如何开展仿制药与上市同品种进行全面的质量对比研究？（二）

仿制药如何进行质量对比研究（二）（涉及10号资料） 仿制药如何进行质量对比研究（一）（涉及8号资料） 近期CDE网上登载了黄晓龙老师的文章《关于药学对比研究的几点要求》，此文章再次触动笔者的思考，即历版《注册 管理办法 关于高温津贴发放的管理办法稽核管理办法下载并购贷款管理办法下载商业信用卡管理办法下载处方管理办法word下载 》和CDE多年的 培训 焊锡培训资料ppt免费下载焊接培训教程 ppt 下载特设培训下载班长管理培训下载培训时间表下载 ，反复强调了“进行全面的质量对比研究”，以证明两者的质量确实能达到完全一致的要求，这是仿制药研究的基本要求，也是申请人要达到的目的。但笔者在单位内外接触了众多的研究人员，发现我们尤其近几年涉足仿制药的年轻技术人员，对上述要求，相当一部分人对此感到困惑，完成的研究和写出来的申报资料还是局限在两者的全检项目上，最后自我评价研究的结果时，就常用“本品与被仿品全面质量检测对比，各项指标与结果基本一致，说明本品仿制成功”。笔者也曾困惑过，但经过近几年的注册申报实践中和不断的参加培训后，逐渐弄明白， “全面的质量对比研究”至少体现在以下几方面，在此表述出来拟与同行们进行讨论与交流，不对之处，欢迎同行们指导和帮助。 一、  工艺对比研究（涉及8号资料） 一般我们能从上市药品的说明书或其他资料上获得该药的处方组成，即除主药外，还有辅料的名称（种类），但不会有具体的比例。故仿制药的处方基本上是由此作为依据，辅料的用量以常用量为基础逐一进行摸索，以期达到理想的目标，这个理想目标应是上市同品种的主要指标值，故在全面研究前，首先要对被仿药进行全检，以便我们认识它的全貌。如，片剂的外观、溶出度、有关物质、含量等项的具体数值；注射剂的PH、有关物质、含量等具体数值；再比如冻干剂的成型性、PH、水分、有关物质、含量等具体数值均是我们的参照目标。问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 在于我们不能准确了解被仿品的辅料比例及工艺流程，尤其是冻干所需的时间等等。如何进行工艺对比研究？笔者认为：在工艺对比研究环节时，除了在处方筛选和工艺条件逐项对比研究基础上，“影响因素试验的对比研究”非他莫属。具体做法：将仿制药与被仿品同时在相同条件下进行影响因素试验研究，通过此试验，可以对比看到，两者在高温、高湿和光照条件下，两者的表现是否一致？一致，初步说明仿制成功，处方工艺比较合理；反之，不一致，仿制药的处方或工艺应做调整与修改。又以片剂为例，两者在上述三种剧烈条件下，外观是否有差异？溶出曲线是否有差异？有关物质的杂质谱是否有差异（杂质种类和含量，这一点非常的重要）？深入一步，①如果两药物的溶出曲线有差异说明研试品的辅料种类虽与被仿品一致，但影响释放的辅料用量可能有问题，故需进一步对辅料的用量进行筛选，直至溶出度与被仿品基本一致甚至更好一点。除此外，还可能存在其他影响因素，如制粒的方法、压片的压力等等，尽管在影响因素之前已进行的处方筛选时，已做过相关考察与验证，但只有在两者平行试验时，更能较为全面了解两者的“相同性”如何。②如果两者的有关物质有差异，要具体分析：其一，仿制药的有关物质种类（杂质峰）少于被仿品，OK；反之，仿制药的有关物质种类（杂质峰）多于被仿品，则需从原料来源、辅料来源及全部工艺流程排查，多余的杂质是从哪里来的？一定要想办法把这个“潜伏者”揪出来，并坚决消灭之。笔者所在单位生产的某一注射剂，曾变更其中一种辅料的生产厂家，导致成品的有关物质升高，查找原因，换回原厂家的这种辅料时，有关物质则恢复常态。其二，有关物质的量有差异，需具体分析：1）如果是仿制药的量高于被仿品，此结果肯定不行，要仔细查找，又是哪个“潜伏者”在兴风作浪；2）如果是被仿品的量高于研试品，笔者认为当属正常，因被仿品在进行试验时，不是0天或0月的产品了，已有一定效期了，且我们不知道被仿药的工艺，故其有关物质升高不足为怪。 除上述外，常常有研究者只负责完成该试验，将相关结果列表表示出来，但不仔细对数据加以分析和小结。笔者建议研究者对数据进行分析、点评，明确告诉审评者本项试验说明了哪些问题，自己不小结和点评，多少有些影响审评进度和效果。而笔者认为，影响因素试验承载了以下几个责任： 1）  药物可能降解的途径（高温？高湿？光照？）； 2）  有何降解产物？ 