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非最终灭菌产品的生产--更衣、物料处理及其典型的错误和实例

非最终灭菌产品的生产--更衣、物料处理及其典型的错误和实例非最终灭菌产品的生产非最终灭菌产品的生产非最终灭菌产品的生产非最终灭菌产品的生产 – 更衣更衣更衣更衣、、、、物料处理物料处理物料处理物料处理, 及其典型的错误和实例及其典型的错误和实例及其典型的错误和实例及其典型的错误和实例 PS-PH BJ Oct. 2010 PS-PH BJ Page 2 of 24 Sterile Manufacturing for BDA GMP Auditors, Oct.2010 为什么要关注洁净室操作者？几乎洁净室使用的所有物料都可以灭菌（例如：金属备件，硅胶管，...

非最终灭菌产品的生产非最终灭菌产品的生产非最终灭菌产品的生产非最终灭菌产品的生产 – 更衣更衣更衣更衣、、、、物料处理物料处理物料处理物料处理, 及其典型的错误和实例及其典型的错误和实例及其典型的错误和实例及其典型的错误和实例 PS-PH BJ Oct. 2010 PS-PH BJ Page 2 of 24 Sterile Manufacturing for BDA GMP Auditors, Oct.2010 为什么要关注洁净室操作者？几乎洁净室使用的所有物料都可以灭菌（例如：金属备件，硅胶管，工服）。一些温度敏感的物料如琼指平板有两三层的包装，并经过缓冲间进入。因此，操作者可以说是洁净室最大的污染源。每个人的身体上都存在着500 cfu/cm2 （背部）到 2.4 Mio cfu/cm2（腋窝）个微生物菌落。无菌生产无菌生产无菌生产无菌生产 – 更衣更衣更衣更衣、、、、物料处理物料处理物料处理物料处理 PS-PH BJ Page 3 of 24 Sterile Manufacturing for BDA GMP Auditors, Oct.2010 人体的各种行为所发散出的粒子数行为行为行为行为发散≥ 0.5 µm的粒子数/分钟静坐或静立 100,000 坐着伴随手臂、头的轻微活动 500,000 起立 2,500,000 慢步走 5,000,000 上下楼梯和奔跑 10,000,000 洁净工服可以减少50到100倍的颗粒物脱落人体每天脱落6至13克皮屑。咳嗽和打喷嚏会产生大量颗粒，其中含有大量的微生物。 Source: M.Ramstorp, Introduction to Contamination Control and Cleanroom Technology, Wiley-VCH 无菌生产无菌生产无菌生产无菌生产 – 更衣更衣更衣更衣、、、、物料处理物料处理物料处理物料处理 PS-PH BJ Page 4 of 24 Sterile Manufacturing for BDA GMP Auditors, Oct.2010 SC Leverkusen 2008年度监控数据：橙色=人的原因，蓝色=土壤、空气监控监控监控监控总数总数总数总数.... 行动限行动限行动限行动限种类种类种类种类 A级区沉降菌 4556 3 藤黄微球菌、微球菌、表皮葡萄球菌、人葡萄球菌、金黄奈瑟氏球菌、非发酵棒杆菌 A级区浮游菌 1352 5 拥挤棒杆菌、藤黄微球菌、费希新萨托菌、溶血葡萄球菌 A级区表面微生物 4571 7 芽孢杆菌属、单纯杆菌、非发酵棒杆菌、产粘棒状杆菌、棒状杆菌、费克蓝姆菌、表皮葡萄球菌、人葡萄球菌、沃氏葡萄球菌 A级区操作者 334 2 头状葡萄球菌、上皮葡萄球菌无菌生产无菌生产无菌生产无菌生产 – 更衣更衣更衣更衣、、、、物料处理物料处理物料处理物料处理 PS-PH BJ Page 5 of 24 Sterile Manufacturing for BDA GMP Auditors, Oct.2010 1986到2001期间洁净室污染的原因排序原因原因原因原因 1986 2001 人员污染 1 1 人员错误 2 2 非常规行为 3 4 无菌组装 4 3 机械故障 5 5 . . . 