GB/T 16886 7-2001
前 言
GB/T 16886的本部分等同采用国际
标准
excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载
ISO 10993-7;1995医疗器械生物学评价— 第7部分
环氧乙烷灭菌残留量》。
本部分的附录A和附录B为标准的附录,附录C、附录D和附录E均为提示的附录。
本部分由国家药品监督管理局提出。
本部分由全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会归口。
本部分起草单位:国家药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心。
本部分主要起草人:施燕平、秦冬立、田青、朱雪涛。
GB/T 16886.7-2001
ISO前言
ISO(国际标准化组织)是由个各国标准化团体(ISO成员团体)组成的世界性的联合会。制定国际
标准的工作通常由ISO的技术委员会完成,各成员团体若对某技术委员会已确立的标准项目感兴趣,
均有权参加该委员会的工作。与ISO保持联系的各国际组织(官方或非官方的)也可参加有关工作。在
电工技术标准化方面ISO与国际电工委员会((IEC)保持密切合作关系。
由技术委员会正式通过的国际标准草案提交各成员团体表决,国际标准需取得至少75%参加表决
的成员团体的同意才能正式通过。
国际标准ISO 10993-7是由ISO/TC 194国际标准化组织医疗器械生物学评价技术委员会制
定的。
工SO 10993的总题目是医疗器械生物学评价,由下列部分组成:
第1部分:评价与试验;
第2部分:动物保护要求
第3部分:遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验
第4部分:与血液相互作用试验选择
第5部分:细胞毒性试验:体外法
第6部分:植入后局部反应试验
第7部分:环氧乙烷灭菌残留量
第9部分:与生物学试验有关的材料降解仁技术报告二
第10部分:刺激与致敏试验
第11部分:全身毒性试验
第12部分:样品制备与标准样品
第13部分:聚合物降解产物的定性与定量
第14部分:陶瓷制品降解产物的定性与定量
第巧部分:金属与合金降解产物的定性与定量
第16部分:降解产物和可沥滤物毒性动力学研究
设计
领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计
第17部分:工业化灭菌的医疗器械戊二醛和甲醛残留量
本标准的附录A和附录B为标准的附录,附录C,附录D和附录E仅供参考。
GB/T 16886.7-2001
引 言
用环氧乙烷气体对医疗产品进行灭菌,其确认和常规监侧的质量体系要求已由TC 198制定了国际
标准。关于医疗器械的生物学试验、试验选择和器械分类的各国际标准则由ISO/TC194制定。有关环
氧乙烷和其他灭菌过程残留量的特殊要求也是ISO/TC194的工作范围,其他的国际标准叙述了对具体
产品生物试验的特殊要求。
当确定环氧乙烷对医疗器械灭菌的适宜性时,重要的是应确保环氧乙烷和2-氛乙醉的残留量对正
常使用此产品的患者造成的危害最小。环氧乙烷会产生一定程度的生物反应。在制定本标准的过程中,
对包括刺激、器官损害、人和动物体内的致突变和致痛性、动物体内的生殖反应等在内的反应都给予了
考虑,同样也考虑到2-氯乙醇和乙二醇的有害反应。实际上对大多数器械而言,环氧乙烷和2-叙乙醉的
接触量明显低于在本标准中规定的最大数值。
产品的开发和设计应考虑选择合适的材料和灭菌过程,以使残留量降至最低。本标准中的要求不在
GB/T 16886.1所述各医疗器械的生物试验要求的范围之内。生物试验要求连同环氧乙烷灭菌残留量
限量一起,方能证明经环氧乙烷灭菌的器械是否可用。
中华人民共和 国国家标准
医疗器械生物学评价
第7部分:环氧乙烷灭菌残留皿
GB/T 16886.7-2001
idt ISO 10993-7:1995
Biological evaluation of medical devices-
Part 7:Ethylene oxide sterilization residuals
1 范围
本标准规定了经环氧乙烷灭菌的医疗器械单位产品上环氧乙烷(EO)和2-氯乙醇(ECH)残留量的
允许极限、环氧乙烷及2-氯乙醇的测量方法以及确定器械是否可以放行的方法。本标准提示的附录中
还给出了其他背景资料和指南。本标准不包括那些不与患者接触的经环氧乙烷灭菌的器械(如,体外诊
断器械)。
2 引用标准
下列标准所包含的条文.通过在本标准中引用而构成为本标准的条文。本标准出版时,所示版本均
为有效。所有标准都会被修订,使用本标准的各方应探讨使用下列标准最新版本的可能性
GB/T 16886. 1-2001 医疗器械生物学评价 第1部分:评价与试验
GB/T 16886.3-1997 医疗器械生物学评价 第3部分:遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验
GB/T 16886.10-2000 医疗器械生物学评价 第10部分:刺激和致敏试验
3 定义
本标准使用GB/T 16886.1给出的定义和下列定义。
3.1 模拟使用浸提法 simulated-use extraction
按照本标准要求,模拟产品使用的过程,用水来提取残留物质,以此评价患者或使用者在日常使用
器械过程中所接触到的残留量。
注t:对于分析实验室验证的重点是,须证明采用的模拟使用浸提法是在预期使用最严格的条件下进行的。用模拟
法提取产品,是假设器械按最严格的接触时间分类,并考虑所接触的组织和温度.
