培养基灌装规范–官方要求及检查要点 Media-fill-China

培养基灌装规范培养基灌装规范培养基灌装规范培养基灌装规范 – 官方要求及检查要点官方要求及检查要点官方要求及检查要点官方要求及检查要点 Dr. Bettina LangeDr. Bettina Lange MicrobiologistMicrobiologist, , HeadHead of of ParenteralsParenterals BSPBSP--PSPS--PH SC LEV LiquidaPH SC LEV Liquida 2 无菌生产中培养基灌装无菌生产中培养基灌装无菌生产中培养基灌装无菌生产中培养基灌装 (工艺模拟试验工艺模拟试验工艺模拟试验工艺模拟试验) 是是是是 � 工艺验证中关于产品无菌保证的最重要的部分工艺验证中关于产品无菌保证的最重要的部分工艺验证中关于产品无菌保证的最重要的部分工艺验证中关于产品无菌保证的最重要的部分 � 是对于无菌生产工艺的检查中是对于无菌生产工艺的检查中是对于无菌生产工艺的检查中是对于无菌生产工艺的检查中必须必须必须必须要考虑的点要考虑的点要考虑的点要考虑的点 因为因为因为因为 我们能得到在无菌生产过程中是否会发生容器我们能得到在无菌生产过程中是否会发生容器我们能得到在无菌生产过程中是否会发生容器我们能得到在无菌生产过程中是否会发生容器、、、、未分装产品及灌装产品未分装产品及灌装产品未分装产品及灌装产品未分装产品及灌装产品 被微生物侵入的直观信息被微生物侵入的直观信息被微生物侵入的直观信息被微生物侵入的直观信息。。。。 →关于这一工艺是否具备可靠地生产无菌产品的基本能力的非常有价值关于这一工艺是否具备可靠地生产无菌产品的基本能力的非常有价值关于这一工艺是否具备可靠地生产无菌产品的基本能力的非常有价值关于这一工艺是否具备可靠地生产无菌产品的基本能力的非常有价值 的信息的信息的信息的信息 说明说明说明说明说明说明说明说明 (1):(1): 3 � 设施及制造工艺的设计设施及制造工艺的设计设施及制造工艺的设计设施及制造工艺的设计 � 适当的设备适当的设备适当的设备适当的设备 / 设备的灭菌设备的灭菌设备的灭菌设备的灭菌 � 生产过程控制生产过程控制生产过程控制生产过程控制 � 验证验证验证验证 � 原料的生物负荷原料的生物负荷原料的生物负荷原料的生物负荷 � 人员 培训 焊锡培训资料ppt免费下载焊接培训教程 ppt 下载特设培训下载班长管理培训下载培训时间表下载 及实际操作人员培训及实际操作人员培训及实际操作人员培训及实际操作 � 测量系统测量系统测量系统测量系统，，，，包括环境及人员的监测包括环境及人员的监测包括环境及人员的监测包括环境及人员的监测 无菌制造产品的无菌保证是基于以下各点的联合作用无菌制造产品的无菌保证是基于以下各点的联合作用无菌制造产品的无菌保证是基于以下各点的联合作用无菌制造产品的无菌保证是基于以下各点的联合作用：：：： 总则总则总则总则（（（（总则总则总则总则（（（（11）））））））） 4 这些要素能够有效地共同运作的能力这些要素能够有效地共同运作的能力这些要素能够有效地共同运作的能力这些要素能够有效地共同运作的能力, 是通过工艺模拟试验即培养基灌是通过工艺模拟试验即培养基灌是通过工艺模拟试验即培养基灌是通过工艺模拟试验即培养基灌 装来证实的装来证实的装来证实的装来证实的。。。。 但是但是但是但是: 这些研究的价值在于这些研究的价值在于这些研究的价值在于这些研究的价值在于，，，，它只是实际生产过程的真实表现它只是实际生产过程的真实表现它只是实际生产过程的真实表现它只是实际生产过程的真实表现 工艺模拟必须尽量与实际生产过程参数一样工艺模拟必须尽量与实际生产过程参数一样工艺模拟必须尽量与实际生产过程参数一样工艺模拟必须尽量与实际生产过程参数一样 另外另外另外另外 ：：：： 培养基灌装培养基灌装培养基灌装培养基灌装甚至比最差情况挑战还要严格甚至比最差情况挑战还要严格甚至比最差情况挑战还要严格甚至比最差情况挑战还要严格，，，，因为几乎在所有情况下因为几乎在所有情况下因为几乎在所有情况下因为几乎在所有情况下 ，，，， 微生物在培养基中的增殖要比在实际产品中更容易微生物在培养基中的增殖要比在实际产品中更容易微生物在培养基中的增殖要比在实际产品中更容易微生物在培养基中的增殖要比在实际产品中更容易。。。。 