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盐酸头孢吡肟的合成.PDF

盐酸头孢吡肟的合成

jianziheyinfeng
2010-11-14 0人阅读 举报 0 0 0 暂无简介

简介:本文档为《盐酸头孢吡肟的合成pdf》,可适用于自然科学领域

收稿日期:作者简介:宫平(),男,新疆乌鲁木齐人,博士,教授,主要从事半合成抗生素的研究,Tel:(),Email:gongpingsinacom。文章编号:()盐酸头孢吡肟的合成宫平,赵燕芳,冯润良,张占涛(沈阳药科大学制药工程学院,辽宁沈阳)摘 要:以ACA为原料,经“一勺烩”得到关键中间体氨基(甲基吡咯烷)甲基头孢烯羧酸盐酸盐(Ⅶ),Ⅶ与苯并噻唑硫醇活性酯(Ⅷ)缩合得到第四代头孢菌素类抗生素盐酸头孢吡肟,总收率为。关键词:第四代头孢菌素盐酸头孢吡肟合成中图分类号:R   文献标识码:A  盐酸头孢吡肟(cefepimedihydrochloride),商品名为马斯平(Maxipime),由布迈施贵宝公司(BristolMyersSquibbPharmaceuticalLtd)开发研制,于年在瑞典上市。作为第四代注射用头孢菌素,头孢吡肟对革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌显示了广谱抗菌活性,与以往的第三代品种相比,增强了抗革兰氏阳性菌的活性,特别对链球菌、肺炎链球菌的活性大大增强。目前在临床上用于防治多种细菌感染性疾病。 合成路线对于头孢吡肟的合成,文献报道是由氨基(甲基吡咯烷)甲基头孢烯羧酸和苯并三氮唑活性酯缩合而制得,前者是合成头孢吡肟的关键步骤。对此,文献,报道了两种合成方法。方法A是以氨基氯甲基头孢烯羧酸二苯甲酯盐酸盐(Ⅰ)为原料,经保护位氨基后,与碘化钠反应生成碘代产物(Ⅱ),再与N甲基吡咯烷发生取代反应,脱去保护基后,得到关键中间体氨基(甲基吡咯烷)甲基头孢烯羧酸盐酸盐(Ⅶ)。方法B是以“一勺烩”形式进行中间体Ⅶ的合成,以氨基乙酰氧甲基头孢烯羧酸(ACA,Ⅲ)为原料,经六甲基二硅胺烷(HMDS)保护氨基和羧基后,与三甲基碘硅烷(TMSI)反应得到碘代链,继而与N甲基吡咯烷发生取代反应,脱去保护基即得到化合物Ⅶ(见图)。对以上两种方法进行比较,方法A所用原料在国内市场不易得到,并且其中的中间体Ⅱ不稳定,易分解,使收率降低方法B各中间体不用分离,以“一勺烩”制备得到中间体Ⅶ,反应周期短,原料ACA易得,成本较低。故采用方法B进行关键中间体Ⅶ的制备。国内多采用苯并噻唑硫醇活性酯进行头孢菌素类药物的合成,该原料易得且成本低,本文作者在实验中以其代替文献,报道的苯并三氮唑活性酯进行头孢吡肟的合成。由于文献中最终制备产物均为在水中溶解度小的头孢吡肟硫酸盐,而在临床上用于注射剂型的头孢吡肟成盐形式为盐酸盐并且在缩合反应中,以文献报道的N,N二甲基甲酰胺为反应溶剂,不利于得到收率高、纯度好的目标产品,经过大量实验摸索,选用二氯甲烷作为反应溶剂,并对后处理方法进行改进,与盐酸成盐后,在水溶液中加入大量乙醇,得到纯度较好的盐酸头孢吡肟(见图)。FigThesyntheticrouteofamino(methylpyrrolidine)methylcephemcarboxylicacidhydrochloride(Ⅶ)第  卷第期年月 总期中国药物化学杂志ChineseJournalofMedicinalChemistryVolNopDecSum©TsinghuaTongfangOpticalDiscCo,LtdAllrightsreservedContinuedFigFig Thesynthesisofcefepimedihydrochloride  以该方法合成中间体Ⅶ的收率为,与文献收率()相当,盐酸头孢吡肟的总收率为(以ACA计)。 实验部分核磁共振氢谱用BrukerARX型核磁共振仪测定,质谱用FinniganMATUSA型质谱仪测定。 氨基(甲基吡咯烷)甲基头孢烯羧酸盐酸盐(Ⅶ)的制备在干燥的三氟三氯乙烷(CFCCl)mL中,氮气保护下,加入ACA(Ⅲ)g(mmol),HMDSmL(mmol),加热回流h,氮气保护下冷却至室温,得到中间体Ⅳ。氮气保护下,滴入TMSImL(mmol),室温下剧烈搅拌反应h,冰水浴冷却至~℃,搅拌min,减压抽滤,滤饼用CFCCl洗涤,滤液收集在预冷的烧瓶中,即得中间体Ⅴ的CFCCl溶液。~℃氮气保护下,向该溶液中滴加N甲基吡咯烷mL,控制反应温度低于℃,加入CFCClmL,~℃反应min,即得中间体Ⅵ,滴加甲醇mL,~℃搅拌min,移去冰水浴,加入molL盐酸mL,室温搅拌反应min,分出水层,水溶液脱色,抽滤,搅拌下加入倍体积量丙酮,所得到的悬浮液于~℃冷却h,抽滤,干燥,得浅黄色结晶Ⅶg,收率为,文献收率为。 盐酸头孢吡肟的制备在二氯甲烷mL中,加入中间体Ⅶg(mol),~℃下滴加三乙胺至pH~,搅拌至Ⅶ全部溶解,加入苯并噻唑硫醇活性酯(Ⅷ)(mol),反应h,反应过程滴加三乙胺使pH~,过滤,加入mL水,分出水层,脱色,抽滤,滤液用molLHCl溶液调至pH,脱色,抽滤,搅拌下滴加倍体积量乙醇,析出淡黄色结晶状粉末,得盐酸头孢吡肟粗品g,将其溶于去离子水mL中,脱色,抽滤,少量去离子水洗滤饼,在滤液中滴加倍体积量的乙醇,冰浴冷却下搅拌h,析晶,抽滤,乙醇洗,干燥,得盐酸头孢吡肟精制品g,收率为。