3.2 极限浸提法 exhavstive extraction
浸提到下次浸提中的EO或ECH的量不足第一次浸提测得值的10%。或浸提到测得的累积残留
量无明显增加(见E1),
注2:对残留量完全回收是不可能的,所以用以上极限浸提法的定义
4 要求
注3:在本标准提示附录中给出了确定极限值的信息和其他使用本标准的背景信息
4.1 总则
本章规定了医疗器械灭菌后单位产品上环氧乙烷(EO)的最大允许残留量,以及当发现用EO进行
灭菌的医疗器械存在2-氯乙醇(ECH)时,ECH的最大允许残留量。
中华人民共和国国家质f监份检验检疫总局2001一09-24批准 2002-02-01实施
GB/T 16886.7-2001
役有规定乙二醇(EG)的接触量限度,因为风险评价表明,当按本标准的要求控制EO时,不太可能
存有显著生物学影响的EG残留量(见El)
本标准的要求不包括在GB/T 16886.1中规定的生物试验要求。对用EO灭菌的器械,应特别注意
GB/T 16886.1和GB/T 16886. 10. GB/T 16886. 1中所有适用的要求都应考虑到各种类型的医疗器械
放行时EO残留量的水平。
器械生物学评价的结果,会导致采用比在4.3中所规定的更为严格的限度((4-3中规定的极限是为
防止全身反应所设定的)。例如,所有的器械应考虑刺激反应,尤其是小器械(见E2)。本标准不考虑急性
局部反应,因为这方面的数据还不充分。但对小器械,要注意特别出现这种反应的可能性和EO在单位
表面积上的浓度。
4.2 器械的分类
在确定医疗器械所允许释放给患者的EO和ECH的最大日剂量时,器械应按接触时间进行分类。
按照GB/T 16886.1-2001 4.2,有以下三种作用类型。
a)短期接触:一次或多次使用、接触器械不超过24 h,
h)长期接触:一次或多次使用、接触器械超过24 h,但不超过30 d.
c)持久接触:一次、多次或长期使用、接触器械超过30 d.
注4:如果材料或器械兼属于一种类型以上的时间分类,应使用较严的试验要求 对于多次接触的器械,在确定器械
属干哪一分类时,建议考虑潜在的累加次数作用时间的总和
注5:本标准中的“多次使用”是指重复使用同种器械。
4.3 允许限量
对每一种医疗器械,按4.2分类,释放给患者的EO和ECH的最大剂量应不超过以下给出值。
注6:持久接触和长期接触器械的限量以最大平均日剂量表述。同时还要遵循前24 h接触期的附加限定,对持久接
触器械要遵循前30 d接触期的附加限定。这些限定规定了早期释放给患者的EO和ECH限量。附录E E2中
叙述了确定允许限量的过程.
4.3.1 持久接触器械
EO对患者的平均日剂量不应超过。. 1 mg/d。此外最大剂量:
前24 h不应超过20 mg;
前30 d不应超过60 mg;
一生不应超过2.59。
ECH对患者的平均日荆量不应超过2 mg/d。此外最大剂量:
前24 h不应超过12 mg;
前30 d不应超过60 mg;
一生不应超过509。
4-3.2 长期接触器械
EO对患者的平均日剂量不应超过2 mg/d。此外最大剂量:
前24 h不应超过20 mg;
前30 d里不应超过60 mg.
ECH对患者的平均日剂量不应超过2 mg/d。此外最大剂量:
前24 h不应超过12 mg;
前30 d里不应超过60 mg.
4.3.3 短期接触器械
EO对患者的平均日剂量不应超过20 mg.
ECH对患者的平均日剂量不应超过12 mg.
注7:同时使用多个器械或器械用于新生儿会使作用加剧,如E2.1.1所述。
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43.4 特殊情况
对多器械系统,应对每单个器械规定限量。
眼内透镜上EO残留量每只每天应不超过0.5pg,每个透镜不应超过1. 2s pg.
对血液氧合器和血液分离器,EO对患者的平均日剂量不应超过60 mg.
对体外血液净化装置,上述长期和短期分类中规定的EO和ECH的限量同样适用,但允许超过EO
一生剂量的限量。
注8:对某些器械所规定的EO限量的原则与E2.1.3所述的一般要求是有出人的。
4. 4 EO和ECH残留量的测定
测定残留量是否符合4.3的步骤包括从样品中浸提残留物、确定残留物的数量、分析并解释数据。
4.4.1 安全考虑
危险:制备样品的分析人员进行的所有工作,包括化学试剂的使用,应在通风橱内进行,并穿戴防护
衣.使用化学药品之前应阅读材料安全方面的说明。
4.4.1门 环氧乙烷
环氧乙烷是一种可刺橄身体表面并引起强烈反应的可燃气体。在很多情况下,环氧乙烷是可致突变
的,对胎儿可产生毒性并可致畸,对肇丸的功能具有副作用,并能损害体内的许多器官系统。在动物致癌
研究中,吸人EO可产生几种赘生性变化,包括白血病、脑肿瘤和乳房肿瘤。而当食人或皮下注射EO
时,则只在接触部位形成肿瘤。一位调查者曾报道过,与EO接触的工作人员,致癌率和死亡率较高,但
对工人的几项近期研究结果则表明与该发现不相符。
4-4-1.2 2-抓乙醇
2-氯乙醇是一种刺激身体表面、具有急性毒性、可以通过皮肤快速被吸收的可燃液体。ECH还具有
微弱的致突变性,有潜在的致胎儿毒性和致畸性的可能,并对体内的几种器官系统:包括肺、肾、中枢神
经系统和心血管系统造成担伤。ECH在动物的痛肿瘤生物评价中,呈阴性。
4-4.2·残留量的侧定
应使用确认过的浸提和测量方法,测定患者所接受的EO及ECH(必要时)的量值。
注s:如果按Bs. 2和Bs. 7所给的方法进行分析后,投有检侧到ECH,那么无需再对ECH进行侧试
附录B中描述了符合该要求的确认过的方法。但是,任何表明其分析可靠的方法,只要经证明符合
附录A的要求,并且是以附录B中的仲裁方法为基准的,都可以使用。
在选择适当的定量测定EO和ECH(必要时)的浸提方法(4.4.句时,指导原则是评价患者的接收
剂量,以符合4.3规定的要求。
通过极限浸提测试,残留量在产品要求范围之内,且符合4.3中所有限量,那么就没有必要进一步
通过模拟使用浸提法来侧试器械。当使用极限浸提法时,应特别注意4. 3中所述的EO在前24 h和前
30 d的限量.
