山国医药易刊
拓 年 第 卷 第 期 总第 期
疼痛研究的进展
薛富善 何农 李成文
中国医学科学院中国协和医科大学整形外科医院麻醉科 , 北京
【关键词 】疼痛 伤害性感受器 痛觉传导通路 神经递质 、痛觉调制
【中图分类号 】 【文献标识码 】 【文章编号 】 为 一 《 拓 一 一 以
疼痛是绝大多数疾病的共同症状 , 它不仅给千百万患者带 纤维也参与痛觉的传人 , 但是其传导速度及潜伏期并无明显改
来了巨大的痛苦 , 而且对医生 、科学家和整个社会都是一个严峻 变‘ ’。 研究表明 , 交感神经不但有痛觉传人纤维 , 而且对痛觉过
的挑战 。 近年来 , 随着相关学科的不断发展 , 人们对疼痛的研究 敏的形成具有明显影响 , 切除或药物阻断交感神经 , 可减少或消
不断深人 , 目前已经进人细胞水平和分子水平 , 虽然距离彻底根 除痛觉过敏的发生 正常大鼠单纯切除交感神经节后纤维 , 又可
治疼痛的
要求
对教师党员的评价套管和固井爆破片与爆破装置仓库管理基本要求三甲医院都需要复审吗
还很遥远 , 但已经开始渐露曙光 。 引发机械性痛觉过敏 , 但对热痛觉过敏则无明显影响 。
伤害性感受器 从形态学上看 , 神经元分为两大类 大而亮的细胞和
由于疼痛具有十分明显的主观意识成分 , 并且每个人的意 小而暗的细胞 , 后者的轴突为无髓或薄髓 , 可能与伤害性感觉有
识又不可能完全相同 , 这就给研究疼痛的生理学机制造成了极 关 ’。 免疫组化
方法
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可发现 中含有很多种神经肤 , 相当一
大的困难 , 所以 币 多。 ’提出了伤害性刺激 。 。 , 部分神经元共存于同一神经元中 。 除此之外 , 还含有一些酶类
、
和伤害性感受器 元 的概念 。 这个概念逐步被许多 非肤类和非酶类标志物以及一些受体物质 。 通过对 神经元
专家和学者所接受 , 使用得也越来越频繁 , 其外延也扩大到伤害 的各种研究 , 如采用放射自显影配体结合定位法 、免疫细胞化学
性神经元
、
伤害性信息以及伤害性感觉机制等 。 和原位分子杂交组织化学等技术 , 可以逐步阐明神经系统内受
判定一个神经元是否为伤害性神经元必须满足以下几个条 体及其亚单位的分布状况 。 这是搞清脊髓中各种神经递质与受
件 是否对伤害性刺激和非伤害性刺激均有反应 , 是否对刺激强弱 体的分布 、来源等情况 , 揭示脊髓痛觉信息传递和胞内信号转导
有识别编码能力 , 是否随着伤害性刺激强度的变化而改变其放电频 的重要一环 。
率 而判定伤害性神经元是否为与疼痛传递相关的痛觉神经元 , 则 在贝尔 一 马让定律 一 认 被发现之后 , 人们
必须满足以下几个条件 该神经元是否存在于痛觉传递有关的神经 逐渐认识到了脊神经后根 、 脊髓后角在伤害性信息传递中的重
解剖通路中 其兴奋胜是否与痛觉强度的增减相平行 刺激与其相 要作用 。 , 应用 染色将猫的脊髓横断面灰质从后到前
同性质的神经元群是否可以引起疼痛或与疼痛相关的行为 。 依次分为十层 , 使人们可以逐层地研究脊髓后角 , ’。 脊髓后角最
伤害性感受器通常是指接受躯体和内脏伤害性刺激的第一 显著的一个形态学特点是含有种类丰富和数量众多的神经活性
级神经元 。 它们大多数是分布在无毛或有毛皮肤 、肌肉
、
关节和 物质和受体 , 这些物质和受体主要是密集分布在脊髓后角浅层
内脏器官的游离神经末梢 , 少部分带有附属结构 。 目前已经确定 板层 工 一 , 而其他层分布较少 , 这说明了初级传人神经元的
