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中国心血管病研究20lo5月第8卷第5期 ChineseJournalofC∞diovascularResearch，May2010，V01．8，No·5
氯吡格雷抵抗的研究进展
Researchprogressofclopidogrelresistance
朱琳王明晓(审校)
作者单位：063000河北省唐山市。华北煤炭医学院07级研究生(朱琳)；北京煤炭总医院(王明晓)
【关键词】抗血小板治疗；氯吡格雷；抵抗；影响因素
[Keywords]Antiplatdettherapy；Clopidogrel；Resistance；Influentialfacmrs
doi：103969／j．issn．1672-5301．2010．05．024
中图分类号R54；R972文献标识码A 文章编号1672—5301(2010)05—0388-03
随着抗血小板治疗成为心血管治疗的基石，抗血小板
药物氯吡格雷的使用及氯吡格雷抵抗(CR)现象的发生就愈
发引起人们的关注。CR被认为是导致支架内血栓及再发缺
血事件的罪魁祸首，并且增加了围手术期的发病率和死亡
率。因为目前对于CR没有明确的定义，所以临床的管理仍
然是个挑战。新的抗血小板制剂及易感人群中基因多态性
的探测将有利于
规范
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临床CR患者的治疗。关于抵抗的概
况、发生率、发生机制及抵抗患者特定的临床治疗
方案
气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载
等，
本文将进行阐述。
1氯吡格雷抵抗的定义及发生率
CR目前尚无统一定义，其生化依据为不能抑制二磷酸
腺苷(ADP)诱导的血小板激活，临床
表
关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf
现为不能预防再发
血栓事件。研究者常常将5Ixmol／L或20p。mol／L的ADP作
为激动剂，于用药前及用药后5~7d分别测量血小板聚集
率(PA)，若用药前后PA差值≤10％则可认定为CR。也可使
用流式细胞计数测定舒血管物质刺激的磷蛋白WASP)来评
定CR的发生。最近研究发现，CR的发生率为5％一45％mI
而在服药24h后测量，CR的发生率为4％～30％12，3】。
2氯吡格雷抵抗的发生机制
关于CR的机制是多因素的，包括基因的多态性、药物
吸收的个体差异、基础血小板的反应性、患者依从性差等。
2．1基因的多态性氯吡格雷为噻吩吡啶类药物前体，进
入体内经肝脏细胞色素氧化酶P450(CYP450酶)系，主要
是CYY3A4、CYP2C19氧化成为有活性的代谢产物⋯。这个
活性的代谢产物和血小板膜上P2Y12受体不可逆的结合，
从这个途径抑制血小板的活化。普遍认为，P2Y12受体基因
的多态性是影响氯吡格雷疗效的重要因素，并且由于
CYP3A4基因的多态性，可造成氯吡格雷活性代谢产物产生
的减少。另外，CYP2C19★2结构的单核苷多态现象，发生异
质或同质结合体的基因，均可减少氯吡格雷向活性代谢产
物的转变，似乎其已经成为造成抗血小板功能削弱的重要
原因【51。
2．2药物之间的相互作用除外基因的多态性，药物之间
的相互作用似乎也是CR的合理解释。有些药物干扰CYP
的同工酶，抑制氯吡格雷向活性产物转化。亲脂的他汀类药
物如阿托伐他汀及辛伐他汀，竞争性结合CYP3A4，造成氯
吡格雷介导的抗血小板疗效的减弱【61。但是，这些结论还是
有争议的，大型临床试验未发现亲脂的他汀及氯吡格雷有
直接的关联性f4．，】。使用奥美拉唑治疗的患者，氯吡格雷的
抗血小板作用有削弱现象，考虑可能因为奥美拉唑为
CYP2C19抑制剂⋯。但是也有些研究认为其没有相关性，所
以，需要更强大的证据证实或者推翻这一说法。还有说法
称，独立于ADP途径，其“上游”途径也可能造成抗血小板作
用的变化，如胶原、肾上腺素、血栓素A2及凝血酶也会对其