附录B描述了这些方法。这些方法已由知识丰富的专家在装备良好的实验室内进行了研究,并在
实验室间进行了对比和评价。但是,由于材料和无菌医疗器械的制造方法有很大差异,在某些情况下,使
用附录B的方法测定EO和ECH残留量仍可能存在向题。
因此,任何表明其分析可靠(即有一定梢度、准确度、线性、灵敏度和选择性)的方法,只要经确认,就
可以采用。附录A中给出了一般性确认要求,附录B中的方法可用作仲裁方法,作为评价其他可供选择
方法的基准。
4.4.3 产品抽样
刁.4.3., 有代表性的样品
用于残留量分析的样品应能真实地代表产品,在选择样品时,应住意在附录C中提到的诸多因素。
因为这些因素不但影响器械组成部分上的最初残留量水平,而且影响残留量消散速度。当试验样品从总
批量中选出送往实验室分析时,也应注意到这些因素。
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从刚完成灭菌循环的批量产品中抽取样品,运送至远离灭菌地点的实验室或贮存在实验室里以备
日后分析,会造成样品上的残留量不能反映批量产品中的残留量。但是,如果样品不能从批量产品中抽
取,也就没必要考虑通风条件对样品的影响。在一年中的各个季节需进行试验以确立样品通风和产品总
量通风的关系。
4.4.3.2 处理样品
应采取预防
措施
《全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观软件质量保证措施下载工地伤害及预防措施下载关于贯彻落实的具体措施
,减少或控制实验室条件在通风速度方面对从批量产品(另见Cl. 5)中抽取的试验
祥品的影响。此外,应确保操作者和分析者的安全。
在分析之前,建议样品与批量产品保存在一起。应尽量缩短从一受控的通风区域中取出到开始浸提
样品之间的时间。
如果要推迟分析时间,应将样品冷冻密封、运输和贮存。样品应贮存在干冰中夜间运去送检。容器
在整个运翰过程中,直至在实验室打开包装时应始终保持有干冰。或者在所要求的通风时间间隔上,直
接从灭菌批中取样立刻放于适当的浸提液或顶端上空管瓶中,密封后,送到实验室分析。
样品应按照产品标签中的使用前说明来制备。
用于分析的样品,建议在通风橱内打开包装。当器械从包装中取出或用前准备工作完成之后,宜尽
早进行样品浸提。
4.4.3.3 “空白”样品
在同一保留时间内,为了确保铡定残留物时无其他样品成分存在,应评价“空白”样品中是否有这种
干扰出现。方法是用与EO灭菌的样品相同的浸提过程对未灭菌的样品浸提。在气相色谱分析中,如果
出现从“空白”中提取的物质与残留物保持时间相抵触或相重叠,则应改变色谱条件,把干扰峰从分析峰
中分离出来,或应选用另一分析过程。
4.4.4 样品/液体比率
用于浸提器械或器械上有代表性部分上残留物的液体体积,应足以达到最高提取效率,同时又保持
检侧灵敏度 因此,由器械样品的性质和大小确定浸提用液的最佳体积。各种器械样品/浸提用液之比
的范围是从1:2至1:10(也就是1g浸于2 mL中至1g浸于10 mL中)。由高吸收材料制成的器械
或用充人浸提用液的方法提取残留物的器械,可能儒要反映浸提液体积增加的样品,浸提用液之比。但
无论何种情况.样品、浸提用液之比不应降低检测灵敏度。
4.4.5 浸提时间和条件
产品浸提的目的是为表明器械在实际使用中可能释放给患者的“最坏情况”的量值:接触期为一天
的短期接触限量,一天至一个月的长期接触限量,以及一天至一个月乃至一生的持久接触限量。如附录
E所述,如下所述的极限浸提只要保证其满足了较短期接触器械限量,就适用于持久接触器械。
4.4.6 产品浸提
有两种基本的浸提方法用于确定医疗器械的灭菌残留量:模拟使用浸提法(仲裁法)和极限浸提法。
在某些情况下,后者是理想的选择,应根据器械的预定用途选择浸提方法。推荐的浸提方法的例子见附
录D.
