免疫系统

( 科技进展 ． 医孽 ．锵 统，、 Ziran Za：hi Voll8 No l 免疫系统 懈 解 总端 临帐 n 关键词 免疫系统 MHC 生物进化 ’ H 一提起免疫学这个名词，大家都会说这是一个发展很快的学科，是先进学科．其中，懂行的学者们清楚地知道当今 的免疫学早己不仅仅是细菌学的一个部分，也不是单纯地 就范 于微生物学的一个分支．尽管它是以研究抗微生物感 染而发晨起来的，但并不是只有病原性微生物才能引起免疫反应．异种动物的成分或细胞，动、植物的蛋白质，多糖，甚 至像青霉素这样的化学物质都能引起免疫反应．一句话只要是身体之外的物质，身体都将把它作为异物识别出来，排 除出去．这将由身体的 DNA决定．身体为什么把除了自己以外的物质都当成敌人呢?免疫系统识别自己与非自己的 这种能力是在什么地方决定的昵?如果让控制识别能力的 机关 出了故障，面对非自己的物质入侵，身体是否仍然会 举起拳头攻击呢?这才是当今免疫学要解释的问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 ．分子、基因手段是当代生命科学的最前线．在分子和基因水平上解 释免疫学是当代免疫学中最有意义的事． 应该说在 9O年代的今天，--U新的整体的免疫学已 经在分子生物学，蛋白质化学和细胞生物学的基础上诞 生和建立起来了．它的研究领域之广泛，包括了细胞的发 生和分化，抗原受体，抗原及抗原的提示与识别，组织相 容性抗原遗传基因的发现，细胞内情报传递途径等等．当 然也包括由免疫 f起的疾病及由免疫引起的抗感染及抗 肿瘤．浏览上述不同分支，不难看出，只要在上述单独一 门领域中做出一项基础发现，就会像 f着了一串鞭炮的 引芯那样，在整个领域中引起共鸣．在生物学界引起共鸣 的学科中，免疫学稳坐了第一把交椅．免疫系统的细胞为 生物学的基础研究提供了理想的工具，而就免疫学 自身 而言，免疫学家们正饶有兴趣地朝着揭示生命过程的奥 秘所在走去 免疫系统如何识别 自己与非 自己成为免疫 学领域中最难揭示的奥秘 让我们用下述实验来阐述最初认识的 自己 与”非 自己 ．把一个受精后 4天的鹌鹑的神经管接在鸡胚上． 神经管是在发育初期外旺叶上长出的一段管状物，脑神 经系、骨髓、运动神经、膜等都是在这里发育成熟的．如果 把鹌鹑控制腕神经的一段神经管换到鸡胚中，孵出来的 小鸡外观上看长着黑色鹌鹑的翅膀(见图 1)．异种动物的 细胞在一个个体里共存的状态叫杂交 这只鸡开始正常 吃食、正常生长，翅膀也扑扇扑扇地舞动．但是在 3周一2 个月之中，它的翅膀首先开始麻痹．随后步行．摄食都发 生了困难，终于导致全身麻痹，极度衰弱而死亡．这是因 为鸡的免疫细胞认出了鹌鹑的神经细胞．鸡的免疫细胞 进入到由鹌鹑而来的脊髓部，破坏神经细胞．也就是说一 直把鹌鹑的神经当作 自己 的东西，到这会儿，身体的免 疫系统判断出这神经不是 自己 而是 非自己 、因而对 神经进行了排斥． 但是如果在移植鹤鹑的神经营时把鹌鹑的胸腺一同 移给鸡胚，出生的小鸡不会出现上述排斥反应 这只鸡终 于生成为黑翅膀的鹌鹑模样的鸡．这就提出了 一个问题 (上接第 29页1 2 The Floa~ag Siructures Association of Japan Large sea&floating $lrl3clures Tokyo．Japan，I99I 3 望月重．小林洁 海洋结构暂的 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 与实例 北京：海洋出版丰t．1 983 4 刘应 中．