产生影响⋯。
2．3氯吡格雷使用不当证据显示，住院患者和门诊患者
的氯吡格雷疗效有显著差别，考虑是由于住院患者氯吡格
雷服药的管理要明显优于门诊患者。可见，患者依从性差也
可能是造成CR的众多因素之一。虽然服用氯吡格雷的依从
性差还没有被广泛认识，但却是很常见的现象，可能由于在
服用过程中出现了氯吡格雷过敏或者出血等，使患者未经
医嘱停用，从而造成氯吡格雷抵抗。
2．4其他CR的发生可能跟肠道吸收的差异、心绞痛的分
级、糖尿病等有关【10】。Lev等⋯】发现，妇女及糖尿病、肥胖患
者更易出现阿司匹林抵抗(AR)及CR。
3氯吡格雷抵抗的防治策略
3．1增大氯吡格雷的剂量对于欲行PCI的冠心病患者，
依据指南规定使用300mg负荷剂量氯吡格雷，治疗仍可失
万方数据
，国心血管病研究2010年5月第8卷第5期ChineseJournalofCardiovascularRe卵arch，May2010，V01．8，Ⅳo·5 ．389．
败，着增加负荷剂量至600nag，将更早、更强、更持久地抑制
血小板功能㈦。在使用600mg氯吡格雷负荷剂量后，血药
浓度的高峰出现在用药后2h。关于抗血小板治疗减少血管
成形术患者心肌损害的研究中，255例患者在PCI前随机接
受600mg负荷剂量(126例)或者300nag负荷剂量(129
例)，术后30d，死亡、心肌梗死(MI)或靶血管重建等事件高
负荷剂量组为4％，而一般负荷剂量组为12％(P=-0．041)。高
负荷剂量组可减少50％患MI的风险；而高负荷剂量组中使
用他汀类药物的患者，可减少80％患MI的风险【13】。
关于氯吡格雷高维持剂量的研究表明，在对一组低风
险PCI术后患者的观察中，术后1个月时150nag维持剂量
的抗血小板效果较常规剂量(75nag)的更好⋯。这有助于制
定介入治疗ACS患者最适合的抗血小板剂量。而当前指南
只是规定支架血栓高危患者(如无保护的左主干病变、左主
干分叉病变等)可给予强化的氯吡格雷治疗，若其血小板抑
制水平低于50％，给予氯吡格雷150mg的维持剂量㈣。
3．2使用其他抗血小板制剂
3．2．1普拉格雷普拉格雷是噻吩毗啶类药物的第三代产
品。普拉格雷为口服制剂，也是由CYP转变为活性代谢产
物。不同于氯吡格雷，它的转化只需要一步。Brandt等f16l的
I阶段实验研究显示，60mg负荷剂量普拉格雷较300nag
氯吡格雷有更好的抑制血小板的作用，抑制20％的血小板
聚集，使用普拉格雷组只需要30Inin，而对照组则需1．5h，
并且抗血小板聚集的高峰大约是氯吡格雷的2倍，患者对
其反应较一致，较少出现抵抗者。TRITON一’nMl38【17】为一个
Ⅲ阶段随机临床试验，评估了普拉格雷的效果及安全性。这
项研究随机入选了13608例行PCI治疗的患者，存在中度
至高度的ACS风险，使用60nag负荷剂量的普拉格雷及每
天10nag的维持剂量，和指南规定的氯毗格雷使用剂量比
较，持续观察至术后15个月。研究发现，初级终点事件(死
亡、MI及中风)在氯吡格雷组为12．1％，而在普拉格雷组为
9．9％(P
方法
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是复杂的，并且不同实验室之间有很大差异。临
床需要快速、价廉、可靠、特效的试验，于PCI前评估短期及
长期的风险。若有较高的短期风险，可在PCI术中加用一种
Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂；若有较高的长期风险(可能患者有最
高的RPA或置入了DES)，可增加氯吡格雷的负荷剂量或加
用普拉格雷——种更有效且稳定的噻吩吡啶类药物【17l。
更多关于氯吡格雷抵抗的研究正在进行，用以指导临床抗
血小板药物的使用，减少再发缺血事件的发生。
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(收搞日期：2010—03—12)
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