所选的浸提方法应能代表产品预定使用中带给患者的最大风险,而不单是追求分析效率或使残留
量表观浓度降至最低。浸提温度和时间应按照器械作用于患者的性质和接触时间来确定,如4.2和4.3
所述。 一
4-4.6门 模拟使用浸提法〔仲裁方法)
4.4.6.1.1 模拟使用水溶液浸提法是仲裁方法,它是唯一直接产生4. 3中规定极限可比结果的方法。
这些限量以"EO和ECH释放给患者的剂量”表示。
因为很有必要评价患者或其他最终使用者在常规使用中从器械中接受到的残留量水平,所以要用
模拟使用浸提法。模拟使用浸提法应在对预定使用最为严格的条件下进行。
例如,对许多血液接触器械和肠胃外器械,可用水或其他水溶液充人或冲洗血路或液路来进行浸
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提。浸提样品的时间应大于或等于产品使用一次所用的最长时间(即保证全部浸提),浸提温度采用器械
实际使用中的最高温度。也可以制备一系列代表各种短期时间的浸提液(建议最少三个),从而能用浸提
比例来计算长期或日常重复作用的影响。
为测定在正常使用产品的过程中EO和ECH(必要时)释放给患者的剂量,可用模拟使用水溶液浸
提过程,模拟使用浸提过程应经确认,以证明患者实际接触EO的水平。
注10:通过模拟正常产品使用过程浸提出的EO(或ECH)的量值,不一定与整个产品上残留的总含童相同
一般用水和其他水溶液系统〔Kroes等人,1985)作为浸提液.来回收在模拟使用浸提法中EO和
ECH的残留量。这些水溶液用于洗脱样品上的环氧乙烷残留物而不溶解样品物质本身。如果是将水溶
液注人器械来模拟产品使用,器械应被充满并排出残存空气。如果不能马上进行测定,应从样品中分离
出浸提液,密封于盖内衬有聚四氟乙烯衬垫的瓶中。
不论盛有何种标准溶液或浸提液,管瓶的液面上空间应少于总体积的10%。浸提液允许在冰箱里
贮存几天(见附录E)。但应注意用水浸提时,在浸提液贮存过程中,环氧乙烷可转换成EG或ECH(或两
种都有)(Chesler等人,1985),分析人员有义务在分析地点评价贮存过程中这种转化的可能性
4.4.6.1.2 极限浸提法
极限浸提法是另一种能提供有用信息的方法 其测得的结果代表大于或等于患者可以接受的剂量。
因为这种浸提排除了时间对剂量测量的影响,它不能保证患者在前一天或前一个月与器械接触时器械
未释放给患者的EO残留的限量。但是由极限浸提测试的产品满足了4. 3中所有可适用的限度,并且残
留量显示是在要求的范围之内,那么就没有必要再用模拟使用浸提法测试器械。当用极限浸提法时,应
特别注意在4. 3中叙述的前24 h和前30 d的限量
4.4.6.2 极限浸提法(另一适宜的方法)
44.6.2.1 极限浸提方法是用于测定器械上的全部残留量。测定EO时,浸提过程包括热浸提和溶剂
浸提两种。前者浸提完后进行顶端空间气体分析;而后者可以用溶剂浸提液进行顶端空间气体分析〔溶
剂浸提液色谱) 也可制备EO滨代醇衍生物,用较灵敏的GC(气相色谱)检测器测定。
a)残留的环氧乙烷
多种浸提液被用来极限浸提残留的环氧乙烷。但B5.3所述的热解吸后进行顶端空间气体分析则
是一个不使用浸提用液的例子。如果按所描述的方法进行操作,顶端空间法被认为是最彻底的,因为这
种方法是为测定样品上所有残留的环氧乙烷而设计的。然而,对于大的或是组合器械的非破坏性试验,
顶端空间法便不可操作或不易操作。当评价像甲基丙烯酸甲醋这类聚合物中的残留量水平时,分析人员
使用顶端空间法时应注意保证EO全部回收。
对于溶剂浸提过程,选择合适的浸提液取决于器械及其组件的材料成分。为了更容易地从样品中测
出所有的EO,在极限浸提时,一般都采用能溶解样品材料的液体,前提是溶解液中无干扰物质。B5.4描
述了溶剂浸提和顶端空间气体分析过程。这一浸提过程可以将样品中的EO与同时从样品基体中提取
出的化学干扰物质分离开来。B3. 2中所述的浸提用液是经试验室间比对试验评价的(Marlowe, 1983;
Marlowe et al.,19868; Marlowe et al.,1986b),其他液体的浸提效率应通过与本标准所述的一种或
几种方法进行对照来评价,以确定它们是否适用于极限浸提过程。
谨慎的分析过程表明,在对供试材料的最初分析中,采用极限浸提法时,应用一个以上的浸提过程
来确认定量回收。对EO含量相对较少的器械,即使是采用较长的浸提时间,用一般的方法也可能浸提
不出来。
b)残留的2-氯乙醇
水是最典型的用于浸提医疗器械上的ECH的浸提用液。
4.4-6-2.2 当有必要测定EO残留量时,小器械应被放置于一管瓶中整体浸提,对大型器械应选择器
械部件材料有代表性的部分置于管瓶中浸提。对后一种情况应注意,为了确保从大型器械上获取小样本
数据的可信度,有必要从器械上多选取几个有代表性的部分。
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选择器械上有代表性的部分,可用下列两种方法中的任何一种。一种方法是,如果含有几种不同的
材料,每一样品部件占样品总质量的比例应与该部件总质量占被测器械总质量的比例一致。另一方法
是,选择经评价证明是器械上残留含量最高的一个部件进行试验,所选方法应经过确认。
4-4.7 数据分析与解释
4-4.7门 浸提出的残留量的计算
浸提液中侧定得到的残留物的浓度AE,按下式转换为质量,以Mg为单位:
月E一艺五尺X EV
通过模拟使用浸提得出的残留量可按下式计算:
AR_ER Xm
P
通过极限浸提得出的残留量可按下式计算:
AE = Rs X mD
刃之s
式中:AE- 浸提的残留量,mg;
,— 浸提数量;
ER— 从标准曲线中得到的每毫升浸提液中EO量,mg;
EV— 浸提液体积,mL;
AR— 回收的残留物的质量,mg;
二— 浸提液的质量,9;
P— 水的密度,g/mL;
Rs— 从样品中浸提的残留量,mg;
二D— 器械总质量,9;
ms— 样品的质量,g=
4.4-7.2 为与4.3中的允许限量进行比较计算平均释放量(ADD)
4.4.7.3 对持久接触器械,日平均释放量,ADD,以mg/d为单位,计算
公式
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如下:
ADD =
AE
25 000
式中:25 000— 人一生的天数;
AE— 浸提的残留量,mg.
持久接触器械还应满足按以下计算的长期接触和短期接触的限度。
对长期接触器械,
ADD =AE30
式中:30— 一个月的天数;
AE- 浸提的残留量,mg,
长期接触器械也应满足按以下计算的短期接触的限度。
对短期接触的器械:
ADD = AE
式中:AE 浸提的残留量,mg.