3）  为后续的加速试验和长期试验的考察条件提供依据（如该药物怕高温，加速和长期试验不宜套用指导原则上的常规要求，应主动降低选择适宜的温度）； 4）  为生产工艺或流程提供依据（如药物怕光照，在生产过程中注意避光操作）； 5）  为采用何包装及选择贮藏条件等提供依据（如药物怕湿，包材则要选择防潮为主，生产运输、存放均要注意提出防潮的要求）。 上述研究的结果，仅是对比研究的一部分。质量研究、稳定性考察等对比研究还在后面“瞄着”呢！且听（二）的分解。 仿制药如何进行质量对比研究（二）（涉及10号资料） 首先感谢朋友们对笔者的关心与厚爱，今天再来说说“（二）”。 在此环节首先确定用于质量对比研究的样品是中试规模的样品（用车间生产线设备）生产的；二是工艺已被我们确定的工艺和工艺参数后生产的样品。然后，对照拟用的质量标准，逐项进行对比研究（即在检测中对比），常见问题是：逐项对比检测后，列表填入数据，但不作对比分析或者是缺项对比研究。笔者认为：质量全面对比研究，着重在以下几项研究上： 一、有关物质检测 1、原有标准没有此项检查。对此情况下，我们首先要建立方法，并进行方法学验证（见相关指导原则）。当有了认为合理科学的检测方法后，将研试品与被仿品平行进行测定，观察两者的差异。如：杂质的种类是否有差异。建议列表小结，并作出分析与评价，使审评者一目了然，并提供所有图谱。 2、原国家标准上已有有关物质检测方法。对此情况下，我们还是要进行方法学验证，以此说明，已有的方法是否适合研试品。常有人问：这是为什么，标准上有现成的方法，我照用不可以吗？一般说：不可以。必须经过方法适应性研究后，才能回答此问题：是全文照搬？还是需作调整，如对流动相的组成或比例是否调整？又比如原方法是薄层色谱法，现在还适用吗？此法的灵敏度不及HPLC法，我们是否应该做修改等等。为什么要作出修改，需说明原因及拿出数据作支持。当确定了检查方法，宜将两者平行进行测定，以考察两者的有关物质种类是否相同？量是否有差别？ 正如，在本文（一）发表后，有同行朋友提到，即使是仿制药，自己所用的原料或辅料来源与被仿药的来源不一致，有关物质的种类及量可能存在差别，这正是我们需要研究和回答的问题。否则，达不到中心要求“仿制药要同”的要求。笔者曾遇到过，常年生产的某药，因更换了其中一种辅料的生产商，其成品立即反映出“有关物质”的量略有升高。车间马上逐一排查后，认为是这种辅料引入的。为此，生产车间要求恢复原产地辅料，拒用新厂商的辅料，以保证该药有效期内的质量。这个问题再次提示我们，在处方研究时，原料来源及辅料来源应该作出选择的比较，即对同一原辅料，哪家的质量更好，我们应作出选择。而不是采购谁家的我们就用谁家的，应该有比较研究，尤其是“有关物质”的指标对我们的后续研究很关键！如果对比研究后的“有关物质”的种类不同，自己要说得清楚是为什么？无论是种类不同还是量多的问题，对质量对安全性的影响如何？也是我们自己要作出评价的。 除了有关物质项对比研究，应针对原料或剂型的特点，如晶型或手性物质逐一进行对比研究，评价两者的质量是否有差异？ 二、溶出度与f2的对比研究 因我们大多数情况下不知道被仿药处方中辅料的用量（种类可以从说明书或文献上了解），也不了解被仿药的工艺及相关参数。为了达到“同”，对比研究溶出度，可以反映出与“同”的距离。当差距比较大时，如果两者中影响溶出度的辅料种类相同，那么其用量可能是一影响因素，应作用量调整。其次，压力等也是有影响的。值得注意的是，不能仅看最后1～2个时间点的溶出值是否相同或相似，还要关注前几个时间点的结果是否相同或相似，如按下表表示，将会一目了然。 时间 溶出度 药品 5min 10 min 15 min 20 min 25 min …… 1＃2＃3＃4＃5＃6＃ 1＃2＃3＃4＃5＃6＃ 1＃2＃3＃4＃5＃6＃ 1＃2＃3＃4＃5＃6＃ 1＃2＃3＃4＃5＃6＃ 1＃2＃3＃4＃5＃6＃ 研试药 被仿药 笔者也见过有的研究人员，仅以最后2个时间点的溶出值与被仿药相似，就作出评价：两者溶出行为相似。对此情况，中心审评者对此问题提出疑问，并作出发补处理。理由一，体外溶出行为不相似（相同），不能保证体内生物等效，可能不发临床研究批件了；理由二，根据药品的剂型和适应症，分析说明溶出行为是否应该先慢后快？还是一直就快？无论哪种情况，评价原则是，研试品应与被仿品每个时间点的表现应一致。 当然，溶出度对比研究不能以一个批次的质量作出评判，应是多批次有一定代表量的结果给出综合评价。尤其注意指导原则要求是在四种以上的介质下对比研究！