总则总则总则总则（（（（总则总则总则总则（（（（22）））））））） 5 法规要求法规要求法规要求法规要求法规要求法规要求法规要求法规要求 (1)(1) 强制性法规强制性法规强制性法规强制性法规: • EU Guidelines to Good Manufacturing Practise, Annex I 约半页纸长的文字说明了原则要求约半页纸长的文字说明了原则要求约半页纸长的文字说明了原则要求约半页纸长的文字说明了原则要求 • FDA Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing (2004): 详细的要求详细的要求详细的要求详细的要求, 7 页页页页 • ISO 13408-1 Aseptic processing of health care products, 1998 (draft of revised version from 2006 available) 详细要求详细要求详细要求详细要求, 5 页页页页 • USP <1116> Microbiological Evaluation of Clean Rooms and other Conrolled Environments 短的部分说明了原则要求短的部分说明了原则要求短的部分说明了原则要求短的部分说明了原则要求 ，，，，参照参照参照参照 FDA Aseptic Guide (Ph.Eur. 5.1.1 中只有一句话中只有一句话中只有一句话中只有一句话) 6 指导性文件指导性文件指导性文件指导性文件: •PIC Recommendation on the Validation of Aseptic Processes (详细要求详细要求详细要求详细要求, 7页页页页, 对不同剂型有专门的说明对不同剂型有专门的说明对不同剂型有专门的说明对不同剂型有专门的说明，，，，但其接受标准不再有效但其接受标准不再有效但其接受标准不再有效但其接受标准不再有效) •Guide to Inspections of sterile Drug substance Manufacturer, FDA 1994 最佳操作规范最佳操作规范最佳操作规范最佳操作规范: • PDA Technical Report No. 28, Process Simulation Testing for Sterile Bulk Pharmaceutical Chemicals, Revised Supplement 2006 (非常详细的建议非常详细的建议非常详细的建议非常详细的建议, 对于对于对于对于BPCs有专门的解决 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 有专门的解决方案有专门的解决方案有专门的解决方案) •PDA Technical Report No.22 1996, Process Simulation Testing for Aseptically Filled Products ( 非常详细非常详细非常详细非常详细, 重原理不重具体要求重原理不重具体要求重原理不重具体要求重原理不重具体要求）））） 法规要求法规要求法规要求法规要求法规要求法规要求法规要求法规要求 ((22)) 7 ( ( 例如例如例如例如例如例如例如例如:: 液体产品的传统灌装液体产品的传统灌装液体产品的传统灌装液体产品的传统灌装液体产品的传统灌装液体产品的传统灌装液体产品的传统灌装液体产品的传统灌装 )) 1. 培养基灌装研究所包含的操作培养基灌装研究所包含的操作培养基灌装研究所包含的操作培养基灌装研究所包含的操作 : �� 模拟必须包括产品成为无菌状态后的模拟必须包括产品成为无菌状态后的模拟必须包括产品成为无菌状态后的模拟必须包括产品成为无菌状态后的模拟必须包括产品成为无菌状态后的模拟必须包括产品成为无菌状态后的模拟必须包括产品成为无菌状态后的模拟必须包括产品成为无菌状态后的所有应用的无菌生产工艺步所有应用的无菌生产工艺步所有应用的无菌生产工艺步所有应用的无菌生产工艺步所有应用的无菌生产工艺步所有应用的无菌生产工艺步所有应用的无菌生产工艺步所有应用的无菌生产工艺步 骤骤骤骤骤骤骤骤 ((如转运如转运如转运如转运如转运如转运如转运如转运,, 灌装灌装灌装灌装灌装灌装灌装灌装, , 装载装载装载装载装载装载装载装载//卸载卸载卸载卸载卸载卸载卸载卸载,, 冻干冻干冻干冻干冻干冻干冻干冻干, , 加塞加塞加塞加塞加塞加塞加塞加塞, , 轧盖轧盖轧盖轧盖轧盖轧盖轧盖轧盖)) �� 