5 产品放行
当产品满足了对EO,ECH(如果有)的要求,产品就符合GB/T 16886的本部分,如果具有充分的残
留物扩散运动学的试验数据,就有可能按材料、生产过程和应用的相近性(见附录C)对器械分组,以便
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进行质量保证试验。
对成批灭菌产品的放行应采用5.1和5. 2中两个方法中的一个。
5.1 无扩散曲线数据的产品放行
当产品无扩散曲线数据时,如果符合GBIT 16886的本部分的要求,且按附录B所述的适用方法试
验时,所得数据符合4. 3中规定的EO和ECH(如果有)的要求时,产品就可放行。
52 用残留量扩散曲线的产品放行程序
扩散曲线是用来估算某产品或同类相似产品在达到符合4.3规定的(主要是指EO)残留限量时所
需的灭菌后时间。产品应是根据实验扩散曲线所确定的灭菌后达到符合4.3规定的EO残留量的时间
和条件放行上市。如果一年中不同时期的通风温度有变化,则要通过采集来自隔离通风贮存的灭菌负载
的数据来考虑附录C所列出的产品通风因素,在为绘制扩散曲线获取实验数据时,还应考虑附近其他
EO灭菌器械的影响。
按照GB 18279所述的受控条件制造并灭菌的产品,如果数据来自不同时间的三个以上的灭菌批,
产品就可以放行。EO从多数材料和器械上的扩散遵循一级动力学,即In[EO〕正变于灭菌后的时间,实
验侧定的EO浓度的自然对数对应于灭菌后时间的曲线为线性。产品应在灭菌后平均回归线和最大容
许残留量交叉处对应的时间之后放行,这一方法可用于灭菌次数不超过规定次数的产品,也可在收集所
述的扩散曲线数据的同时使用。
对至少三个批量相同产品,在足够多的时间点测得的数据采用回归分析来确定扩散曲线的性质,就
产品的容许残留极限而言,可使产品在求得的95%以上的预测极限处放行。对于由不相近材料组成的
器械,其时间一浓度曲线在整个范围内可能不是呈这种简单的模式,可能需另行对待。
计算预侧极限PL的公式:
y。一 a
??PL=zo+t, X、
z。
(SeY 厂,,1. (y。一 ,Y 、入 I 1 -卜 — 月下 丁犷二艺-奋二厂-~ -代几 I
‘ n D- x Llz,一 zal-}
式中: x。— 求得的符合EO极限的放行时间的平均值;
y.— E0极限的对数值;
a— 线性回归线的截距;
h - 线性回归线的斜率;
PL— 某一产品的预测极限;
t.— 自由度为n-2的显著水平为a的“学生一i”分布的值,
(S.),— 回归线的残留量方差;
y,- log EO值的平均值;
二— 测量次数;
z;— 灭菌后某次测量时的时刻;
r?一一灭菌后各测量时刻的平均值;
B(X,-z?)'— z(时间)的平方和。
医疗器械是否符合GB/T 16886的本部分而能否放行的所有数据,应按照现行的标准操作程序通
过试验和数据分析来获得。
当在附录C中所列的灭菌参数有所改变时,应对产品残留量进行审核。当审核表明EO残留量的水
平上升时,应重新获取残留量扩散曲线以保证产品的可接受性。当审核表明EO残留量水平下降时,建
议考虑绘制新的扩散曲线。
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附 录 A
(标准的附录)
气相色谱评价
A1 撅迷
本附录讨论了用于测量EO和ECH的分析过程的最低要求。
A2 背景
这些要求在有关气相色谱的参考书籍中有所讨论(USP.1989)建议分析人员在采用任何方法前要
对其进行评审。同时建议再阅读有关检侧极限的文章(Ball, 1984; Chesler等人 ,1985,Huhaux and
Gilhert.1970)
A3 符号
在使用本附录时,用到以下符号(见图Al和图A2):
R— 分辨率;
T— 拖尾系数;
t' 42— 色谱峰1和峰2的保留时间,t,是EO(或ECH)峰的保留时间,t:是最近的邻近峰的保留
时间;
wl,w:— 峰1和峰2的峰宽度,单位与保留时间相同;
W.- 峰高的5%处的峰宽度;
f— 峰顶至峰的上升沿的距离;
k'— 容量因子;
t,— 像空气这种不含成分的气体的保留时间,气体通过柱子时不受阻;
t— 相应残留量(EO或ECH)峰的保留时间。
A4 最低要求
A4. 1 对这些程序,建议满足下列参数的最低要求(见图A1和图A2):
图A1 两个物质的气相色谱谱图
GB/T 16886.7-2001
一 走纸方向
图A2渐近气相色谱峰
对于峰面积或峰高侧定,按下式计算分辨率
R 二 2
R,应大于或等于1.
(t:一t)
(W,十W1)
还可以用下式计算容量因子k',应大于或等于1. 5;
k'二 左一1
按下式计算拖尾系数,应大于或等于1.5:
_ W. x
1 = 一二升拼
之T
测定低浓度EO和ECH时,信噪比应至少为10=1(必要时,可将GC的衰减档设置至1X1来测定
信噪比)。
为了更精确地计算分辨率和拖尾系数,记录纸速度宜至少设置为10 cm/min,峰高应至少为满幅度
75 0/,.2标准曲线的相对误差(RSD)不宜超过GB/T 16886的本部分规定的EO和ECH范围的5%
?
??
(AAMI,1988,AAMI,1989):
RSD一}备』‘100
「、2一(Ey),n〕一“X LExy -(Yxly)
”一 2
,
?????
???
式中:,— 峰的总数量;
y— 色谱峰面积或峰高;
z— 标准液浓度;
S— 标准曲线的最小二乘方回归线的斜率;
A— 均值;
,— 标准偏差;
扩— 方差。
每个用于分析EO和ECH的标准曲线,在所期望的线性动态范围内至少制备三份标准液来重复分
析,以计算这些参数。
A5 色谱基线
另外,建议色谱运行时的基线漂移在最初基线的5%范围内。
A6 资料
在改变分析程序时,建议查看以下信息资料:GC制造厂的使用手册和各种气相色谱的书籍。
GB/T 16886.7-2001
附 录 B
(标准的附录)
气相色谱侧定EO和ECH
色讼分析步赚
1 环氧乙烷残留量的测量方法
许多方法适用于环氧乙烷浸提液的定量分析。关于极限浸提后用气相色谱测定E()的论述也很多。
?
