）； 注：没有灭菌剂或由惰性气体或媒体代替。 b） 至少一次作用，存活菌数降低至初始菌数的 0.01%（降低 4log10）； c） 至少三次作用，覆盖作用 a）和作用 b）之间的时间段。 A.3.2 部分阴性法，使用 Hocomb-Spearman Karber 程序（HSKP） 用于 EO 灭菌的生物指示物应暴露于环氧乙烷，作用时间递增，而其它参数保持不变。 作用后，通过直接浸于适当的培养基的方法对测试样品进行化验。计算培养后无菌生长的样 品占样品总数的比率。ISO14161 和 ISO11138-1：2006 D.3.1 给出了本方法的细节。 - 13 - ISO11135-1：2007 ISO11138-1：2006 D.3.1 要求至少有五种作用条件覆盖以下方面： a） 至少一组样品，全部测试样品显示有菌生长； b） 至少两组样品，部分样品显示有菌生长（量子区）； c） 至少两组样品，显示无菌生长。 如果各个时间点的样品数量相同且时间间隔恒定，可使用更改的 HSKP 方法：Limited Hocomb-Spearman Karber 程序（LHSKP）。进一步信息见 ISO11138-1：2006 D.3.2。 A.3.3 部分阴性法，使用 Stumbo Murphy Cochran 程序（SMCP） Stumbo Murphy Cochran程序（SMCP）要求部分阴性范围内有一个作用时间的结果包含 时间t、有菌生长即阴性的单位数量r、重复次数n、及每次的初始污染菌数N0。 为使用 SMCP 程序获取有效数据，ISO11138-1：2006 D.3.3 要求通过至少三次部分阴性 运行的平均数计算 D 值，以对再现性进行确认。 进一步指南见 ISO14161。 - 14 - ISO11135-1：2007 附录 B （标准的附录） 灭菌过程致死率保守性确定方法——过度杀灭法 B.1 总则 B.1.1 本过程定义方法的基础是基准微生物的灭活，本方法已得到广泛使用。采用本方法鉴 定的灭菌过程通常具有保守性，所用的处理水平可能超过了达到无菌要求所需的处理水平。 本方法的指南见 ISO14161。 B.1.2 保守性过程定义需采用以下方法 a）或 b）之一： a） 半周期法：应进行总共三次连续的试验，结果为灭活全部的生物指示物（菌落数不 少于 106），以确认最小作用时间。规定的作用时间应至少为此最小时间的两倍。同时应运 行有存活微生物的短时间周期，以证明存活技术的适宜性。 b） 周期计算法：使用 A.3 描述的方法之一，确定生物指示物孢子对数降低值至少为 12SLR 的常规处理参数。根据所用的方法确定周期的次数。 B.1.3 确认中用于生物指示物复活的条件，包括培养时间，应予以确定并形成文件。培养时 间应考虑经暴露于 EO 的芽孢延迟生长的可能性。 B.2 程序 B.2.1 判定最差产品或 PCD，其灭菌困难程度至少与用于灭菌过程的最困难物品相等。 B.2.2 确定产品中最难达到灭菌条件的位置。 B.2.3 通过以下方法之一创建灭菌过程监测，包括已知的微生物数量和已知的对 EO 的抗力： a） 将生物指示物放置于产品中最难达到灭菌条件的位置，或放置于 PCD 中，或 b） 将适当的基准微生物接种于产品中最难达到灭菌条件的位置。 见 ISO14937：2000 表 A.1。 如果监测位置不是最难灭菌的位置，应确定其与最难灭菌位置的关系。 B.2.4 使用与常规产品等效的包装方式对上述 PCD 进行包装，并放置于被灭菌物品中。 B.2.5 使用比规定灭菌过程的致死性较小的条件将被灭菌物品暴露于 EO 中。 B.2.6 如果已知微生物数量的灭活已根据 A.3 进行确认，推断已知的微生物存活预期可能性， 并考虑所需的 SAL，确定灭菌过程处理的范围。 - 15 - ISO11135-1：2007 附录 C （提示的附录） 通用指南 注 1：本附录给出的指南不是评估符合 ISO11135 本部分要求的检查表。本指南旨在通过为符合规定要 求提供解释和可接受方法帮助统一对 ISO11135 本部分的理解和实施。重点为主要方面和举例。可使用本指 南给出的方法之外的方法。然而，需证明替代性方法对满足 ISO11135 本部分要求的有效性。 