药用辅料羟丙基纤维素在制剂中的应用

·综 　述 · 作者简介 :邱湘龙 ,男 ,工程硕士 ,总工程师　　Tel: (0577) 88924788　　E2mail: xlby@ xlby. cn 药用辅料羟丙基纤维素在制剂中的应用 邱湘龙 1, 2 ,李振华 1 ,朱兴一 1 (1. 浙江工业大学药学院 ,杭州 310014; 2. 温州小伦包衣技术有限公司 ,浙江 温州 325027) 摘要 :目的 　综述羟丙基纤维素在制剂中的应用 ,以促进在此方面的研究和开发。方法 　查阅有关文献 ,进行 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf 。结 果 　羟丙基纤维素在片剂、胶囊剂、黏膜黏附制剂、缓控释制剂等多种制剂以及薄膜包衣方面均有良好应用。结论 　羟丙基 纤维素是一种性能全面、应用广泛 ,具有远大前景的药用辅料。 关键词 :药用辅料 ;羟丙基纤维素 ;制剂 中图分类号 : R944　　　文献标识码 : A　　　文章编号 : 100727693 (2007) 0820693203 Applica tion s of Hydroxypropyl Cellulose in Pharmaceutica l Prepara tion s Q IU Xiang2long1, 2 , L I Zhen2hua1 , ZHU Xin2yi1 (1. College of Pharm aceutica l Science Zhejiang U niversity of Technology, Hang2 zhou 310014, China; 2. W enzhou X iaolun Coating Technology Co. , L td. , W enzhou 325027, China) ABSTRACT:O BJECT IVE　Summarizing the app lications of Hydroxyp ropyl cellulose in pharmaceutical p reparations, in order to p ro2 mote the development of this research. M ETHOD S　Consulting relevant literatures and making analysis and summary. RESUL TS　 Hydroxyp ropyl cellulose is extensively used in tablets, cap sules, mucous membrane adhesion p reparation, sustained or controlled re2 lease p reparation, and film coating, etc. CO NCL US IO N　Hydroxyp ropyl cellulose is a pharmaceutical necessity with good p roperties, extensive app lications and bright p rospects. KEY WO RD S:pharmaceutical necessity; hydroxyp ropyl cellulose; pharmaceutical p reparations 　　药用辅料羟丙基纤维素 (Hydroxyp ropyl Cellulose, HPC) 是由碱性纤维素与环氧丙烷在高温高压下反应而得的非离 子型纤维素醚。根据其取代基羟丙氧基含量的高低 ,其分为 低取代羟丙基纤维素 (Low2Substituted Hydroxyp ropyl Cellu2 lose, LS2HPC或 L2HPC) (中国药典 [ 1 ]称其为羟丙纤维素 ,规 定其羟丙氧基含量为 7. 0% ～16. 