模拟必须包括所有的无菌处理模拟必须包括所有的无菌处理模拟必须包括所有的无菌处理模拟必须包括所有的无菌处理模拟必须包括所有的无菌处理模拟必须包括所有的无菌处理模拟必须包括所有的无菌处理模拟必须包括所有的无菌处理 ((如灌装线的设置如灌装线的设置如灌装线的设置如灌装线的设置如灌装线的设置如灌装线的设置如灌装线的设置如灌装线的设置, , 无菌连接无菌连接无菌连接无菌连接无菌连接无菌连接无菌连接无菌连接,, 人员人员人员人员的的的的 介入操作介入操作介入操作介入操作介入操作介入操作介入操作介入操作)) �� 培养基灌装研究培养基灌装研究培养基灌装研究培养基灌装研究培养基灌装研究培养基灌装研究培养基灌装研究培养基灌装研究不不不不不不不不包括非无菌混合操作或产品的除菌工艺包括非无菌混合操作或产品的除菌工艺包括非无菌混合操作或产品的除菌工艺包括非无菌混合操作或产品的除菌工艺包括非无菌混合操作或产品的除菌工艺包括非无菌混合操作或产品的除菌工艺包括非无菌混合操作或产品的除菌工艺包括非无菌混合操作或产品的除菌工艺 ((如无菌如无菌如无菌如无菌如无菌如无菌如无菌如无菌 过滤过滤过滤过滤过滤过滤过滤过滤)) �� 培养基的制备和灭菌可以与产品的制备培养基的制备和灭菌可以与产品的制备培养基的制备和灭菌可以与产品的制备培养基的制备和灭菌可以与产品的制备培养基的制备和灭菌可以与产品的制备培养基的制备和灭菌可以与产品的制备培养基的制备和灭菌可以与产品的制备培养基的制备和灭菌可以与产品的制备//除菌工艺采用不同的方式除菌工艺采用不同的方式除菌工艺采用不同的方式除菌工艺采用不同的方式除菌工艺采用不同的方式除菌工艺采用不同的方式除菌工艺采用不同的方式除菌工艺采用不同的方式 典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点 ((11)) 8 2. 实验的频率和数量实验的频率和数量实验的频率和数量实验的频率和数量 (每条灌装线的最小数量每条灌装线的最小数量每条灌装线的最小数量每条灌装线的最小数量））））: � 对于新的产品对于新的产品对于新的产品对于新的产品/设备设备设备设备/设施的设施的设施的设施的首次验证首次验证首次验证首次验证：：：：三个连续的循环三个连续的循环三个连续的循环三个连续的循环 � 常规常规常规常规的每半年的再验证的每半年的再验证的每半年的再验证的每半年的再验证：：：：一个培养基灌装循环一个培养基灌装循环一个培养基灌装循环一个培养基灌装循环 以 证明 住所证明下载场所使用证明下载诊断证明下载住所证明下载爱问住所证明下载爱问 状态是受控的以证明状态是受控的以证明状态是受控的以证明状态是受控的! � 再验证再验证再验证再验证(对初始验证的重复对初始验证的重复对初始验证的重复对初始验证的重复)的原因的原因的原因的原因: 在没有确切原因的情况下超出行动限度在没有确切原因的情况下超出行动限度在没有确切原因的情况下超出行动限度在没有确切原因的情况下超出行动限度, 无菌工艺及无菌工艺及无菌工艺及无菌工艺及/或设备的重大变或设备的重大变或设备的重大变或设备的重大变 化化化化, 最终产品的无菌试验显示产品污染最终产品的无菌试验显示产品污染最终产品的无菌试验显示产品污染最终产品的无菌试验显示产品污染，，，，长时间的停产长时间的停产长时间的停产长时间的停产 典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点 ((22)) 9 3. 产品产品产品产品/容器匹配的矩阵解决方案容器匹配的矩阵解决方案容器匹配的矩阵解决方案容器匹配的矩阵解决方案 : 一条灌装线生产多个产品时一条灌装线生产多个产品时一条灌装线生产多个产品时一条灌装线生产多个产品时，，，， 根据下列因素可被划分为不同的表型组根据下列因素可被划分为不同的表型组根据下列因素可被划分为不同的表型组根据下列因素可被划分为不同的表型组 � 灌装工艺灌装工艺灌装工艺灌装工艺 � 不同的容器密封方式不同的容器密封方式不同的容器密封方式不同的容器密封方式 由此选出两个或更多个在下列方面能涵盖所有其它相关产品的产品由此选出两个或更多个在下列方面能涵盖所有其它相关产品的产品由此选出两个或更多个在下列方面能涵盖所有其它相关产品的产品由此选出两个或更多个在下列方面能涵盖所有其它相关产品的产品 ：：：： � 容器的大小容器的大小容器的大小容器的大小、、、、开放或密封的设计开放或密封的设计开放或密封的设计开放或密封的设计 � 灌装线的速度和介入灌装线的速度和介入灌装线的速度和介入灌装线的速度和介入 � 涉及的操作人员数量涉及的操作人员数量涉及的操作人员数量涉及的操作人员数量 � 冻干冻干冻干冻干, 贮存容器的形式贮存容器的形式贮存容器的形式贮存容器的形式 这些这些这些这些“矩阵产品矩阵产品矩阵产品矩阵产品” 都要包含在首次验证和再验证中都要包含在首次验证和再验证中都要包含在首次验证和再验证中都要包含在首次验证和再验证中 ! 