常见有关溶出度的发补 内容 财务内部控制制度的内容财务内部控制制度的内容人员招聘与配置的内容项目成本控制的内容消防安全演练内容 ：“请进一步考察多种溶出条件下，在研产品与被仿品体外溶出行为的比较。”近期的CTD再次强调了此点内容。 紧接着应对f2（相似因子）计算。近两年来，尤其强调口服固体制剂对f2的研究。顺便提示一下，指导原则虽然规定：当f2>50表示两者有相似性，但与f2≥80-90的结果比，说明前者较后者是有差距的，此时千万不能自满，为什么？因有可能其他公司也在仿制申报此品种，而他人的f2≥80，一并呈现在审评者眼前，当然会认为后者的相似性比你的好，一不留神就会领到发补通知或直接被退审。 除上述外，紧接着的溶出度的均匀性研究，批与批之间、片与片之间均应与被仿品平行对比研究。常见的做法是，研试品三批之间的比较，同时与被仿药一批比较。笔者建议，我们不拘于指导原则的要求，我们对被仿药三批也应作批与批之间的对比研究，说不准被仿药还没有自己的研试品好呢？ 别忘了，如果是胶囊剂，对胶囊壳的来源（现列为辅料）也应做筛选比较，它对溶出度也是有影响的。 三、水分对比研究（如果质量标准中无此项可省略，也可对比测定，研究后，不一定要写入标准） 建议列表对比研究，两者的结果相似当然好，若有不同，应回头对处方或工艺及参数等作出调整。有的药品对水分敏感，对其稳定性有影响，如青霉素V钾片，其质量标准上并无水分的控制项。 四、破坏性试验对比研究 常见发补内容为“……注意考察降解试验样品主峰纯度并计算物料平衡情况，对降解途径、降解产物进行研究；与原研制剂进行杂质（种类、含量）的对比研究。”上述发补内容对我们有警示作用。日常中，当有关物质检查方法确定后，对其方法验证过程中，涉及到破坏性试验。一定要把研试品与被仿药（近期生产的）平行进行适度破坏（起点相同），一是可以直观得到两者的降解途径是否一致？二是了解降解物是否有差异？前面已提到，两者原辅料的来源不同，生产工艺及参数亦不同，有可能降解物不同；三是可考察检查方法对两者的降解产物的检出能力。笔者曾遇到过仿制某药时，在破坏试验时，同时用国内标准和进口药品标准平行进行检测，结果发现，用进口药品标准可检出5个杂质，而用国内标准仅能检出3个杂质，说明进口标准的方法较后者灵敏。我们在申报资料中列表表示了对比研究的结果。后来，我们自觉地采用进口标准进行了相关研究，当然也想办法解决了相关问题。 平行对比破坏性试验研究，是评价研试药和被仿药质量是否相同的重要手段。 当上述试验结束时，笔者建议列表作一归纳与小结（见下表）使审评者一目了然！ 试验条件 考察对象 杂质 杂质2 … 含量 研试品 被仿药 研试品 被仿药 … 研试品 被仿药 强酸 原料 —— —— 辅料 —— —— 成品 强碱 原料 —— —— 辅料 —— —— 成品 氧化 … … … 针对上表中的数据，明确作出分析与评价，两者的杂质种类是否相同？其次，两者的量是否相同或有何差异？如果不同，应作出分析与筛查，直至找到解决的方法，使两者结果相同或研试品优于被仿品。 特别提示：1、在本试验中，需对比分析物料是否平衡（列表表述）？现在审评者特别重视此问题。例如：在强酸破坏下，含量下降20%，而有关物质才升高5%，审评者会提问：近百分十几的物质到哪里去了？对此结果，审评者可能会推测，我们检测方法灵敏度有问题，即有杂质产生，但检测不出来，或者出现了其他失误。总之，是一个大问题！ 2.原料的破坏性试验结果不能代替制剂的破坏性试验。 除了上述对比研究项以外，还有残留物、含量甚至配伍试验（注射剂）均应平行研究。 在全面质量对比研究中，对于初入道者可能产生一个错觉，即《办法》要求我们，仿制药不是仿标准而仿药品，但我们对质量标准每项指标逐一进行检测对比，感觉所做的工作是围绕被仿标准的呀？笔者的理解是：首先是进行检测，然后要针对两者平行检测所得到的数据或结论进行对比分析。数据告诉了我们什么？如前面所提到的有关物质项的检测，我们从数据和图谱中要得到：两者的杂质种类相同与不相同？量谁多谁少？所以，对比检测后，一定要作出分析评价，而不是仅 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 数据罗列数据，审评者没有义务帮我们做总结与分析。 最后要自己做出系统的评价，研试品与被仿药是否“同”？！ 质量对比研究后，稳定性的对比研究更容易理解和顺理成章，笔者不再逐一阐述，一气哈成匆匆止笔。（一）和本文（二）仅是笔者个人注册工作中的见闻与体会，仅供参考。再次抛砖引玉吧，请同道相互讨论，互教互惠，共同进步！