的伤害性感受器主要有以下 类 ’ 中枢突在此汇聚 , 实现伤害性信息的传人和整合等功能 。
与 纤维有关的机械 一 热伤害性感受器 , 这种感受器对 伤害性信号的上行传导通路主要有以下几条 脊髓丘脑束
、
高强度的机械
、
物理 冷 或化学刺激也发生反应 , 又称为多模式 脊髓网状束 、 脊髓中脑束 、 脊髓臂旁杏仁体传导束
、
脊髓臂旁下
伤害性感受器 , 传导速度为小于 。 丘脑束 、 脊髓下丘脑束 、 脊颈丘脑束 、 突触后背索丘脑投射通
与 纤维有关的机械 一 热伤害性感受器 , 此种感受器 路 。 这些传导束大多起 自脊髓后角 , 传导伤害性信息 。 大部分的
又分为 工型和 型 。 型的闽值高 , 传导速度为 型的 上行性纤维终止于脑干网状结构 。 丘脑内有三组核群与痛觉有
适应性快 , 传导速度为 。 关 丘脑腹侧基底复合体 、后核群和内侧核群 。 大脑皮质的第二
非机械伤害性感受器 , 大多是位于关节部位 , 正常时对 体感区与痛觉有很大关系 , 并且可引起情绪反应等 。
机械性刺激不敏感 , 有炎症时对机械性刺激发生反应 。 神经系统的下行性抑制系统 长反馈 主要有缝际脊髓系统
最近 , 一些学者还发现了一种在正常情况下是处于 “ 静息 ” 递质为 一 和背侧网脊系统 递质可能 。 一 肾上腺素能
状态的 纤维 , 但在病理情况下对伤害性刺激发生反应 , 从而 的 , 在脊髓后角第 板层尚有 抑制系统 短反馈 , 这些
推测它可能参与介导病理性痛觉信息 。 系统通过突触前或突触后抑制对痛觉传人进行调制 ‘吕 ’。 在脊髓
伤害性感受器一般是 由伤害性脊神经节 。 后角 , 板层 、 、 一 与疼痛关系密切 , 板层 工、 对 和
, 神经元发出 , 这种伤害性 神经元的动作电位具 纤维的刺激发生反应 , 板层 一 班与中枢敏感性增高有关 , 内含
有鲜明的特征 即在动作电位的下降支有一 “ 驼峰 ” , 这是 全· 低阂值机械感受性 一 城 。 , , 、 神经
缓慢内流所致 , 也是判断一个神经元是否为伤害性神经元的重 元 、 广动力范围神经元 一 街 。 。 ,
、
特异
要依据 。
’
伤害性神经元 。 这三种神经元在
伤害性感觉的外周和中枢传导通路 功能上有一定的重叠性 , 但又不完全相同 , 近年来研究发现这几
伤害性感觉的外周传入纤维有两类 己纤维和 纤维 , 己 种神经元可能与继发性痛觉过敏 、牵涉痛等现象有关 , 并且有大
纤维传导快痛 , 纤维传导慢痛 。 纤维主要与机械痛有关 , 量研究证明这些现象还可能与 受体的兴奋有关 ’。
纤维主要与热痛有关 , 并且与痛觉过敏有关 , ’。 近年来发现 , 俘 脑干中缝大核群内的神经元分泌 一 , 巨细胞核可能与
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拓 反
内源性阿片镇痛关系密切 边缘系统的海马能抑制内侧核群的
细胞放电并提高痛阑 。 但总的来讲 , 由于丘脑以上部位结构复
杂 , 许多部位都与疼痛有关 , 并且常常伴有情感 、 情绪等高级神
经活动目前研究难度较大 , 这些结构参与疼痛传导及调制的方
式和机制尚不清楚 。
疼痛与神经递质
经典神经递质
乙酞胆碱 , 是最古老的神经递质 , 随
着一系列新的致痛物质的出现 , 其“ 重要性 ”正逐渐减小 , 仅
在浓度 一 ’ 一 一 ‘ 耐 远远高于正常组织浓度时才引起明显
的疼痛 。一。
去甲肾上腺素 〔 耐 , 中枢的 神经元主
要是集中分布在延脑和脑桥 , 其投射纤维上可达全脑 , 下可与
脊髓胶质细胞发生联系 , 支配范围很广 。 脑内 神经元的功能