典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点 ((33)) 10 4. 培养基灌装实验采用的批量培养基灌装实验采用的批量培养基灌装实验采用的批量培养基灌装实验采用的批量: �对于大多数传统的灌装工艺对于大多数传统的灌装工艺对于大多数传统的灌装工艺对于大多数传统的灌装工艺，，，，5.000 到到到到 10.000 单位就足够了单位就足够了单位就足够了单位就足够了 �对于高速灌装线可能需要更多的单位对于高速灌装线可能需要更多的单位对于高速灌装线可能需要更多的单位对于高速灌装线可能需要更多的单位 �对于生产批量小于对于生产批量小于对于生产批量小于对于生产批量小于 5.000 的产品的产品的产品的产品，，，，培养基灌装的单位数应该至少等于培养基灌装的单位数应该至少等于培养基灌装的单位数应该至少等于培养基灌装的单位数应该至少等于 日常生产的最大批量日常生产的最大批量日常生产的最大批量日常生产的最大批量 5. 培养基灌装过程中的注意事项培养基灌装过程中的注意事项培养基灌装过程中的注意事项培养基灌装过程中的注意事项: � 模拟灌装必须充分模拟灌装必须充分模拟灌装必须充分模拟灌装必须充分，，，，要包括一定数量的典型介入和非典型的介要包括一定数量的典型介入和非典型的介要包括一定数量的典型介入和非典型的介要包括一定数量的典型介入和非典型的介 入行为入行为入行为入行为，，，， 数量要有代表性数量要有代表性数量要有代表性数量要有代表性 � 必须包括停机和最大放置时间必须包括停机和最大放置时间必须包括停机和最大放置时间必须包括停机和最大放置时间 � 必须包括更衣和倒班必须包括更衣和倒班必须包括更衣和倒班必须包括更衣和倒班——如果这是正常生产的一部分如果这是正常生产的一部分如果这是正常生产的一部分如果这是正常生产的一部分 典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点 ((44)) 11 6. 培养基的选择培养基的选择培养基的选择培养基的选择 : �适宜促进宽范围的微生物生长适宜促进宽范围的微生物生长适宜促进宽范围的微生物生长适宜促进宽范围的微生物生长，，，，如大豆酪蛋白消化培养基如大豆酪蛋白消化培养基如大豆酪蛋白消化培养基如大豆酪蛋白消化培养基（（（（胰蛋白酶胰蛋白酶胰蛋白酶胰蛋白酶 大豆肉汤大豆肉汤大豆肉汤大豆肉汤，，，，TSB）））） �干粉工艺干粉工艺干粉工艺干粉工艺：：：：具备与干粉产品流动性能相似的无菌具备与干粉产品流动性能相似的无菌具备与干粉产品流动性能相似的无菌具备与干粉产品流动性能相似的无菌TSB干粉或无菌安慰干粉或无菌安慰干粉或无菌安慰干粉或无菌安慰 剂粉末剂粉末剂粉末剂粉末（（（（乳糖乳糖乳糖乳糖,甘露醇甘露醇甘露醇甘露醇…) �培养基应该支持需氧菌生长培养基应该支持需氧菌生长培养基应该支持需氧菌生长培养基应该支持需氧菌生长，，，，也支持厌氧菌的生长也支持厌氧菌的生长也支持厌氧菌的生长也支持厌氧菌的生长（（（（皮肤生长的菌皮肤生长的菌皮肤生长的菌皮肤生长的菌）））） �对于会形成严格厌氧环境的工艺对于会形成严格厌氧环境的工艺对于会形成严格厌氧环境的工艺对于会形成严格厌氧环境的工艺：：：：硫乙醇酸盐培养基硫乙醇酸盐培养基硫乙醇酸盐培养基硫乙醇酸盐培养基(FTM)能够支持能够支持能够支持能够支持 真正的厌氧菌的生长真正的厌氧菌的生长真正的厌氧菌的生长真正的厌氧菌的生长（（（（如果在环境监测样品或无菌试验中检出厌氧菌如果在环境监测样品或无菌试验中检出厌氧菌如果在环境监测样品或无菌试验中检出厌氧菌如果在环境监测样品或无菌试验中检出厌氧菌 ，，，，这样做也是必需的这样做也是必需的这样做也是必需的这样做也是必需的）））） 典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点 ((55)) 12 7. 