墨 目平 船舶在被浪上的运动理 论 上海 上海交通太学出版 社，1987 8 Bishop．R．ED．，Price，W G lqvdrce&st&i~ saJps U K Camb 咖 University Press．】979 6 吴有生，垃 职兴 舰船性能研究 ．1993．1．49—6O 7 奥奇，博尔顿f练淦译1悔上船舶性能预报境计方法 北京，国防 业 出版社，t978 8 Inoue．Y ，et al，Dvaamk behaviors of a floating airport and its ef fects on 13~e．．Rn current，The Proc the 5th Internalional Offshore and Polar Engineering Co矿 ，The Hague，Th e Netherlaad． 1998；Vol III：406-4I 3 A Dre丑m 幻 Conquer the Ocean ～ SnM La,ge Floating OceanSt~mctures M iao Guo-ping Liu Ying-zhong 1 Professof· Depu~ Director。j the sh and Ocean Engineering ttvdro namics Laboratory，Shanghai Jiao Tong￡ r ，Shangha i 200030 譬 erofessor Director the Research Institute sh and Ocean Engb neermg，ShanghaiJiao Univ，Shanghai 200030 Key words super[urge floating o~ean structure；interaction Ix- tween waves and structures；hydroelasticity 维普资讯 http://www.cqvip.com 自然 亲志 1 8卷 I期 科技进展 同样是外来物质，为什么今天是 自己 ，明天义成了“非 自己 ?究竟什么是 自己 ?什么是“非自己”?由上述 例子看、判断自己与非自己的中枢似乎是胸腺． 围 1 神经管杂交：将受精后 4天的鹌鹑卵旺的神 经管的一部分转^到鸡受精卵中，出生后 11天的 小鸡．白色的小鸡长出黑色鹑鹑的翅膀f多田富雄： 免疫0意味论1 另外有人用脑移植取代神经臂移植．他们把孵化了 2--3天的鹌鹑的脑泡切下来移植到孵化了 2—3天的鸡 的脑泡中 脑与眼球的网膜、皮肤、羽毛的色素等等的分 化有关 由此而诞生出来的小鸡具有鹌鹁的头．头上长着 黑色羽毛，嘴巴略显色素 叫的声音像鹌鹁(见图2)这只 圈 2 脑泡杂交：将鹌鹑受精卵的脑泡的一部分转 移给呜胚 出生后 4天的小鸡，小鸡的头像鹌鹑， 叫的声音也酷似鹌鹑(多田富雄：免疫0意味论) 小鸡生后 10天就死亡了．死因是免疫系统对移植的脑产 生了排斥反应．鸡的免疫细胞进入脑组织内，将脑神经细 胞杀死．引起脑功能障碍．这只动物无论在生态学、免疫 学以及与神经有关的脑机能方面都有着无可估量的研究 价值．遗憾的是它只存活了 10天．到此为止是否可以说 明一个个体的行动方式有两种，一种是精神的“自己‘、它 受脑的控制：另一种是由免疫系统规定的“自己 ．脑不 会排斥疫免系统：而免疫系统能把脑作为异物排斥． 鸡和鹌鹁属于不同系，进行超种类间移植很难成功 倒也不难理解 那么人类呢?同种人类除r面孔、血型不 同之外，其他成分差 多一样，为什么移植不能成功呢? 实际上个体问还有许多微妙差别把自己与不同的细胞、 组织 严格地区分开来 这 一识别 的标记就是 由组织相容 性抗原基因复合体(MHC)控制的．