0.2 µm过滤失败 8 8 高效过滤失败 9 8 Source: Aseptic Processing 2005 无菌生产无菌生产无菌生产无菌生产 – 更衣更衣更衣更衣、、、、物料处理物料处理物料处理物料处理 PS-PH BJ Page 6 of 24 Sterile Manufacturing for BDA GMP Auditors, Oct.2010 “只有没有人员进入的洁净室才能达到只有没有人员进入的洁净室才能达到只有没有人员进入的洁净室才能达到只有没有人员进入的洁净室才能达到洁净的要求洁净的要求洁净的要求洁净的要求” 无菌生产无菌生产无菌生产无菌生产 – 更衣更衣更衣更衣、、、、物料处理物料处理物料处理物料处理 PS-PH BJ Page 7 of 24 Sterile Manufacturing for BDA GMP Auditors, Oct.2010 无菌工艺和洁净室更衣的先进技术穿着洁净工服主要是为了裹住操作者在操作时脱落的颗粒。洁净工服包括可重复使用的和一次性使用的。 � 可重复使用洁净工服的质地聚酯平纹皱丝织品人字呢 Gore-Tex™ � 有一次性使用的洁净工服的质地 Tyvek® 微孔膜织物例如Pro/Shield®2 无菌生产无菌生产无菌生产无菌生产 – 更衣更衣更衣更衣、、、、物料处理物料处理物料处理物料处理 PS-PH BJ Page 8 of 24 Sterile Manufacturing for BDA GMP Auditors, Oct.2010 Tyvek - 美国工厂常用美国工厂常用美国工厂常用美国工厂常用 � DuPont Tyvek IsoClean™材质的工作服可以提供高水平的保护和持久的舒适。独特的瞬时纺丝法加工的面料能够有效的拦截干粒子、无害液体和微生物。洁净加工的Tyvek ISO洁净工服要在是被认定的Class 1/ISO Class 3 的洁净洗衣房用聚乙烯包装。需杀菌的，都要有一个“照射和无菌的证书”来完整的追溯。待使用的工服应双层包装，放置在受控环境避免污染。 Source: DuPont 无菌生产无菌生产无菌生产无菌生产 – 更衣更衣更衣更衣、、、、物料处理物料处理物料处理物料处理 PS-PH BJ Page 9 of 24 Sterile Manufacturing for BDA GMP Auditors, Oct.2010 Polyester –欧洲工厂常用欧洲工厂常用欧洲工厂常用欧洲工厂常用 � Dastex公司在高质量的洁净服生产方面富有经验。清洗和灭菌 (高压灭菌锅)后再次使用。使用的次数应依据纤维的脱落程度而限定。例如：洁净工服在SC Leverkusen注射剂厂允许反复使用60次。通过条码系统进行追踪。 � 通常采用与合同商的租赁模式，例如：Microclean Source: Dastex 无菌生产无菌生产无菌生产无菌生产 – 更衣更衣更衣更衣、、、、物料处理物料处理物料处理物料处理 PS-PH BJ Page 10 of 24 Sterile Manufacturing for BDA GMP Auditors, Oct.2010 无菌工艺和洁净室更衣的先进技术洁净室内衣裤避免了由于汗水和颗粒穿透洁净室工服而造成的保护失败。在更衣室，人员着内衣裤移动/或使用条凳能够更加卫生 � 供应商实例： Dastex Source: Dastex 无菌生产无菌生产无菌生产无菌生产 – 更衣更衣更衣更衣、、、、物料处理物料处理物料处理物料处理 PS-PH BJ Page 11 of 24 Sterile Manufacturing for BDA GMP Auditors, Oct.2010 Source: Kimberly-Clark 无菌生产无菌生产无菌生产无菌生产 – 更衣更衣更衣更衣、、、、物料处理物料处理物料处理物料处理无菌工艺和洁净室更衣的先进技术洁净室手套不得释放粉末。具有高弹力的乳胶手套仍然是先进的技术。其制造阶段应保证无致敏问题。要戴两付手套。第一付手套保证更衣过程无污染。第二付手套在更衣最后阶段进行保证无菌。手套要无菌包装和分批鉴定。 � 供应商实例： Kimberly-Clark PS-PH BJ Page 12 of 24 Sterile Manufacturing for BDA GMP Auditors, Oct.2010 无菌工艺和洁净室更衣的先进技术洁净工鞋包括鞋拖和靴筒。鞋拖要定期消毒或灭菌。靴筒的灭菌和其他工服一样灭菌 � 供应商实例： Dastex � 图片展示了洁净工服流转的监控程序无菌生产无菌生产无菌生产无菌生产 – 更衣更衣更衣更衣、、、、物料处理物料处理物料处理物料处理 PS-PH BJ Page 13 of 24 Sterile Manufacturing for BDA GMP Auditors, Oct.2010 无菌工艺和洁净室更衣的先进技术洁净室护目镜用于遮住眼睛。