培养基的促生长试验培养基的促生长试验培养基的促生长试验培养基的促生长试验 : ��必须用药典要求的标准微生物及工厂特定微生物必须用药典要求的标准微生物及工厂特定微生物必须用药典要求的标准微生物及工厂特定微生物必须用药典要求的标准微生物及工厂特定微生物（（（（分离自环境监测及分离自环境监测及分离自环境监测及分离自环境监测及必须用药典要求的标准微生物及工厂特定微生物必须用药典要求的标准微生物及工厂特定微生物必须用药典要求的标准微生物及工厂特定微生物必须用药典要求的标准微生物及工厂特定微生物（（（（分离自环境监测及分离自环境监测及分离自环境监测及分离自环境监测及 无菌试验无菌试验无菌试验无菌试验））））来进行来进行来进行来进行无菌试验无菌试验无菌试验无菌试验））））来进行来进行来进行来进行 ��至少在培养期结束时应该进行至少在培养期结束时应该进行至少在培养期结束时应该进行至少在培养期结束时应该进行。。。。至少在培养期结束时应该进行至少在培养期结束时应该进行至少在培养期结束时应该进行至少在培养期结束时应该进行。。。。 ��挑战水平必须挑战水平必须挑战水平必须挑战水平必须挑战水平必须挑战水平必须挑战水平必须挑战水平必须 < 100 < 100 CFU/CFU/单位单位单位单位单位单位单位单位 8. 灌装体积灌装体积灌装体积灌装体积: �选择的体积要使培养基能适当地接触容器内表面选择的体积要使培养基能适当地接触容器内表面选择的体积要使培养基能适当地接触容器内表面选择的体积要使培养基能适当地接触容器内表面，，，，并且当翻转或旋转并且当翻转或旋转并且当翻转或旋转并且当翻转或旋转 时能接触到封口处的内表面时能接触到封口处的内表面时能接触到封口处的内表面时能接触到封口处的内表面 �25 % 至至至至 40 %的顶空能确保获得足够的氧的顶空能确保获得足够的氧的顶空能确保获得足够的氧的顶空能确保获得足够的氧。。。。 �对于厌氧灌装对于厌氧灌装对于厌氧灌装对于厌氧灌装: 用惰性气体代替氧气用惰性气体代替氧气用惰性气体代替氧气用惰性气体代替氧气，，，， 并使之完全充满容器并使之完全充满容器并使之完全充满容器并使之完全充满容器 典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点 ((66)) 13 8. 灌装单位的培养灌装单位的培养灌装单位的培养灌装单位的培养 : �通常通常通常通常: 所有在工艺模拟中生产的培养基必须进行培养所有在工艺模拟中生产的培养基必须进行培养所有在工艺模拟中生产的培养基必须进行培养所有在工艺模拟中生产的培养基必须进行培养 �被排除在外未进行培养的单位被排除在外未进行培养的单位被排除在外未进行培养的单位被排除在外未进行培养的单位，，，，必须清楚地说明排除的合理性必须清楚地说明排除的合理性必须清楚地说明排除的合理性必须清楚地说明排除的合理性 �对于因容器破损而丢弃的单位对于因容器破损而丢弃的单位对于因容器破损而丢弃的单位对于因容器破损而丢弃的单位，，，，要求同日常生产一样要求同日常生产一样要求同日常生产一样要求同日常生产一样 �完整的单位必须被培养完整的单位必须被培养完整的单位必须被培养完整的单位必须被培养，，，，包括那些存在外观缺陷的单位包括那些存在外观缺陷的单位包括那些存在外观缺陷的单位包括那些存在外观缺陷的单位 9. 培养条件培养条件培养条件培养条件: � 足够的培养时间足够的培养时间足够的培养时间足够的培养时间，，，，以确保那些脆弱的或受损的微生物也能得到恢复以确保那些脆弱的或受损的微生物也能得到恢复以确保那些脆弱的或受损的微生物也能得到恢复以确保那些脆弱的或受损的微生物也能得到恢复 并增殖并增殖并增殖并增殖（（（（不少于不少于不少于不少于14天天天天）））） � 培养期间温度不超出培养期间温度不超出培养期间温度不超出培养期间温度不超出 20-35 °C 的范围的范围的范围的范围 � 如果用两个温度培养如果用两个温度培养如果用两个温度培养如果用两个温度培养，，，， 从较低的温度开始从较低的温度开始从较低的温度开始从较低的温度开始，，，，中间要观察结果中间要观察结果中间要观察结果中间要观察结果 典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点 ((77)) 14 10. 