人类的组甥相容性抗 原叫HLA．MHC基因存在于人的第六对染色体上，有6 个不同的基因分子．这 6个不同的基因分子包被在细胞 表面形成了个体差异(见图 3)．一个人可以从母亲那里获 得一组含有 6种 HL 的基 因．这样，这个个体就带有 12种 HLA分子 每个分子根据个体不同又多少有所差 别．这样组合下去，差异就变得越来越 大 因此要寻找与 th己完全相同的 HLA就像大海里捞针一样困难 实际 上移植的排斥反应是由T淋巴细胞承担的 T细胞由胸 腺分化而来。它们能识别 HLA微细的不同，将异物排除 出去．这样看来免疫系统判定“自己 与 非自己”又是以 HLA的异、同来决定的． 就人类而言，究竟到哪儿为止是自己?到哪儿为止 是非 自己?它们之间有明确界限吗?生命科学家认为， “自己 就是具有自身基因的全部产物．换句话说人类的 每个个体体内约含有 32亿个碱基，由这些碱基形成的物 MHC抗原 ／ ＼ CLASS I抗原 CLASS I抗原 围 3 人的 MHC的构成，在第穴染色体上有 6十 HLA遗传位点．3种是 class 1型，3种是 class1] 型(多田富雄：免疫0意味论) 质体系就是“自己 【】_ 这与免疫系统中的自己多少有些差 别．真正的非自己进入机体后，免疫系统能根据 HLA的 不同严格识别，毫不宽容地进行清除 最典型的例子是移 植的拒绝反应(见图 4) 尽管肾脏移植已有成功之饲，但 成功的前题是投用了大量免疫抑制剂．如果不使用很强 维普资讯 http://www.cqvip.com 科技进展 Ziran Zazhf Vol18 NO1 的抑制剂抑制个体的防御能力的话，个体就不能长时间 圈4 拘的肾脏移植的拒绝反应 移植后四五日的 肾脏(左)和正常的肾脏f右)的比较．左肾由于发生 拒绝反应 能生成尿(多田富雄：免疫0意味论) 接受移植片．皮肤永久性移植至今尚不可能的原因也在 于此 另外移植片对宿主的反应更能体现免疫系统对非 自己的宽容性 骨髓移植是指把那些患有重症造血障碍、 白血病等的患者的造血细胞全部换掉的一种治疗方法． 接受骨髓移植的病人在接受正常骨髓细胞之前，必须接 受放射线照射 目的是把自己的造血细胞全部破坏．然后 再接受健康者的骨髓细胞 完成这样一个 工程 路基工程安全技术交底工程项目施工成本控制工程量增项单年度零星工程技术标正投影法基本原理 必须非常 小心，尽可能使用 HLA一致的骨髓细胞 另外一定要去 除供给细胞中的T细胞．如果不这样做，骨髓中一旦混 入 T细胞，宿主一旦认出非自己，就会开始猛烈攻击，一 发而不可收抬．本来骨髓细胞企图拯救患者，但其中的 T细胞充当r敌人，引起全身性免疫反应．这种反应相当 敏感，不留丝毫宽容 可是机体免疫系统也常有对外来不生反应的时候． 比如常期滞留在体内的疟原虫、血吸虫感染，甚至内源 性病毒的感染 身体不但没认出它们是异物，反而当作自 己接受了 另一些时候免疫系统还会对那些原本由自己 DNA复制的蛋白质发生了攻击．许多自身免疫病就是这 样引起的，比如由于T细胞攻击了自己基因包被的胶原 (colloid)蛋白而引起的甲状腺炎：T细胞攻击了自身神 经系的髓磷J]~'(myelin)蛋白引起脱髓性茵炎等等．T细胞 的判断误差．使得免疫系统中的“自己 这个名词变得更 加暖昧．这种暖昧向人们提出又一个问题，是DNA的指 令错了才使 T细胞识别发生错误?还是外来物质进行 了伪装?即外来病毒或者细菌把自己与免疫系统非常相 似的氨基酸直链展示给机体的免疫系统，以试图骗过机 体使自己自由进入机体[21让我们来解析一下艾滋病病毒 (人免疫缺陷型病毒，HIV)O~． 