0% ) ,和高取代羟丙基纤 维素 (H2HPC; USP /NF中则为 HPC) (USP /NF中规定其羟丙 氧基含量不得超过 80. 5% ; JP 中则规定为 53. 4% ～ 77. 5% [ 2 ] )。L2HPC和 H2HPC均为白色或类白色粉末 ,无 臭 ,无味 ,无毒安全 ,具有良好的抗菌性。L2HPC在水中溶胀 成胶体溶液 ,在乙醇、丙酮或乙醚中不溶 ,具有黏合、成膜、乳 化等性质 , 主要被用作崩解剂和黏合剂 ;而 H2HPC常温下溶 于水和多种有机溶剂 ,具有良好的热塑性、黏结性和成膜性 , 所成的膜坚硬、光泽度好、弹性充分 ,主要被用作成膜材料和 包衣材料等 [ 3 ]。兹介绍羟丙基纤维素 (HPC或 L2HPC或 H2 HPC)在各种制剂中的具体应用。 1　作为片剂等固体制剂的崩解剂 L2HPC结晶粒子的表面凹凸不平 ,具有明显的风化石岩 状结构。这种粗糙的表面结构不仅使其具有较大的表面积 , 也使其与药物、其他辅料一起被压成片剂时 ,片芯内形成了 众多的孔隙和毛细管 ,从而使片芯提高吸湿速度和吸水量 , 增加溶胀度 (溶胀度为 560% ～700% )。采用 L2HPC作辅料 能使片剂迅速崩解成均匀的粉末 ,显著提高片剂的崩解度、 溶出度和生物利用度 [ 4 ]。郭宗华等实验表明 ,使用 L2HPC 可使扑热息痛片、阿司匹林片、扑尔敏片三种片剂的崩解加 速 ,溶出度提高 [ 5 ]。方晓玲等实验得出 ,难溶性药物氧氟沙 星以 L2HPC为崩解剂的处方 ,其崩解和溶出均优于以交联 PVPP、交联 CMC2Na及 CMS2Na为崩解剂的处方 [ 6 ]。 祝莉莎等人将 L2HPC作为吉非贝齐 ( Gemfibrozil, Gem ) 胶囊剂中颗粒的内加崩解剂 ,有利于颗粒的崩解 ,增大了药 物与溶出介质的接触表面积 ,促进了药物溶出 ,提高了生物 利用度 [ 7 ]。 以速崩固体制剂和速溶固体制剂为代表的速释固体制 剂因具有速崩、速溶、起效快 ,生物利用度高 ,减少药物对食 管和胃肠道的刺激 ,以及服用方便、依从性好等优点 ,在药剂 领域占有了重要地位。L2HPC以其较强的亲水性、吸湿性、 膨胀性 ,以及吸水滞后时间短 ,吸水速度快 ,并很快达到吸水 饱和的特性 ,成为了速释固体制剂最主要的辅料之一 [ 8 ] ,是 口腔崩解片理想的崩解剂。李晓芳等人用 L2HPC作为崩解 剂制备扑热息痛口腔崩解片 ,结果片剂在 20 s内迅速崩 解 [ 9 ]。 L2HPC作为片剂的崩解剂 ,其一般用量为 2% ～10% ,多 ·396·中国现代应用药学杂志 2007年 9月第 24卷第 8期　　　　　　　　　　　　　　　Chin JMAP, 2007 Sep tember, Vol. 24 No. 8 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 为 5% [ 3 ]。 2　作为片剂、颗粒剂等制剂的黏合剂 L2HPC粗糙的结构同时使其与药物、颗粒之间有了较大 的镶嵌作用 ,增加了黏结度 ,受压成型性能好 ,被压成片剂后 更显硬度和光泽度 ,从而提高了片剂的外观质量。尤其是不 易成型、松片或易揭盖的片剂 ,加人 L2HPC后 ,更有改善作 用。盐酸环丙沙星片 [ 10 ]可压性差 ,易裂片、黏冲 ,加人 L2 HPC后则容易成型 ,硬度适宜 ,外观美观 ,溶出度符合质量标 准要求。分散片内加入 L2HPC后 ,其外观、脆碎度、分散均匀 性等方面均有很大的改善和提高。徐珍霞 [ 11 ]等用 L2HPC取 代原处方的淀粉后 ,增加了克拉霉素分散片的硬度 ,改善了 脆碎度 ,解决了原片剂缺角、烂边等问题。 美国 A lza公司开发了一种抗青光眼的嵌入剂 ,用 HPC 将芸香毛果碱药物与乙烯 2醋酸乙烯共聚体 ( EVA)粉末黏接 在一起。其中 HPC的作用是 :使药物在眼中缓慢地溶解 ,而 药物完全释放后不需从眼中取出 ,且其降低眼压的作用超过 了 24h,故很受人们欢迎 [ 12 ]。 