它们要定期消毒或灭菌。 � 供应商实例： Uvex - 在SC Lev使用 Basan - 通常在SC Lev检测无菌生产无菌生产无菌生产无菌生产 – 更衣更衣更衣更衣、、、、物料处理物料处理物料处理物料处理 PS-PH BJ Page 14 of 24 Sterile Manufacturing for BDA GMP Auditors, Oct.2010 更衣规则 � 先上后下 � 不触摸工服、不接触地板、墙壁，尤其是皮肤 � 手和手套经常清洗，并消毒和烘干。 � 多数情况下，手套和鞋筒应包住袖口，最外层带第2付手套, 头套披肩要掖入领口。人员应有工服严密穿戴的培训。最终检查着装的镜子和正确穿戴工服的照片都是很有用的。 � 所有洁净室操作人员都要接受足够的培训无菌生产无菌生产无菌生产无菌生产 – 更衣更衣更衣更衣、、、、物料处理物料处理物料处理物料处理 PS-PH BJ Page 15 of 24 Sterile Manufacturing for BDA GMP Auditors, Oct.2010 洁净室操作人员的资质 � 洁净级别的要求和污染源等的专业知识。 � 更衣培训 - 理论 - 实践 - 首次资格认定(进行更衣的微生物监控) � 再次资格认定，例如：每年 � 定期的再培训，例如： CC-B测试 � 操作者监控趋势。出现任何超标时必须采取措施。例如：对单个偏差的再培训；下一步取消无菌灌装的资格；如果出现三次事故，则需重新进行资格再确认。 � 所有操作者应参与培养基灌装测试。培养基灌装应涵盖所有洁净室操作者，包括监控人员和技术人员。无菌生产无菌生产无菌生产无菌生产 – 更衣更衣更衣更衣、、、、物料处理物料处理物料处理物料处理 PS-PH BJ Page 16 of 24 Sterile Manufacturing for BDA GMP Auditors, Oct.2010 洁净室操作人员的资质洁净室人员监控：首次资格认定的三个测试每年资格再认定及超标情况下的再培训无菌生产无菌生产无菌生产无菌生产 – 更衣更衣更衣更衣、、、、物料处理物料处理物料处理物料处理 PS-PH BJ Page 17 of 24 Sterile Manufacturing for BDA GMP Auditors, Oct.2010 典型的人员错误(1) � 更衣失败更衣失败更衣失败更衣失败 - 不正确的程序 - 快速移动造成粒子脱落，抽吸效应能够使污染的空气透过工服。 - 触摸了皮肤或其他污染源 - 不正确的佩戴护目镜，存在不洁净空气进入和呼吸的开口。人员监控和更衣程序的再确认显示有些情况下需要再培训。正确的更衣需要遵循大量的细节。通常，“很新”和“富有经验”的员工做的最好。 � 错误的处置包装材料等错误的处置包装材料等错误的处置包装材料等错误的处置包装材料等。。。。中转贮存在中转贮存在中转贮存在中转贮存在CC B 物料从CC B送入CC A进行无菌处理。在CC B中转贮存后消毒。这不是最好的选择。这样消毒很容易忘记或不彻底。更好的方式是在CC A条件下连续处理。无菌生产无菌生产无菌生产无菌生产 – 更衣更衣更衣更衣、、、、物料处理物料处理物料处理物料处理 PS-PH BJ Page 18 of 24 Sterile Manufacturing for BDA GMP Auditors, Oct.2010 典型的人员错误(2) � 操作者把手臂伸到烘干产品操作者把手臂伸到烘干产品操作者把手臂伸到烘干产品操作者把手臂伸到烘干产品、、、、灌装头和开口的玻璃瓶上方等灌装头和开口的玻璃瓶上方等灌装头和开口的玻璃瓶上方等灌装头和开口的玻璃瓶上方等发烟研究显示空气流动从A级的关键区域到次关键区域再到B级背景区。在关键区域上方移动是不允许的。 � 介入生产线时使用了非无菌器具介入生产线时使用了非无菌器具介入生产线时使用了非无菌器具介入生产线时使用了非无菌器具例如：橡胶塞堵塞了料斗到压塞处的传送通道，使用存放在B级背景区的镊子清理。尽管镊子进行了消毒，但还是导致了污染(1瓶)。 � 介入生产线前没有清场介入生产线前没有清场介入生产线前没有清场介入生产线前没有清场例如：因故障更换了灌装器的配件。首先灌装线停止运行。灌装线停止后，有三个瓶子敞口位于压塞单元前，这样是不允许的。故障排除后，灌装线继续运行，这三个瓶子中有一瓶被污染了。