提起艾滋病，大部分人会认为艾滋病与我无关，很多 人看待艾滋病就像隔海看对岸的火灾那样，可怕但不可 及 但是如果城市里有 40％的男性带有艾滋病病毒的 话，那恐怕就不是他人的事了 1990年纽约抽查 1o0名 2O—_40岁的男性血样，其中 38人抗体呈阳性 如果你与 5位男士握手的话，其中有 2名是艾滋病感染者 当然美 国是艾滋病发生率最高的国家．在世界 3O万艾滋病感染 者中美国人占r 1 5万【 ．世界各国之间有国界相隔，但没 有隔离病毒的墙 谁能保证艾滋病病毒不会跨洋过海来 到中国呢?一旦感染了艾滋病病毒，想排除、想隔离控制 都成为几乎不可能的事了 身体的免疫系统只能把它作 为“明友 请进，而没有能力将它推出“门 去．艾滋病病毒 是怎样伪装自己选出免疫系统的追逐呢? 比展示相似 的氨基酸序列更狡猾，艾滋病病毒与人 白血病病毒 fHTLv)一样是带有逆转录酶的病毒．这种病毒把 自己的 遗传信息 RNA通过逆转录酶转换进宿主的 DNA之 中，随细胞 DNA的复制而大量增殖．HIV感染后，尽管 免疫系统也表现出有反应性，然而这种反应性充满着矛 盾．比如淋巴结肿大、免疫细胞增殖、细胞因子浓度升高， 血液中 Ig水平也增加．但这些反应几乎都不是针对 HIV 而来的．相反，因为 HIV掺入到 T细胞的 DNA台成之 中．T细胞合成得越激烈，HIV也增殖得越快 在HIV感 染期间 T细胞慢慢减少，直到血 液中 T细胞全部消失 这就意味着免疫系统失去了识别 自己’与 非自己 的卫 士，外界的细菌、霉菌或其他病毒就自由进入机体引起疾 病如肺炎、力 肉肿及恶性肿瘤．HIV还能侵入脑神 经，使患者成为痴呆，连由脑控制的‘自己”也最后丧失． 面对这样 一个人类的敌人，免疫系统对此表现出的无能 为力，向人们暗示出单靠 HLA判断 自己 与“非 自己 仍然不够．HIV病毒的表面就带有与 T细胞相同的Ⅱ类 组织相容性抗原【 ．当然尽管 HIV是有史以来研究得最 彻底的一种病毒，但什么东西控制 HIV病毒粒子的复制 以及如何摧毁人的免疫系统，如何单刀直入地插到个体 的DNA分子之中仍然缺乏清楚的认识． 当我们把话题转回“自己 这个词时会发现现代免疫 学中 自己 ，就是把 自己的行为规定为。自己 ，所有发生 的一切都是从这个角度理解的．免疫系统对“自己 与 非 自己 出现判断错误时，疾病也就随之而来了 目前仍然 不能解释机体是如何应付千变万化的异物入侵，如何巧 妙地维护自身平衡这样的问题 然而生物技术的成功敲 开了生命科学的一扇大门，也为免疫学带来了福音．2O 年前，两位美国科学家 S．Cohen和 H．Boyor在他们的 实验室里静悄悄地完成了 DNA分子的体外重组实验． 这意味着人类在干预生物进化过程方面获得了更大的自 由．他们的成功为即将形成的生物高技术举行了奠基 札．1993年加拿大不列颠哥伦比亚大学生物化学教授史 维普资讯 http://www.cqvip.com 自然杂志 I8巷 1期 科技进展 密斯与他的同事因创造了DNA体外点突变技术而获得 1993年诺贝尔化学奖 他们用带有突变合成的寡核苷 酸与单链 DNA 中的一段配对．经过 DNA聚合酶延长 可以台成出一条带有突变的互补链，再以这条突变链为 模板台成一条它的互补链、就可以得到与晾 DNA链有 一 个碱基不同的 DNA涟这种技术可以政变 一段 DNA 序列中某个特定位置 的核苷酸 由于DNA的核苷酸 序列中贮存着基因的信息，这些信息将被转译成蛋白质 的氨基酸顺序 改变 DNA分子中的核苷酸就有可能将 这一段 DNA分子所编码的蛋白质分子 中的一个氨基酸 转变成另一个氨基酸，从而改变丁这个蛋白质的性质和 功能 这项伟大突破使人们呵以通过改变蛋白质中某个 氨基酸来研究蛋白质的结构与功能的关系，并可通过突 变来设计和改造蛋白质，制造出活性更高的蛋白质．