冻干法的模拟冻干法的模拟冻干法的模拟冻干法的模拟 : �严格地用培养基模拟冻干工艺显然有难度严格地用培养基模拟冻干工艺显然有难度严格地用培养基模拟冻干工艺显然有难度严格地用培养基模拟冻干工艺显然有难度 ( 如循环可能持续几天如循环可能持续几天如循环可能持续几天如循环可能持续几天 ) �应该首先识别有污染风险的活动应该首先识别有污染风险的活动应该首先识别有污染风险的活动应该首先识别有污染风险的活动，，，，并加以模拟并加以模拟并加以模拟并加以模拟 ( 如未完全密封小瓶的如未完全密封小瓶的如未完全密封小瓶的如未完全密封小瓶的 转运转运转运转运，，，，冻干机的装载冻干机的装载冻干机的装载冻干机的装载…) �冻干循环的模拟冻干循环的模拟冻干循环的模拟冻干循环的模拟，，，，应该采用一次或多次的部分真空应该采用一次或多次的部分真空应该采用一次或多次的部分真空应该采用一次或多次的部分真空 �小瓶必须不被冷冻小瓶必须不被冷冻小瓶必须不被冷冻小瓶必须不被冷冻 �注意确保培养基的需氧状态注意确保培养基的需氧状态注意确保培养基的需氧状态注意确保培养基的需氧状态 典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点 ((88)) 15 11. 与人员相关的考虑与人员相关的考虑与人员相关的考虑与人员相关的考虑 : �在进行培养基灌装时要出现最大的人员数量在进行培养基灌装时要出现最大的人员数量在进行培养基灌装时要出现最大的人员数量在进行培养基灌装时要出现最大的人员数量 �所有受权进入无菌操作间的人员所有受权进入无菌操作间的人员所有受权进入无菌操作间的人员所有受权进入无菌操作间的人员（（（（包括技术人员和维护人员包括技术人员和维护人员包括技术人员和维护人员包括技术人员和维护人员），），），）， 必须至必须至必须至必须至 少每年参加一次培养基灌装少每年参加一次培养基灌装少每年参加一次培养基灌装少每年参加一次培养基灌装 �进行有代表性数目进行有代表性数目进行有代表性数目进行有代表性数目、、、、类型及复杂性的正常日常介入类型及复杂性的正常日常介入类型及复杂性的正常日常介入类型及复杂性的正常日常介入 �还要模拟非常规或非典型性介入还要模拟非常规或非典型性介入还要模拟非常规或非典型性介入还要模拟非常规或非典型性介入/事件事件事件事件（（（（维护维护维护维护，，，，停机停机停机停机，，，，设备调整设备调整设备调整设备调整）））） �必须考虑操作人员的疲劳状态必须考虑操作人员的疲劳状态必须考虑操作人员的疲劳状态必须考虑操作人员的疲劳状态 ( 如夜班如夜班如夜班如夜班 ) �管理人员要评估每个操作人员对于书面操作程序的符合性管理人员要评估每个操作人员对于书面操作程序的符合性管理人员要评估每个操作人员对于书面操作程序的符合性管理人员要评估每个操作人员对于书面操作程序的符合性 ( 如录像资料如录像资料如录像资料如录像资料 ) 典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点 ((99)) 16 12. 单位的检查单位的检查单位的检查单位的检查 : �目检是否有生长目检是否有生长目检是否有生长目检是否有生长 �单位的处理单位的处理单位的处理单位的处理，，，，要确保能检出在容器处或封口表面处的污染要确保能检出在容器处或封口表面处的污染要确保能检出在容器处或封口表面处的污染要确保能检出在容器处或封口表面处的污染 �要由经过培训要由经过培训要由经过培训要由经过培训，，，，并且有资格能够发觉微生物生长迹象的人员进行并且有资格能够发觉微生物生长迹象的人员进行并且有资格能够发觉微生物生长迹象的人员进行并且有资格能够发觉微生物生长迹象的人员进行 �在两个温度下培养时必须进行中间判读在两个温度下培养时必须进行中间判读在两个温度下培养时必须进行中间判读在两个温度下培养时必须进行中间判读 �可疑单位立即交给质量控制的微生物人员可疑单位立即交给质量控制的微生物人员可疑单位立即交给质量控制的微生物人员可疑单位立即交给质量控制的微生物人员 典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点 ((1010)) 17 典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点 ((1111)) 13. 