无菌生产无菌生产无菌生产无菌生产 – 更衣更衣更衣更衣、、、、物料处理物料处理物料处理物料处理 PS-PH BJ Page 19 of 24 Sterile Manufacturing for BDA GMP Auditors, Oct.2010 典型的人员错误(3)最近的483表 � 在…灌装操作…发现在三个不同的场合操作者用手移动了椅子，然后操作者都没有进行手部消毒，就在灌装过程中调节了灌装设备和灌装头。然而公司的环境监控程序中没有包括对椅子的微生物监控。 GMP TRENDS INC. 8/15/08 � ……作为员工职责和cGMP一部分的特殊操作，员工没有接受培训。尤其是没有定期和持续的岗位培训，来保证员工有足够的能力来履行其工作职责。例如：实验员/工程师…发现在进行灌装和压塞操作。通过审核其培训记录，发现其没有接受过履行该操作所要求的相应岗位培训。 GMP TRENDS INC. 9/1/08 无菌生产无菌生产无菌生产无菌生产 – 更衣更衣更衣更衣、、、、物料处理物料处理物料处理物料处理 PS-PH BJ Page 20 of 24 Sterile Manufacturing for BDA GMP Auditors, Oct.2010 典型的人员错误(4)最近的483表 � ……为达到药品无菌而设计的微生物预防程序没有建立、编写和遵循。特别是在灌装操作…，发现执行的无菌工艺不适当。 a) 发现操作者的袖子拖过装塞子的托盘和已部分压塞的瓶子。 b) 发现操作者直接用手掌握住瓶子的瓶颈，越过未压塞的瓶子。 c) 操作者使用耙子为敞开的冻干机调整和放置冻干托盘。发现耙子在不用时被搁置在地面上。 d) 发现操作者在放置半压塞瓶子的托盘时，把胳膊和头也伸入冻干机中。 e) 发现操作者在灌装和压塞的层流罩下和敞开的冻干机开口附近快速移动。 GMP TRENDS INC. 9/1/08 无菌生产无菌生产无菌生产无菌生产 – 更衣更衣更衣更衣、、、、物料处理物料处理物料处理物料处理 PS-PH BJ Page 21 of 24 Sterile Manufacturing for BDA GMP Auditors, Oct.2010 洁净室器械和用具洁净室器械和用具洁净室器械和用具洁净室器械和用具无菌生产无菌生产无菌生产无菌生产 – 更衣更衣更衣更衣、、、、物料处理物料处理物料处理物料处理 PS-PH BJ Page 22 of 24 Sterile Manufacturing for BDA GMP Auditors, Oct.2010 洁净室器械和用具洁净室中使用了大量的器械和用具 � 清洁用具例如抹布、清洁拖把、桶 � 装有消毒剂的气雾罐用于手部和表面消毒 � 器械像夹取用的镊子或剪开包装袋用的剪刀（例如：准备灭菌的橡胶塞，RTF 注射器包装袋） � 改变摆放方式用的工具例如：洁净工服－在灭菌锅灭菌时的放置方式无菌生产无菌生产无菌生产无菌生产 – 更衣更衣更衣更衣、、、、物料处理物料处理物料处理物料处理 PS-PH BJ Page 23 of 24 Sterile Manufacturing for BDA GMP Auditors, Oct.2010 进入洁净室的方法洁净室中使用了大量的器械和用具 � 经过灭菌锅湿热灭菌，例如：塞子、罐子、灌装头 � 伽马射线辐射，例如：技师用的工具，消毒用的喷雾瓶 � 消毒，例如：琼脂平板和琼脂条，设备像Reuter取样器，照射后的钢笔、可移动容器 � 双氧水或甲醛，例如：房间消毒(Grenzach) � 紫外灯，例如：护目镜的贮存(Berkeley)，鞋柜无菌生产无菌生产无菌生产无菌生产 – 更衣更衣更衣更衣、、、、物料处理物料处理物料处理物料处理 PS-PH BJ Page 24 of 24 Sterile Manufacturing for BDA GMP Auditors, Oct.2010 总结总结总结总结 �在洁净室是否建立更衣的基本概念？ - 批准的供应商 - 标准 - 操作说明 - 生命周期的管理 - 任何人进入洁净室，每次都要穿新的、无菌的洁净工服! �所有操作者要有适当的培训 �器械和用具的质量和处理 - 进入洁净室时是无菌的吗? - 采取了什么措施保证它们清洁和无菌？无菌生产无菌生产无菌生产无菌生产 – 更衣更衣更衣更衣、、、、物料处理物料处理物料处理物料处理 PS-PH BJ Page 25 of 24 Sterile Manufacturing for BDA GMP Auditors, Oct.2010

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