这 就口 做蛋白质工程．对于那些由于基固缺损 短缺而造成 的遗传病．如果基因确凿的话，可以设想用这种突变技术 来纠正人类的遗传病 与此同时、美国加州齐特罗内克 斯公司的穆利斯完成了聚合酶链反应(PCR) 】与史密斯 发明的 突变技术一样对于分子生物学是一种革命性的 改变 其原理首先用加热的方法使 DNA双链拆开．加入 设计好的两种寡棱苷酸作为引物分别与两条链配对．由 DNA聚合酶从这两种引物开始合成出两条新链来．重复 这个过程，每个循环可使这两个引物之问的 DNA片段 的数量按 儿何级 数递增 经 过儿 十个循环 ，很少 一点 DNA可以扩增得到足够量的所需要的 DNA片段 用 PCR方法可以在⋯天中拿到足够数量的片段．PCR技术 除在实验室被广泛应用外，临床检验上也在使用例如检 查艾滋病病毒，检查甲肝病毒等 医学上结合DNA指纹 图谱分析，限制性片段长度多态性等已用于人染色体基 因型或遗传病的鉴定，在医学～卜和法学 E成了一种有效 的手段 基因治疗技术正在发展，预计到本世纪末下tII=纪 初，人类肿瘤，艾滋病等严重疾病的防治可望实现突破 随着人类数十由基因序列之阐明，基因治疗技术将被进 一 步推广应用 生物学家创造了生物进化工程，他们采用 定向进化技术创造 了新的基因、新的蛋自质和新的物种 如何将这些体外台成的新物质顺利地引人体内而不遭到 免疫系统的排斥，对免疫学家是具有相当诱惑力的研究 课题 免疫系统这种人体防卫系统和它的复杂性还远远没 有弄明白．免疫学家们像头戴矿灯和手持尖锄的矿工一 般止不断地排除困难．揭示着一个又一个的疾瘸之谜 陈 钰 博士，静摄．螺放军总医院临床医学研究所，免痤研究室 北京 100853 1 多 富雄 免蠖0意味论 日奉 柬 京：青上出版、1993 2 Steinman L ScJemific Amerwan 1993；268f9)：75 3 G eD．W C Scientific Araerwan．1 993；勰 (9 6 4 陆妊蘸 科学，1994：46(21：56 5 朱圣陵 科学 1994：46(11：26 Immune System ChenYu P D、Proressar Departmen~0，Immunology、lnsrilure ofClinicalMed． icine．301 Hospital，BeJjing 1 008 53 Key words T ce1]：MHC：self；n0n—self 因敲除”研究进展 石 东乔 (湖南师范大学) 关键词 ．坚堕王塑壁，基因敲除 同源重组 &j牛3，I PNS法 条件性基因敲除 Cre—loxP重组系统 — 一 ， 细_}l 蠓 本文概述了基因敲除技术的原理及研究进展，尤其对条件性基因敲除进行了系统性的详细介绍，并简述了其在动 物发育和基因表达机制研究中的重要意义． 一 、 “基因敲除 的原理与方法 基因敲除(gene knock out)3~称为基因打靶(gene targeting)，是同源重组技术的形象说法【ii．顾名思义，它 是指用外源的 DNA与受体细胞基因组中顺序相同或非 常相近的基因发生同振重组，整合至受体细胞基因组中 并得以表达的一种外源 DNA导入技术 此种技术的优 点在于整合位点确定 精确，转移基因频率较高，既可以 用正常基因敲除突变的基因，以进行性状(一个生物的任 何可以鉴别的表型特征1的改良和遗传病的治疗，又可 以用突变的基因敲除正常的基因，以研究此基因在发育 维普资讯 http://www.cqvip.com