不在于传达特异性信息 , 而是创造一种有利于中枢内某些神经
活动的背景 。 其上行投射能拮抗吗啡的镇痛作用 , 而下行通路
则有镇痛作用 。
多巴胺 而 , 主要是存在于纹状体内 , 以尾
核和壳核的含量最高 。 中枢 递质主要包括黑质 一 纹状体 、结
节 一 漏斗和中脑边缘系统三个部分 。 它可使脑电出现低幅度快
波 , 表现为兴奋 。 在促进兴奋的同时 , 有拮抗镇痛作用 。 并且与
吗啡具有协同作用 ’ 。
一 轻色胺 ’ , 一 是由色氨酸经色氨酸经
化酶和 一 轻色氨酸脱竣酶作用生成 , 又称血清紧张素 , 脑内由
中缝大核群产生 , 在中枢起镇痛作用 , 是下行性抑制系统的重
要递质 , 可直接到达脊髓后角 , 抑制伤害性感受信息的传人 , 为
内源性镇痛系统的重要组成部分 。 虽然 一 起效慢 , 但是其
作用时间持久 。 一 在外周致痛 , 并且外周的 一 拼难于通
过血 一 脑脊液屏障 。 在吗啡镇痛中具有重要作用 , 可提高痛阑
和加强吗啡镇痛作用 , 是针刺镇痛的主要递质爪 ’。
氨基酸类
包括兴奋性和抑制性氨基酸两类 , 兴奋性氨基酸主要包括
谷氨酸和天门冬氨酸 , 对疼痛起易化作用 , 并与痛觉过敏有关
抑制性氨基酸包括甘氨酸和 一 氨基丁酸 , 对疼痛进行调制 。
谷氨酸 在中枢神经内含量最高的一种氨基
酸 , 大脑皮质 、 尾核 、 小脑和海马中含量最多 , 脊髓中较低 , 但又
特异分布 , 脊神经后根含量高于前根 , 在周围神经纤维中含量
也很高 , 作用快而短 , 可被 物质 , 和降钙素基
因相关肤 滋 协 一 , 增强 , 而辣椒素
则阻断其作用 , 可能是初级传人神经元兴奋性递质 , 并可能与
在同一类神经元细胞内 , 同时释放 ’。
天门冬氨酸 其分布遍及中枢神经系统 , 以脊髓灰质内
含量最高
,
兴奋 受体 , 增加中枢敏感性 , 与继发性痛觉过
敏关系密切 , 可能是多突触反射中间神经元的兴奋性递质 。 药
物阻断 受体能阻止炎症或损伤所诱发的痛觉过敏发生 ,
并可减少已经形成痛觉过敏的神经元放电〔 , ’。
甘氨酸 似乎存在于体内所有的组织内
,
但目前认为脊
髓和脑干的甘氨酸具有神经递质功能 , 脊髓前角含量最高 , 而后
根和前根中含量极小 , 可能是脊髓中间神经元的抑制性递质 , 产
生突触后抑制 , 对脑神经元无作用 , 在脊髓中与 以 共存 。
下一 氨基丁酸 扭 一 二 , 是中枢
神经元主要的抑制性氨基酸 , 脑内含量极高 , 微电泳注射到中枢
各部位均可产生明显的抑制效应 。 脊髓后角浅层存在有富含
的中间神经元 , 它们以突触前或突触后的形式抑制疼痛
信息的传人 , 当其功能降低时 , 反可增强针刺镇痛效应 。 一般认
为 , 神经元的功能状态与初级传人粗纤维有密切关系 , 但
最近有人发现 , 炎症引起 胡 神经元数量增多
, 神经切断或辣
椒素处理后其数量又可下降 , 提示辣椒素敏感性 纤维活动增
强也可使 以 上调 。
肤类神经递质
阿片肤 是最重要的内源性痛觉调节递质 。 目前
已发现十几种内源性阿片肤 , 其中 一 内啡肤镇痛作用最强 , 是
吗啡的 一 倍 , 而甲硫脑啡肤的作用极弱 。 中枢神经系统中
阿片受体的分布与脑内电刺激引起的镇痛有效区相一致 , 与疼
痛与镇痛的通路也一致 。 其镇痛效应可能与兴奋 ‘ 受体有关 , 但
对其镇痛部位及传导途径尚未完全了解 「 〕。
物质 是第 个被发现的神经肤 , 属速激肤
族 , 含 个氨基酸 , 分子量为 。 广泛分布于中枢神经系统
、
