制剂设备清洁残留限度设定--左敏

一种药品生产结束后，对制药设备进行清洁是防止 药品污染或交叉污染的必要手段。按照GMP，企业必须 对设备的清洁方法进行验证，确保能有效地将活性物质 清除到规定限度，从而不会对下一批次品种的质量造成 影响。清洁验证就是通过科学的方法采集足够的数据， 以证明按规程清洁能始终如一地达到预定的清洁效果。 本文介绍了某公司固体制剂生产设备清洁验证的实施 过程，以及笔者在清洁验证实施中的一些心得体会。 1 清洁验证参照产品的选择 1.1 选择清洁验证产品的考虑因素 选择清洁验证产品的考虑因素：最难清洁、残留毒 性最大、残留风险最大、是否使用清洁剂。其中：最难清 洁的产品就是在水中溶解度最小的产品；残留毒性最大 的产品就是活性成分能显示其药理作用的最小量，即每 日给药剂量最小的产品；残留风险最大的产品就是生产 中与其他产品共享设备面积最大的产品。另外，如果某 产品在清洁中使用了清洁剂，清洁验证中还要做清洁剂 残留量的检测。 1.2 产品信息 相关产品信息如表1所示。 1.3 产品生产流程及设备使用情况 产品生产流程及设备的使用情况，如表2所示。 注：※—通用设备。 1.4 产品选择 结合以上几种因素的影响，选择四环素片作为清洁 验证的产品，在生产该产品结束后，进行设备清洁验证。 选择不同的产品，将得到不同的可接受 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ，其将 直接影响清洁验证的结果。所以，一定要选择有代表性 设备面积 /m2 红霉素肠溶片 四环素片 湿法制粒机 2.6 ※ 槽形混合机 2.1 ※ 料车 1.8 ※ ※ 颗粒机 0.6 ※ ※ 沸腾床 9.6 ※ ※ 颗粒机 0.6 ※ 整粒机 0.5 ※ 混合机 11.2 ※ ※ 料桶 2.0/个 ×5 ×5 压片机 3.5 ※ ※ 料桶 0.9/个 ×16 ×16 包衣机 2.2/个 ※×9 高效包衣机 8.6 ※ 料桶 0.9/个 ×16 ×20 包装机 2.8 ※ 包装机 2.1 ※ 其他 2 2 2 总面积 /m2 82.0 95.7 表2 产品生产流程及设备使用情况 固体制剂生产设备的清洁验证 左 敏 （西安利君制药有限责任公司，陕西 西安 710077） 摘 要：介绍了某公司固体制剂生产设备清洁验证的实施过程以及近几年来实施清洁验证的一些心得体会。 关键词：清洁验证；残留限度；擦拭回收率 产品名 在水中 溶解性 清洁剂 单位剂 量 /mg 每日最小给 药剂量 /mg 每日最大给 药剂量 /mg 红霉素肠 溶片 难溶 / 125 1 000 4 000 四环素片 难溶 稀草酸 250 1 500 2 000 表1 产品信息 工艺探讨与系统 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 ◆Gongyitantao yu Xitongsheji 30 的产品，考查其最差情况下的清洁效果。如果该车间生 产的产品较多，也可根据剂型或药物性质的不同进行分 类，选择多个产品分别进行验证。 2 需要监测的设备 需要监测的设备如表3所示。 3 验证方法 在四环素片每一个工序生产结束后，按各设备清洁 标准操作规程进行清洁，清洁后进行物理外观检查、微 生物限度检测、活性物质残留检测以及清洁剂残留检 测。具体如下：用擦拭法取样，检测样品中主要活性成分 的残留物和设备表面的微生物；再用水冲法取样，检测 样品中清洁剂的残留量。共做3批产品的设备清洁验证， 验证生产设备的清洁方法，确保该清洁方法能有效地将 活性物质清除到规定的限度，对设备的清洁效果具有良 好的重现性，相关的岗位SOP对设备的运行管理适用。 在清洁验证中的清洁参数必须严格遵守清洁标准 操作规程，或采用更为严格的控制参数。 4 验证评估标准 4.1 目检 无可见残留物。 4.2 微生物限度 固体 制 剂生 产设 备 允许 微 生 物 浓 度 为 ＜ 100 CFU/65 cm2； 微生物限度=100 CFU/65 cm2×65 cm2/棉签×取样 回收率=50 CFU/棉签，其中：每棉签取样65 cm2，取样回 收率以50%计。 