L2HPC作为片剂的黏合剂 ,一般用量为 5% ～20% ;而 H2HPC用作片剂、颗粒剂等的黏结剂 ,一般用量为制剂的 1% ～5% [ 3 ]。 3　在薄膜包衣及缓控释制剂方面的应用 目前 ,常用于薄膜包衣的水溶性材料有羟丙基甲基纤维 素 (HPMC)、羟丙基纤维素 (HPC)、聚乙二醇 ( PEG)、聚乙烯 吡咯烷酮 ( PVP)等 [ 13 ]。H2HPC因其所成的膜坚韧、富有弹 性、光泽度好 ,常被作为成膜剂应用于薄膜包衣预混辅 料 [ 14 ]。若将 H2HPC与其他抗温涂膜剂混用 ,则可进一步改 善其衣膜的性能 [ 3 ]。 采用适宜的辅料与工艺将药物制成骨架片、胃内漂浮 片、多层片、包衣片、渗透泵片等缓、控释片剂 ,其重要意义在 于 :增加药物吸收程度、稳定血药浓度、降低不良反应、减少 服药次数 ,力求以最小剂量发挥最大疗效 ,并使不良反应降 至最小 [ 15 ]。而 HPC便是这类制剂的主要辅料之一。李洪奎 等人采用 HPC与乙基纤维素等制成联和骨架材料控制双氯 芬酸钠片的溶出和释放。双氯芬酸钠缓释片经口服、与胃液 接触后 ,表面水化为凝胶 ,通过凝胶的溶解和药物分子在凝 胶空隙的扩散 ,达到药物分子缓慢释放的目的。HPC作为该 片剂的控释骨架 ,在阻滞剂乙基纤维素含量一定的情况下 , 其在片基中含量的高低直接决定药物的释放速度 ,药物从 HPC含量较高的片基中释放的速度较慢 [ 16 ]。 随着时间生物学和时辰药理学的发展 ,释药方式符合人 体昼夜节律变化的口服脉冲释药系统 [ 17 ]受到了药学工作者 的广泛关注。患者在睡前服用口服脉冲制剂 ,活性药物经预 定的滞后时间在疾病发作前释放 ,可以有效地预防和治疗疾 病并减少药物可能引发的不良反应。L2HPC因具吸水后迅 速膨胀之性能 ,常被用作脉冲微丸溶胀层之辅料。采用 L2 HPC与羟丙基甲基纤维素 (HPMC)以一定比例混合作为溶 胀层 (内层 ) ,乙基纤维素 ( EC)水分散体为控释层 (外层 )制 备的脉冲控释微丸 ,当溶胀层包衣增重为 17%和控释层包衣 增重为 16%时 ,在模拟人体内胃肠道 pH值变化条件下达到 了时滞为 4. 5 h,时滞后 1. 5 h累积释药 80%以上的脉冲释 药效果 [ 18 ] ; Fukui E[ 19 ]等人以 Hydrochloride D iltiazem (D IL ) 为片芯、以 HPC为外层骨架材料压制包心片 ( p ress2coated tablets)进行时滞及其之后药物快速释放程度的研究 ,结果表 明 :该包心片具备延迟释放之功能 ,且当 HPC的黏度及其包 覆量增加时 ,包心片的时滞会延长。 采用 pH依赖型多元定位释药技术制备的复方中药缓释 制剂 ,因存在人体胃肠道转运时间 (特别是胃排空时间 )个体 差异大 ,十二指肠转运时间过短等缺陷 ,很难使复方中药中 理化性质差异大的各成分在缓释的同时达到同步释放 ,从而 割裂了复方中药中各成分相互协同、相辅相成的用药目的。 宋洪涛 [ 20 ]等人以 L2HPC与一定比例的 HPMC配成包衣液进 行包衣作为溶胀层 ,以乙基纤维素水分散体 ( Surelease)进行 包衣作为控释层 ,制备包衣微丸。当溶胀层处方及用量固定 后 ,通过控制控释层的厚度 ,可使包衣微丸在预期的不同时 间定时释药。将几种控释层增重不同的包衣微丸混合后制 成舒胸缓释胶囊 ,在溶出介质中各种包衣微丸可在不同时间 依次释药 ,从而使理化性质不同的各成分在缓释的同时达到 了同步释放。 HPC在环境温度低于其 LCST(相转移温度 ,通常为 41℃ ～45℃)时在水中呈可溶状态 ,而当环境温度高于其 LCST时 则变为不可溶状态 ,这样 ,外表含有 HPC膜层的微囊可使药 物分子透过该膜层的扩散释放速度受到环境温度的控制。 Ichikawa和 Fukumori研究了不同温度下磺化咔唑铬钠 (CCSS)从该微囊中的释放速度 ,结果发现其具有一定的温 度感应控释特性 [ 21 ]。 