环境监测环境监测环境监测环境监测 : �进行总的悬浮粒子数及微生物的监测进行总的悬浮粒子数及微生物的监测进行总的悬浮粒子数及微生物的监测进行总的悬浮粒子数及微生物的监测 �监测必须覆盖所有的无菌工艺步骤监测必须覆盖所有的无菌工艺步骤监测必须覆盖所有的无菌工艺步骤监测必须覆盖所有的无菌工艺步骤，，，，包括设置过程及设置人员包括设置过程及设置人员包括设置过程及设置人员包括设置过程及设置人员 �取样点取样点取样点取样点，，，，测试频率及样品数量应该与常规生产相同或更多测试频率及样品数量应该与常规生产相同或更多测试频率及样品数量应该与常规生产相同或更多测试频率及样品数量应该与常规生产相同或更多，，，， 以证实日以证实日以证实日以证实日 常环境状况常环境状况常环境状况常环境状况。。。。 18 不同微生物污染的外观不同微生物污染的外观不同微生物污染的外观不同微生物污染的外观 (1)(1) 19 不同微生物污染的外观不同微生物污染的外观不同微生物污染的外观不同微生物污染的外观 20 所有剂型及所有无菌工艺的研究方案的总的要求所有剂型及所有无菌工艺的研究方案的总的要求所有剂型及所有无菌工艺的研究方案的总的要求所有剂型及所有无菌工艺的研究方案的总的要求所有剂型及所有无菌工艺的研究方案的总的要求所有剂型及所有无菌工艺的研究方案的总的要求所有剂型及所有无菌工艺的研究方案的总的要求所有剂型及所有无菌工艺的研究方案的总的要求 � 工艺模拟试验应该尽可能接近地模仿日常生产过程工艺模拟试验应该尽可能接近地模仿日常生产过程工艺模拟试验应该尽可能接近地模仿日常生产过程工艺模拟试验应该尽可能接近地模仿日常生产过程 ( 包括最差情况包括最差情况包括最差情况包括最差情况) � 公司内对于培养基灌装中所要模拟的条件和活动的基本原则应有详细公司内对于培养基灌装中所要模拟的条件和活动的基本原则应有详细公司内对于培养基灌装中所要模拟的条件和活动的基本原则应有详细公司内对于培养基灌装中所要模拟的条件和活动的基本原则应有详细 的说明的说明的说明的说明 � 培养基灌装不能用作出现不必要的污染风险行为的理由培养基灌装不能用作出现不必要的污染风险行为的理由培养基灌装不能用作出现不必要的污染风险行为的理由培养基灌装不能用作出现不必要的污染风险行为的理由 21 接受标准与试验结果的判断接受标准与试验结果的判断接受标准与试验结果的判断接受标准与试验结果的判断接受标准与试验结果的判断接受标准与试验结果的判断接受标准与试验结果的判断接受标准与试验结果的判断(1)(1) 目标是零污染目标是零污染目标是零污染目标是零污染 !!!! 任何污染都是客观事实任何污染都是客观事实任何污染都是客观事实任何污染都是客观事实，，，，应进行调查应进行调查应进行调查应进行调查 ! 警报警报警报警报/行动水平行动水平行动水平行动水平: 当灌装少于当灌装少于当灌装少于当灌装少于 5000 单位时单位时单位时单位时: 不得检出污染单位不得检出污染单位不得检出污染单位不得检出污染单位 一个污染单位一个污染单位一个污染单位一个污染单位 ( 行动水平行动水平行动水平行动水平 ) →→→→ 启动调查启动调查启动调查启动调查，，，，并进行再验证并进行再验证并进行再验证并进行再验证 22 接受标准及试验结果的判读接受标准及试验结果的判读接受标准及试验结果的判读接受标准及试验结果的判读接受标准及试验结果的判读接受标准及试验结果的判读接受标准及试验结果的判读接受标准及试验结果的判读 (2)(2) 当灌装数量为当灌装数量为当灌装数量为当灌装数量为5.000至至至至10.000 或更多单位时或更多单位时或更多单位时或更多单位时: � 一个单位被污染一个单位被污染一个单位被污染一个单位被污染 (警报水平警报水平警报水平警报水平) →启动调查启动调查启动调查启动调查，，，， 并考虑是否需要重复培养并考虑是否需要重复培养并考虑是否需要重复培养并考虑是否需要重复培养 基灌装基灌装基灌装基灌装 � 两个单位被污染两个单位被污染两个单位被污染两个单位被污染 (行动水平行动水平行动水平行动水平) →启动调查启动调查启动调查启动调查，，，， 并进行再验证并进行再验证并进行再验证并进行再验证 污染单位必须与培养基灌装期间采取的模拟行为和其发生时间是相关联污染单位必须与培养基灌装期间采取的模拟行为和其发生时间是相关联污染单位必须与培养基灌装期间采取的模拟行为和其发生时间是相关联污染单位必须与培养基灌装期间采取的模拟行为和其发生时间是相关联 的的的的! 23 警报警报警报警报警报警报警报警报//行动水平行动水平行动水平行动水平行动水平行动水平行动水平行动水平 –– 失败调查失败调查失败调查失败调查失败调查失败调查失败调查失败调查, , 评估及纠正评估及纠正评估及纠正评估及纠正评估及纠正评估及纠正评估及纠正评估及纠正//预防措施预防措施预防措施预防措施预防措施预防措施预防措施预防措施 �必须有一个详细的书面程序必须有一个详细的书面程序必须有一个详细的书面程序必须有一个详细的书面程序，，，，规定出现培养基灌装超规定出现培养基灌装超规定出现培养基灌装超规定出现培养基灌装超 出警报出警报出警报出警报/行动水平时的处理程序行动水平时的处理程序行动水平时的处理程序行动水平时的处理程序 �大量的调查工作及文件记录大量的调查工作及文件记录大量的调查工作及文件记录大量的调查工作及文件记录 24 超出行动水平超出行动水平超出行动水平超出行动水平超出行动水平超出行动水平超出行动水平超出行动水平 (1)(1) -由质控受权人决定 停止使用灌装线生产 无菌产品 -可能受影响的无菌 产品不能放行 混浊单位的数量 超出行动水平时 填写偏差 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 (可以由目测检查人员 填写） 通知生产经理 和质量经理 失败调查包括失败调查包括失败调查包括失败调查包括: -检查批记录检查批记录检查批记录检查批记录 -微生物监测和悬浮粒子监测微生物监测和悬浮粒子监测微生物监测和悬浮粒子监测微生物监测和悬浮粒子监测 结果的回顾性评估结果的回顾性评估结果的回顾性评估结果的回顾性评估 -检查关键参数检查关键参数检查关键参数检查关键参数 - 在在在在A/B级洁净区的压力级洁净区的压力级洁净区的压力级洁净区的压力，，，，气气气气 流流流流，，，，消毒剂消毒剂消毒剂消毒剂 -监控录像的检查监控录像的检查监控录像的检查监控录像的检查 -过去三年内培养基灌装的回过去三年内培养基灌装的回过去三年内培养基灌装的回过去三年内培养基灌装的回 顾性评估顾性评估顾性评估顾性评估 -无菌生产过程的回顾性评估无菌生产过程的回顾性评估无菌生产过程的回顾性评估无菌生产过程的回顾性评估 -其它的调查其它的调查其它的调查其它的调查 -变混浊单位的微生物调查变混浊单位的微生物调查变混浊单位的微生物调查变混浊单位的微生物调查 25 超出行动水平超出行动水平超出行动水平超出行动水平超出行动水平超出行动水平超出行动水平超出行动水平 (2)(2) 把变混浊的单位转移至 微生物实验室 在文件中记录小瓶或瓶子 的信息（识别用编号） -通过肉眼/显微镜观察 -选择用于进一步培养 和调查的单位 划线或使用不同的 琼脂培养基， 需氧及厌氧培养 制备纯培养物 （由单菌落培养得到）） 对所有培养出的微生 物进行鉴定* 26 用做进一步培养和调查的单位数的选择用做进一步培养和调查的单位数的选择用做进一步培养和调查的单位数的选择用做进一步培养和调查的单位数的选择 污染管的数量 测试管的数量 11--1010 1111--2020 2121--6060 6161--100100 ≥≥110101.......... 每管 每两管检一管 每三管检一管 每10管检一管 视情况而定 * 27 超出行动水平超出行动水平超出行动水平超出行动水平超出行动水平超出行动水平超出行动水平超出行动水平 (3)(3)(3)(3)(3)(3)(3)(3) 超标调查完成超标调查完成超标调查完成超标调查完成，，，， 污染菌被鉴定污染菌被鉴定污染菌被鉴定污染菌被鉴定 识别根本原因识别根本原因识别根本原因识别根本原因, 完成改进措施完成改进措施完成改进措施完成改进措施 至少连续三个至少连续三个至少连续三个至少连续三个 成功的成功的成功的成功的 培养基灌装实验培养基灌装实验培养基灌装实验培养基灌装实验 成功进行无菌灌装的成功进行无菌灌装的成功进行无菌灌装的成功进行无菌灌装的 再验证再验证再验证再验证，，，，放行灌装线放行灌装线放行灌装线放行灌装线 用于无菌生产用于无菌生产用于无菌生产用于无菌生产 进行风险评估进行风险评估进行风险评估进行风险评估，，，，并且并且并且并且 对于自从上次成功进行培对于自从上次成功进行培对于自从上次成功进行培对于自从上次成功进行培 养基灌装后生产和销售的养基灌装后生产和销售的养基灌装后生产和销售的养基灌装后生产和销售的 无菌生产的产品进行无菌生产的产品进行无菌生产的产品进行无菌生产的产品进行 回顾性评估回顾性评估回顾性评估回顾性评估 如需要采取进一步的如需要采取进一步的如需要采取进一步的如需要采取进一步的 改进措施改进措施改进措施改进措施 最终报告最终报告最终报告最终报告 污染率为污染率为污染率为污染率为: 0 谢谢关注谢谢关注谢谢关注谢谢关注！！！！谢谢关注谢谢关注谢谢关注谢谢关注！！！！