??
附录F中给出了几种已发表的方法和有关的评论文章。也许还有许多没有发表的测定EO残留量的方
法,加之医疗器械种类繁多,已发表的方法不一定适用于所有器械。因此,任何方法,只要证明分析可靠.
并对照GB/T 16886的本部分中已经确认的仲裁方法进行了评价,都可以使用。
“分析可靠”是指当对一规定EO量的器械(用于分析4.3所示的残留限量)进行测定时所选择的分
析方法具有足够的精度、选择性、线性和灵敏度,且适合于所要分析的器械。
本附录所描述的方法,建议作为评价其他方法的仲裁方法。这些方法在本附录中有详细的说明,以
便分析者选择最合适的一种。为了更详细地论述每一种方法,最好参考它们的原始资料。分析人员最好
确定用来校准所用色谱过程的标准的稳定性,以保证不使用过期的标准。
BI- 2 EO标准液的制备
B1. 2.1 总则
以下略述了气相色谱标准物质的制备过程。
注11:可以购买按GMP控制生产,质量稳定的标准物质
制备标准物质可用体积法(通过稀释已知体积的EO气体)或称重法(稀释已知质量的EO液体)。
在这两种情况下,都需绘制一峰高或峰面积对EO浓度的标准曲线。
按图B1所示将EO标准气体钢瓶与血清瓶(大约30 mL)连接。把一皮下注射针(排气针)插人塞
子,使针尖位于血清瓶的瓶口处,把一定长度的聚抓乙烯管子连在排气针2上,把管子的末端浸人烧杯
内的水中。
危险:为了保护试验人员,这一步骤在通风橱中进行(见4.1.1),
把另一根接于EO钢瓶调节器的管子与一皮下注射针连接,将该针(即进气针1)插人管瓶塞子,把
针尖插人瓶底。使环氧乙烷以每秒钟冒一个气泡的速度流经该系统。通气约15 min,从管瓶上拔出进气
针,当最后一个气泡从烧杯中的排气管中冒出后去掉管瓶上的排气针,使管瓶中的压力与大气压力平
衡。用理想气体定律可得出:在101. 325 kPa"和20 C下,管瓶中的EO浓度约为1. 83 Pg加L,
根据理想气体定律,用下式可以计算任何给出温度,(℃)和压力p(以Pa为单位)的环氧乙烷的浓
度以微克/毫升为单位。
P} = 5.295 X 10- p273+ t
式中:5. 295 X 10-' EO气体转换常数x. (g·K)/(Pa·L)o
1) 101. 325 kPa=760 mmHg,或1 mmHg=133. 322 Pa
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图B1 EO标准制备装置
B1.2.2 顶端空间法用EO标准稀释
在公称容量为15 mL的管瓶内对Bl. 2. 1的标准进行稀释。管瓶的容积事先测定,精确到。. 01 mL
(样本分析中使用相同规格的管瓶),并先用无水氮气清洗1 min。用一气密性注射器从第一个管瓶中抽
出约10KLEO气体。从管瓶上取下注射器,针尖向上,推芯杆至所需体积10 pL,
将用氮洗过的管瓶置于注射器上方,瓶口向下,注射器针尖向上,向瓶内注入10 tLL的EO,随后立
即从管瓶上移开注射器。该瓶内在20 C和101.325 kPa条件下即含有18. 3 ug的EO如果是其他环境
条件,按Bl. 2. 1条调整EO浓度。
从第二标准瓶中取100 pL气体注人色谱柱,重复两次,使仪器有响应。从第一瓶中抽取更大量的纯
EC〕气体,稀释制备更高浓度的标准。由于这些管瓶中所含的是随意可得的EO气体,所以不必像样本那
样需要被加热。
B1.2.3 溶剂法用EO标准稀释
注
12
13
用一事先冷却的注射器转移液体EO,需注意确保不使注射针碰到溶剂
经验证明,制备储备液时所造成的测量误差是一常数,与所制备的体积无关。如果制备大量试验所rx的贮备液
多.其百分比误差将会减少。
该步甄也用于制备EO标准水溶液
按Bl. 2. 1所述,将EO标准气瓶和上述容量管瓶(事先用所述方法净化)连接,容量瓶放于干冰/异
丙醇浴或其他相似物中,使E。气体冷凝成为液体。从气体钠瓶向管瓶中输送EO,只需一根聚氛乙烯管
与一插人管瓶的皮下注射针连接。因为EO是以液体形式收集的,没有必要用第二个皮下注射针给管瓶
排气。
向管瓶中注人适量的液体EO,关闭气瓶上的阀门,拔下连接于聚氯乙稀管上的皮下注射针,从冰
浴中取出管瓶。
将一密封的装有60 mL溶剂的100 mL容量瓶〔有一PTFE蜜封的阀门)称重,精确到。. 1 mg。向
容量瓶内加人5滴液体环氧乙烷,再次称重。加溶剂至烧瓶100 ml,刻线,倒置并定期摇晃2)。
用能整除的体积的溶剂稀释,制备稀释液。比如,向100 MI溶剂中精确加100 mg的EO,其结果浓
度为1 mg/mL, 1 mL该溶液稀释至10 mL,得到100 Kg/mL的EO标准液。同法配制较高或较低浓度
2)如果容量瓶需要暂时贮存,要将其倒置,因已发现容量瓶倒置时标准溶液更稼定.