4　在各类黏膜黏附制剂中的应用 口腔黏附制剂是近年来新兴的一种药物释放系统 ,有膜 剂、贴剂、半固体制剂、黏附片等多种剂型。该类制剂利用某 些药用高分子黏附材料与口腔黏膜紧密黏附的特性 ,使药物 通过黏膜吸收 ,避免药物的肝脏首过效应 ,延长了药物作用 时间 ,提高了生物利用度。肖大伟等人用 HPC与卡波姆 934 以 2∶1的比率制备的丁卡因口腔黏附片 ,在 1～2 m in内起 效 ,口腔内的黏附时间大于 3 h,夜间使用可达 10 h以上 ,获 得了良好的医疗效果 [ 22 ]。 锡类散是治疗口舌生疮、咽喉牙龈肿痛的外用散剂。将 其做成贴剂可有效克服散剂药物溶解快 ,药物与病灶作用时 间短 ,药效发挥不佳 ,不良气味令患者难以接受等缺陷。丁 月芳等人将 L2HPC与锡类散、CMC2Na按 CMC2Na∶L2HPC∶锡 类散 = 1∶1. 1∶0. 94的比例制备的贴片既有良好的黏附作用 , 又可定位释放 ,延长了药物与病灶部位的作用时间 ,提高了 疗效 [ 23 ]。 三七总皂苷 ( Panax Notoginseng Saponins PNS)具有良好 的治疗心脑血管疾病的作用 ,将其制成鼻腔用粉雾剂可克服 口服制剂生物利用度低 ,而注射剂存在一定的安全性和患者 顺应性问题等缺陷。H2HPC吸水后可产生一定生物黏附性 , 使制剂在鼻黏膜的滞留时间延长 ,有利于药物吸收 [ 24 ]。 ·496· Chin JMAP, 2007 Sep tember, Vol. 24 No. 8　　　　　　　　　　　　　　　中国现代应用药学杂志 2007年 9月第 24卷第 8期 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 抗癌药膀胱灌注是治疗浅表性膀胱癌、预防肿瘤复发的 有效局部化疗方法 ,传统的方法是膀胱灌注抗癌药水溶液 , 这种水溶药剂很快随尿排出 ,不仅需反复多次、大剂量灌注 , 还可能发生膀胱刺激症、血尿、膀胱萎缩等不良反应 ,且易产 生耐药性 ,疗效较差 [ 25 ]。为解决以上问题 ,人们用羟丙基纤 维素 (HPC)分别与抗癌药阿霉素 (ADM )、博莱霉素 ( PEP)、 丝裂霉素 2C (MMC) [ 25 - 27 ]混合制成胶体溶液即黏膜黏附性 抗癌药。这些药物经尿道膀胱灌注后 ,借助 HPC的黏膜黏 附缓释作用 ,可较长时间地黏附于膀胱壁 ,使抗癌药在尿液 及膀胱组织中的半衰期及有效药物浓度持续时间延长 ,提高 了抗癌药的作用 (单次灌注即发现肿瘤坏死明显 ) ,减少了药 物应用剂量及频度。 重组人表皮生长因子 ( rhEGF) 临床上多用于外科皮肤 损伤的治疗。因其结构稳定 ,耐酸、耐热 ,抗蛋白酶水解能力 强 ,不被消化道黏膜吸收 ,并具有保护黏膜、促进溃疡愈合的 作用 ,叶盛英等人便设计了生物黏附肠溶胶囊 ,试图用于肠 道损伤的修复。实验结果表明 ,以 L2HPC和卡波姆 934P (CP)作为黏附剂再配以适量乳糖制成的胶囊剂内容物 ——— 颗粒 ,具有较好的生物黏附性能 ,而且当 L2HPC与卡波姆 934P (CP)在制剂中所占的比例分别为 8%、10% ,即 L2HPC / CP为 4 /5时最为合适 [ 28 ]。 5　展望 羟丙基纤维素 (HPC)作为一种性能优越的新型药用辅 料正被广泛地应用于各类制剂中。其为改进制剂工艺 ,提高 制剂质量 ,增加新剂型 ,增强我国药物制剂在国际市场的竟 争能力发挥了重要作用。相信随着科学技术的不断发展和 专业科技人员的不懈努力 , 羟丙基纤维素 (HPC)在制剂方 面的应用将会越来越广泛 ,越来越成熟。 参考文献 [ 1 ] Ch. P ( 2005) Vol Ⅱ (中国药典 2005年版. 二部 ) [ S ]. 2005: 909. [ 2 ] Graham Cole, John Hogan and M ichael Aulton. 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