注 2：为方便参考，本附录的编号与 ISO11135 本部分标准正文部分的编号相对应（第 1 至 12 条）。如： 第 8 条的指南为本附录的 C.8。附录 A 和 B 的指南分别为 C.13 和 C.14。 C.1 范围 无指南。 C.2 参考标准 无指南。 C.3 术语和定义 无指南。 C.4 质量管理体系 C.4.1 文件 ISO13485：2003 4.2.3 和 4.2.4 分别规定了文件和记录控制的要求。 ISO13485：2003 中，文件要求涉及文件（包括规范和程序）和记录的产生与控制。 C.4.2 管理职责 ISO13485：2003 5.5 规定了职责和权限的要求，ISO13485：2003 6.2 规定了人力资源的 要求。 ISO13485：2003 中，管理职责要求涉及管理承诺、以顾客为关注焦点、质量方针、策 划、职责、权限、沟通和管理评审。 灭菌过程的开发、验证和常规控制可涉及多个独立方，各方负责一些特定的元素。 ISO11135 本部分要求规定并记录各方的特定职责。职责和权限的设定在各方的质量管理体 系中形成文件。接受规定职责的各方应将这些元素分配给有能力的人员，由适当的培训和鉴 定证明人员的能力。 具有以下职责的人员应接受培训并具有所需的资质： a） 微生物测试； b） 设备安装； c） 设备维护； d） 物理性能鉴定； e） 常规灭菌操作； f） 校准； g） 过程设计； h） 设备规范； i） 适用的其他方面。 C.4.3 产品实现 注：ISO13485：2003 中，产品实现要求涉及从确定客户要求、设计和开发、采购到生产控制和监视 测量装置校准的产品生命周期。 - 16 - ISO11135-1：2007 C.4.3.1 ISO13485：2003 7.4 规定了采购要求。应当尤其注意 ISO13485：2003 7.4.3 规定的采 购产品验证要求适用于来自组织外部的全部产品和服务。 C.4.3.2 ISO13485：2003 7.5.3 规定了标识和可追溯性要求。 C.4.3.3 ISO13485：2003 7.6 规定了监视和测量装置校准要求。 C.4.4 测量、分析和改进——不合格品控制 ISO13485：2003 8.3 和 8.5.2 分别规定了不合格品控制和纠正措施程序。 ISO13485：2003 中，测量、分析和改进要求涉及过程监视、不合格品控制、数据分析 和改进（包括纠正和预防措施）。 C.5 灭菌剂特征 注：这一活动的目的是确定灭菌剂，证明其杀灭微生物的有效性，识别影响杀灭微生物有效性的因素， 评估 EO 作用于材料的效果，并判定人员安全和环境保护要求。这一活动可使用测试或原型系统进行，最 终设备规范（见 6.2）应当联系采用此类测试或原型设备进行的试验。 C.5.1 灭菌剂 无指南。 C.5.2 杀灭微生物的有效性 无指南。 C.5.3 材料效果 无指南。 C.5.4 环境因素 C.5.4.1 环境管理体系原则应适用于 EO 灭菌过程。ISO14001 提供了环境管理体系规范。 ISO14040 提供了生命周期评估的设计指南。进一步指南见 ISO14937：2000 E.3。 C.5.4.2 无指南。 C.6 过程和设备特征 注：这一活动的目的是确定灭菌过程变量的范围和安全地与可再现地传递灭菌过程变量所需的设备。 C.6.1 过程特征 过程特征包括： - 判定过程定义所包含的过程变量； - 设定各过程变量的范围； - 根据理论知识记录过程变量及其设定范围。 第 8 和第 9 条规定的后续研究应满足以下两者之一： - 确认过程变量规范的有效性，或 - 证明应当审核并重新设定过程变量范围。 C.6.2 设备特征 C.6.2.1 无指南。 C.6.2.2 编制设备规范时应考虑以下因素： 注：需注意国家有关 EO 的法规。 - 储存 EO 或 EO 气体混合物钢瓶的区域应当安全并通风良好。 - 如果环境温度变化超过了供应商推荐的变化范围，EO 钢瓶储存区域应当有温 度控制的规定。 - 如果灭菌柜的 EO 供应来自定期补充的散装容器，该容器应当配置有取样装置， 供取样分析，完全移除 EO 的装置和在受污染或聚合体过度沉积条件下进行清 洗的装置。 - EO 加入灭菌器的加入系统应配置