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的标准液,制备出的标准液的最大浓度应超过被测试样中EO的预期数值。
在1 pL-5可,中选取各标准溶液的整数徽升数,对每种溶液重复进样两次,得到峰面积或峰高的
响应曲线。
经验表明,在进行气相色谱分析时,进样时的进样精度随注射体积的增加而提高。由于注射器抽吸
体积的增加,注射器刻度的不精确性所引起的恒定误差占抽吸体积的比例相对减小。为了进样精确,不
要选择抽吸体积不足注射器容量的10写的注射器。
B1-3 ECH标准液的制备
对装有60 mL水的100 ml容量瓶称重,精确到。1 mg。向容量瓶中滴加ECH(约100 mg),再称
重,计算两次称重之差。然后加水稀释至满容量并摇匀。不用时将标准贮备液贮存于冰箱(见附录E),
14d后以合适的方法处理掉。
放置ECH标准液至室温。制备至少三个浓度的工作标准液。在作为标准曲线应用之前,检验这些
浓度的GC响应的线性。标准液的最大浓度应超过被测试样的ECH期望值。在1 pL-5 pL中选取各标
准溶液的整数微升数甘对每种溶液重复进样两次,得到峰面积或峰高的响应曲线。
B2 方法的准确性
B2.1 EO法
在 13个实验室内,用本附录B中所述的几种测定环氧乙烷的方法对一系列含量从40 X 10-到
350 X 10-‘的样品进行实验室间比对评价(Marlowe等人,1986),测得各种方法的总变异系数见表BI.
表B1 实验室内和实验室间变异的比对
EO法 实验室内,% 实验室间,I
顶端空间法
丙酮法
DMF法
水溶液法
还有人(Kikuucbi
验室内,对一系列从3.
3.7
4.1
2.9
21. 3
16 3
8. 3
} 2.7一一一一一止一一一— ~竺一一一一一一目
et al. , 1988)针对B5.6中描述的EO法进行过实验室间的比对评价。在两个实
6 X 10-'-26X 10-‘不同含量的样品进行试验,得出比对结果。由此得到了线性回
归数据。求出的回归方程是:y=0. 04+0. 904x;其置信系数r=0. 974P<0. 000 01)。在14 X 10-6和
30X10-'的试验浓度处,这些方法的实验室间的变异系数分别确定在4.0写和8.3写(由A Nakamura,
H Kikuchi,和K Tsuji提供,未曾发表)。
在两个实验室内,用B5. 4(Oba et al. ,1982)所述的溶剂浸提顶端空间气体分析方法和B5. 6
(Kikuchi et al. ,1988)所述的澳化法对三个不同EO含量的样品进行分析,得出数据,其结果用线性回
归分析比较,得出以下回归数据:Y=一。.03十1. 07x,置信系数r=0.9990 EO含量为12 X 10-',25 X
10-`, 56 X 10-s时,按B5. 4方法实验室间的变异系数分别为4.7%,1.8%和2. 7写.
82.2 ECH法
用B5. 7(AAM工,1989)所述的ECH法进行实验室间比对评价,方法的总变异系数如下:
实验室内:7.46写
实验室间:10. 99
以上数据是对从3. 0 pg/mL^-100 pg/mI的ECH浓度试验所得出的。
B3
B3.1
仪器和试荆
B3.1 . 1
仪器
气相色谱仪:配有氢焰检测器〔FID)或电子捕获检测器(ECD)
注is:电子积分仪有助于获得重现结果
GB/T 16886.7-2001
B3.1. 2
B3.1.3
注
16
17
皮下注射针和聚抓乙烯管:用以制备标准液。
玻璃量器:有PTFE衬垫或PTFE密封的阀门,用以制备标准。
压盖式玻璃量器还需要有一压盖工具
应注意选择适当的玻确最器,以减小浸爆液或标准液的顶端空间·当制备标准液和浸提液时,顶端上空间不应
超过标准浓或没提液体积的10%.
微量注射器(容量为5 pL或10 pL):用于向气相色谱仪中注人整微升数的浸提液。
通风橱:制备标准液或样品时,提供良好的通风。
分析天平:能精确到。.1 mg,
气体调节器:用于开、关含有EC〕的管瓶。
气密性注射器:容量为10 ;AL, 50泌,100pL和1 000 gL,用于制备标准液及把顶端空间气体
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注人色谱柱。
B3.1.9
B3.1. 10
B3. 1. 11
B3.1-12
B3.1-13
标准。
注 18
试验室烘箱:能加热样品至100℃士2℃
试验室供箱:能加热样品至37℃上1 `C
水浴:能使样品保持在70℃士2C。
机械振动器
具有PTFE衬垫的塞子和压紧盖的玻璃顶端空间瓶,公称容量为20 mL,用于制备校准
B3门
塞和
B3. 1
83.1
B3. 1
B3. 2
压紧盖式玻璐器皿还需有一压紧工具.
平底螺盖瓶:用于EO浸提和反应,容量为4 mL(外径约15 mm)具有PTFE衬垫的硅橡胶
PTFE薄膜。
.15 注射针:尺寸为0. 65 mm X 25 mm,用以加注氢澳酸。
.16 微孔3) i3膜:孔径为。.45 pm,用于色谱分析前过滤反应混合液。
.17 冰箱:能使样品保持在2'C-8C之间。
试剂
1 环氧乙烷:装在适当的气瓶中,纯度99.70,
2-叙乙睁a99%分析纯。
氧化丙烯:试剂纯。
新制备的二次蒸馏氢澳酸:制备如下:
?