(文献制备硫酸头孢吡肟的收率为)。经元素分析和差热分析可以确定一分子盐酸头孢吡肟含有分子盐酸和分子结晶水。LCMSmz:MHHNMR(DMSO):(m,H),(s,H),~(m,H),(s,H),,(dd,H),,(下转第页)第期宫平等:盐酸头孢吡肟的合成©TsinghuaTongfangOpticalDiscCo,LtdAllrightsreservedstudiesofazaflavonoidsⅠStudiesofthesynthesisofazaflavoneJChemPharmBull,,(): MatobaK,FukushimaA,AraiHetalSyntheticstudiesofazaflavonoidsⅡsynthesisofazaflavonoidsJChemPharmBull,,(): 程铁明,王元,蔡孟深氮杂黄酮类化合物的研究Ⅰ,二羟基,二氮杂黄酮类化合物的合成J有机化学,,:ImprovedsyntheticmethodofazaauronesWANGXinbing,CHENXuemin,BIANXiaoli,ZHANGHushan,HELangchong(CollegeofPharmacy,Xi′anJiaotongUniversity,Xi′an,China)Abstract:ToresearchthestructureactivityrelationshipsofauronesInexistenceoftheanhydroussodiumacetateusingchloroacetylbarbituricacidtocyclizeandcondensewithdifferentaromaticaldehydestosynthesizeaseriesofauronesTosubstitutetheringAoftheauroneswithpyrimidine,aseriesofazaauronesweresynthesizedThestructureoftheproductagreedtothetargetcompoundbytheanalysisofMS,UV,HNMRandelementanalysisKeywords:azaauronessynthesisstructureactivityrelationship(上接第页)(dd,H),(d,H),(dd,H),(s,H),(brs,H),(d,H)。CNMR(DMSO):,,,,,,,,,,,,,,,,,。参考文献: 张致平抗菌药物研究进展J中国抗生素杂志,,(): TakayukiNaito,ShimpeiAburaki,HajimbKamachi,etalSynthesisandstructureactivityrelationshipsofanewseriesofcephalosporins,BMYandrelatedcompoundsJJAntibiotics,,(): WalkerDG,BrodfuehrerPR,BrundidgeSP,etalUseofbistrimethylsilylatedinthepreparationofsemisyntheticaminosubstitutedcephemsExpedientsynthesisofanew(methylpyrrolidinio)methylcephalosporinJJOrgChem,,():SynthesisofcefepimedihydrochlorideGONGPing,ZHAOYanfang,FENGRunliang,ZHANGZhantao(SchoolofPharmaceuticalEngineering,ShenyangPharmaceuticalUniversity,Shenyang,China)Abstract:Thekeycompoundamino(methylpyrrolidine)methylcephemcarboxylicacidhydrochloride(Ⅶ)wassynthesizedfromtheACAbya“onepot”methodandthenwascondensedwithabenzothiazolylthiolactiveester(Ⅷ)toobtainthefourthgenerationofcephalosporincefepimedihydrochlorideThetotalyieldwasfromtheACAKeywords:fourthgenerationcephalosporincefepimedihydrochloridesynthesis中国药物化学杂志第卷©TsinghuaTongfangOpticalDiscCo,LtdAllrightsreserved

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