微生物限度可接受标准＜ 50 CFU/棉签。 4.3 活性物质残留限度的确定 4.3.1 方法1 任何一种药物不受前一产品带来超过其1/1 000最 小日剂量的污染，即产品A在产品B中的残留量，按B最 大日服用量计，不超过A最小日服用量的1/1 000。一般 认为，当产品A在B中的残留量为其日剂量的1/1 000时， 其生理作用微乎其微，可以认为是安全的。 为了获取较差情况下的残留限度，产品B的批产量 以最小批量550 kg计、日最高服用剂量以2 000 mg计： 允许残留浓度（mg）=产品A最低日剂量（mg）×0.001 产品B最高日剂量（mg） × 产品B的批量（kg） 设备药品接触面积（cm2） ； 残留限度（mg）= 产品A最低日剂量（mg）×0.001 产品B最高日剂量（mg） × 产品B的批量（kg） 设备药品接触面积（cm2） ×取样面积（cm2）×取样回收 率= 1 500 mg×0.001 2 000 mg × 550×10 6 mg 95.7×104（cm2） ×65×50%= 14.008 mg。 4.3.2 方法2 以10ppm（10×10-6）作为有毒物质的考核指标，即允 许每1 000 g产品B中含有产品A的残留物为10 mg时，产 品A的残留物污染量为： 允许残留浓度（mg/cm2）=10× 产品B的批量（kg） 设备药品接触面积（cm2） 残留限度（mg）= 10× 产品B的批量（kg） 设备药品接触面积（cm2） ×取样 面积（cm2）×取样回收率 =10×（550/957 000）×65× 设备名称 相关清洁 SOP文件号 槽形混合机 XY01CQJ 012 R03 颗粒机 XY01CQJ 060 R03 沸腾床 XY01CQJ 012 R03 干混机 XY01CQJ 012 R03 压片机 XY01CQJ 059 R02 包衣机 XY01CQJ 010 R03 包装机 XY01CQJ 028 R02 中转容器 XY01CQJ 029 R02 表3 需要监测的设备 Gongyitantao yu Xitongsheji◆工艺探讨与系统设计 31 50%= 0.186 mg。 4.3.3 可接受标准 相比之下选取较为严格的残留限度作为清洁验证 的可接受标准，残留限度可接受标准≤0.186 mg/棉签。 4.4 清洁剂残留限度 取槽形混合机、摇摆式颗粒机、沸腾床最后一遍冲 洗水，用酸度计检测pH值，并以冲洗用水为基础作对照。 可接受标准为△ pH≤±0.1。亦可以检测电导率，也 应以冲洗用水为基础作对照。 5 取样点的确定 分析设备结构，以其最难清洁的部位作为取样点， 如表4所示。 6 取样方法的验证 表面擦拭取样引起的被检测物的损失主要由棉签 和设备表面的潴留引起，棉签擦拭的回收率应≥50%， 当回收率小于该值时，方法应当修改。取样方法的有效 性和重现性通过回收率试验来确认。 （1）准备3块与设备表面材质相同的不锈钢板，分别 用钢锥画出25 cm×26 cm的矩形区域。再在此区域内画 线使其成为10个5 cm×13 cm的方块，每一个方块构成 一个单元面积。 （2）对照品的制备：制备3个浓度的对照品。精密称 取一定效价的四环素10 mg、15 mg、20 mg，将其分别溶 于10 ml、0.1 mol/l的盐酸溶液当中。各取其中的1 ml均 匀涂布于不锈钢板上25 cm×13 cm的矩形区域内。每 块钢板上单元面积上的物质量分别为0.1 mg、0.15 mg、 0.2 mg。 （3）取样方法：在每块不锈钢板上任意选取3个单元 面积，分别用一支在无水乙醇溶剂中处理过的棉签擦拭 取样。取样时将挤去棉签头多余的水分，按在擦拭表面 上，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将 其从一边移动到另外一边。擦拭过程应覆盖整个表面。 翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭 的移动方向垂直。取样后溶于10 ml的溶剂中，进行生物 效价检测。 （4）计算擦拭回收率：擦拭回收率=（棉签获取的残 留量/单元面积上的物质量）×100%。 （5）所有样品的擦拭回收率均应＞ 50%。 取样位置 检测项目 微生物限度 残留限度 清洁剂残留 槽形混合机 槽底 W1 C1 Q1槽口 W2 C2 搅拌桨 W3 C3 摇摆式颗粒机 料斗 W4 C4 Q2 刮料辊 W5 C5 进口料斗 W6 C6 Q3 料斗下星形 加料器 W7 C7 干燥室星形 加料器 W8 C8 冷却室出 料口 W9 C9 多功能整粒机 刮料辊 W10 C10 筛网筒 W11 C11 V型干混机 进料口 W12 C12 出料口 W13 C13 / / / / 压片机 加料漏斗 W14 C14 / 加料器叶轮 W15 C15 / 出片槽道 W16 C16 / 上冲头1 W17 C17 / 下冲头2 W18 C18 / 上冲头1 W19 C19 / 下冲头2 W20 C20 / 中模孔 W21 C21 / 转台台面 W22 C22 / 包衣机 锅底中心 W23 C23 / 锅内壁 W24 C24 / 锅口 W25 C25 / 包装机 加料漏斗 W26 C26 / 震动导轨 W27 C27 / 转盘 W28 C28 / 下料口 W29 C29 / 表4 取样位置及样点编号 沸腾床 工艺探讨与系统设计◆Gongyitantao yu Xitongsheji 32 这些实习基地不仅接待学生生产实习，还为学生提供顶 岗实训的机会，并从顶岗实训的学生中择优录取员工， 解决了学生的就业问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 。 5 结语 上海医疗器械高等专科学校的药剂设备制造与维 护专业，在校企合作的模式下对构建高技能人才培养体 系进行了初步探索。随着学校示范院校建设的深入以及 国家重点专业建设的推进，该专业在人才培养模式、课 程体系及课程改革、师资队伍建设以及实验实训条件建 设等方面，将进一步推行和深化校企合作办学模式，使 专业培养的高技能人才能得到行业和企业的高度认可， 为我国制药工业的发展作出应有的贡献。 ［参考文献］ ［1］ 张花.校企合作路径探析.中外教育研究［J］，2009（1） ［2］ 教育部.关于全面提高高等职业教育教学质量的若干 意见.2006（16）号文 ［3］ 陈国祥.高职教育定位及运行问题的探讨.浙江交通 职业技术学院学报［J］，2005（6） ［4］ 徐礼丰.职业技术院校校外实习基地建设的思考［J］. 科技资讯，2006（36） 收稿日期：2009-07-04 作者简介：廖跃华（1973-），女，湖南郴州人，讲师，主要从事药 剂设备专业教学与研究。 7 结果评价与再验证 通过至少3次按清洁规程进行的操作，并且其测试 数据全部符合清洁验证的可接受标准，判定为合格。如 果验证测定结果超出了接受标准，则必须进行调查纠正 偏差。验证委员会负责对验证结果进行综合评审，确认 设备清洁再验证周期。 8 验证 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 验证完成之后将验证数据汇总，并就验证内容进行 总结，形成验证报告。验证报告应由企业质量负责人批 准，发放验证证书。 9 结语 一个优化的、合格的设备清洁验证是企业药品质量 的重要保证，也是企业节省能源、降低成本的有效方法。 在设备的清洁验证中，最难的就是清洁验证产品的选择 和残留限度的确定。其次，取样操作的稳定性也是控制 的一个要点。 [参考文献] [1] 国家食品药品监督管理局药品安全监管司药品认证 管理中心.药品生产验证指南.化学工业出版社，2003 收稿日期：2009-05-21 作者简介：左敏（1976-），女，工程师，现从事动力、制药设备的 管理等工作。 （上接第24页） Gongyitantao yu Xitongsheji◆工艺探讨与系统设计 33