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,
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…
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蒸馏含100 mg二抓化锡的47%的100 mL氢澳酸。弃去前25 mL的馏出液,收集随后的50 mL馏
出液。对该含有50 mg二抓化锡的50 mL馏出液再次燕馏。弃去前15 mL的馏出液,收集随后的20 mL
的无色液体(bp(沸点)125'C -126C),0 贮存在具塞玻璃容器中,一星期内使用。
B3.2-5 氛化锡:试荆纯。
B3.2- 6 水:其纯度适合于气相色谱仪。
B3.2- 7 乙醇:其纯度适合于气相色谱仪。
B3.2- 8丙酮:其纯度适合于气相色谱仪。
B3.2- 9 二甲基甲酞胺(DMF ):其纯度适合于气相色谱仪。
B4
B4. 1
标准液制备
环氧乙烷标准液的制备
需要时,按Bl. 2准备相应的标准液。
3)“徽孔”是商品名。提供本信息是为了方便本标准的使用者,但不意味着对该产品的认可。如表明能出现同样的结
果,也可使用等效产品。
GB/T16886.7一20DI
B4.2 2一氯乙醇标准液的制备
需要时,按Bl.3制备2一氯乙醇标准液
B4.3 氧化丙烯(PO)标准液的制备
在乙醇中稀释PO,得到浓度为0.5”9厂mL的PO标准液。
产品漫提
1 概述
按4.4.6中所述原理制备浸提液。
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BS.2 模拟产品使用的浸提
用水模拟产品使用,在最严格的预定使用条件下,进行模拟使用浸提。
例如,用水或其他水溶液通过完全充人或冲洗血冷或液路来浸提与血液接触器械和胃肠外器极。
注19:全部充满时.应保证没有空腔
在不能对器械上与患者或使用者接触的部分用充入法浸提时,则把整个器械或器械上关键性的和
有代表性的部分放人一容器中,选用合适样品/浸提液比进行浸提,必续取器械上有化表性的部分才能
保证从小器械或大器械上得到的数据可信
浸提样品的时间应大于或等于一次使用器械时的最长时间〔或保证全部的浸提),浸提温度采用最
严格的模拟条件温度,如4.4.6所述。也可以制备一系列代表各种浸提时间较短漪浸提液〔建议最少三
个),以此按比例推算长期或每日重复作用的影响。
如果测定不能马上进行,则将浸提液从样品中分离出来,密封于衬有桑四氟乙烯膜衬垫的瓶中盖
紧。任何盛有标准溶液或浸提液的管瓶,其顶端空间应少于总体积的1。%。浸提液能在冰箱里贮存至多
4d。用水浸提法分析EO时,应注意在贮存浸提液时,E()可能会转换成D3或ECH,或两者都有。
BS.3 用热极限浸提
称取19样品,精确到。.lmg,放人一有盖的15mL带塞子的管瓶中,把管瓶密封后放到100℃的
烘箱内,加热60mi。后取出,放至室温。取样前用力摇晃。两次抽取106;L气体,进样.测定Eo的峰面
积或峰高 计算两次的平均值。 .
在通风橱内打开瓶盖,用干燥氮气净化管瓶30:。用一新塞子重新盖上瓶盖,并重复上述加热和进
样过程至极限浸提。当浸提到Eo 的浸提量不足第一次浸提测得值的丫。究时,即达极限浸提。将每次加
热样品所得到的FO平均峰面积或峰高相加,与标准曲线对照,计算出样品中的EO值。
注
20 本章所述的时间/温度状态具有相对的随意牲。用改变时间来平衡顶端空间它0的局部压力是一较好的试验技
术。注意进样时不要使柱子的填充材料钻到针上。经验表明,从拱箱内取出样品之后立即侧试热的样品常会导
致大于20%的误差。因为当注射针从管瓶上拔幽时,注射器中的压力要平衡至室内压力 这就导致部分物质从
注射器中损失掉。有的材料,当沮度平衡至室温时,会将EO吸收回去。有些材料在瓶中冷却时,甚至会将EO
全部吸回 在分析这些材料时,须在样品和标准物处在高沮或有余热时将其注射到柱子中,不等其冷却便进行
净化(如上所述)。
21 150/Tclg盯wGll正在研究顶端空间分析的自动程序,以便在1501o993一7中增加这部分
内容
财务内部控制制度的内容财务内部控制制度的内容人员招聘与配置的内容项目成本控制的内容消防安全演练内容
BS.4 用乙醇极限浸提,随后对乙醇浸提液进行顶端空间气体分析
BS.41 校准标准液
通过在乙醇中稀释EO,制备浓度为0.4尸9/mL;0.5尸9/mL;1.2拜9/mL;1.6雌尸词刁和艺拜9/二L
的EO标准液,按B4.3所述制备在乙醇中PO浓度为0.5拌9/n1L的标准液。在干冰/异丙醇浴或其他替
代物中冷却这些标准溶液和适当数量的专用顶端空间瓶(图B2)。称取能被整除的各个浓度的EO标准
液和同体积的PO标准液至专用顶端空间瓶中。在70℃下加热该端空间瓶30min,并在1。。;L一lmL
中选取一能被整除的虽,将各瓶顶端空间气体重复进样,测量EO和PO的峰面积或峰高,绘出峰高或
峰面积比EO浓度曲线,得到一校准线。
GB/T 16886.7-2001
A-液体贵B-顶端空间:C-塞子;D-0型环;E一夹子
图2 专用顶端空间瓶
B5. 4. 2 分析步骤
称取5g(或。.5g)样品,精确至。. 1 mg,将样品切成小片(管状样品切成5 mm长,片状样品切成
10 mm'),放人一容积为100 mL〔或10 mL)顶端空间瓶中,加人 50 mL 或5 mL)的PO标准液
(0. 25 l g/mL),盖紧瓶盖,密封后在70'C下加热3h,加热对轻轻摇晃。在100 KL-1 mL范围内选取能
被整除的量,重复进样,测定EO/PO的峰比。根据校准线计算样品的平均E(〕含量
B5.5 用溶剂极限浸提
精确称取约19的产品样本,放人一有盖的玻璃容量瓶内,使玻璃器皿的顶端空间尽量减小。用移
液管移取10 mL所选溶剂至容量瓶,盖上容量瓶,室温放置24 h,
注22:这些温度和时间用于仲裁评价,也可采用其他认可的温度和时间。
在1 pL--5 KL中选取整微升数重复进样两次。根据标准曲线计算两次进样的EO均值。
B5.6 用乙醇极限提取,随后制备澳氢衍生物(bromohydrin derivative),然后用备有ECD的气相色谱
仪分析
B5.6.1 校准标准
用乙醇稀释EO制备浓度分别为0.4