周围神经系统和某些组织中 在中枢 , 脊髓后角黑质 、下丘脑 、 海
马 、嗅球等部位都富含 。 在外周 , 主要存在于 纤维终末和小
型 细胞内 , 参与疼痛和痛觉过敏的产生 , 是初级传人神经
的递质 。 在脑室内有明显的镇痛作用 , 鞘内注射 增加疼痛行
为反应 , 有人认为它也是针刺镇痛时初级传人纤维的主要神经
递质 , 消除其传递信息作用可明显减弱镇痛效应 其从末梢释放
后可成为周围性致痛物质 , 且弥散较远 , 并参加局部血液调节和
神经性炎症的形成 , 在外周作用于肥大细胞可引起痰痒 。 目前人
们正在深入研究 和 受体之间的关系 , 已知 受体于
的分布不完全相符 , 也许用 受体更能标志出神经元的属性 ,
从而更加细致地探讨 的疼痛调节功能 。
自从 及其受体被发现后 , 在中枢神经系统内发现了一种
神经递质的“无线或突触传递 ”也有人称为“容积传递 ”的传导方
式 , 这种传递方式对传统神经递质经典的 “ 有线或突触传递 ” 是
一个巨大的补充 , 它解释了为什么有些现象功能上存在 , 但却无
法在形态学上寻到证据 。
降钙素基因相关肤 ‘ 一 】 田 〕广泛分布于中枢及周
围神经系统 , 在脊髓后角多于前角 , 脊髓后角浅层分布最多 , 但
深层也存在 免疫反应物 , 是初级感觉传人神经元的主要
递质 , 主要存在于 纤维上 , 感觉粗纤维内也存在 , 并参与机械
性痛觉过敏的形成 , 在外周由 合成 , 在脊髓水平介导痛觉 ,
慢性疼痛时 内含量增多 , 外周释放后可扩张血管 , 增加血
管通透性 , 血浆蛋白渗出 , 形成神经性炎症 , 并可促进 释放 ,
可明显增强已存在的炎症反应 在脑室内注射可产生镇痛效应 ,
对心血管系统具有较强的作用 , 对血运皮瓣存活有重要意义 。
胆囊收缩素 币 , 是 目前已知脑内含量
最高的神经肤 , 分布在除小脑以外的全部中枢神经系统中。 它的
存在形式众多 , 以 一 最为重要 。 可通过兴奋 受
体与内源性阿片系统协同抑制伤害性信息传入 , 而通过
受体抑制内源性阿片的镇痛作用 , 从而双相调节阿片活动和伤
害性信息的传人〔 」。
血管活性肠肤 即 伴如 , 是一
种 肤 , 广泛存在于神经系统内 , 其中以大脑皮层含量最高 , 在
神经末梢的含量也很高 。它的细胞体主要是位于新皮质层 , 弓状
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核中也存在 的神经元胞体 。 其总体效应是降低或减弱高位
中枢对疼痛信息的感知 。
神经生长因子 , 是一族神经细
胞存活 、 生长 、 发育和分化所必须的因子 , 对成熟神经元的功能
有重要调节作用 , 也是神经元受到损伤或产生病变时保护其存
活和促进其再生的必需因子 。 最近研究表明 , 某些 在痛觉
调制 , 特别是病理性痛的形成过程中占有重要的地位 , 目前已
经成为临床镇痛药物开发和研制对象 〕。
其他
随着近年来科学技术的发展 , 不断有研究发现了一些具有
神经递质作用的物质 , 并且很快成为了研究的热点 。
辣椒素受体 辣椒素很早就被广泛地
用于辨别 纤维 、 耗竭 纤维中的 等神经肤以及在新生大鼠
破坏 纤维的实验研究中 , 但直至 年 , 等 伽 ’才从感
觉神经元中克隆出了一种辣椒素受体 ‘叩 , 。
这个受体是一种非选择性阳离子通道 , 位于 纤维表面 , 是人们
发现的第一个同时感受伤害性温度和化学刺激 , 并且可能与炎症
性和神经源性疼痛均有关的结构 , 因此引起了疼痛学界的关注 。
在脑内分布很广 , 以下丘脑和小脑的含量最高 , 在
中含量也很高 。 它与痛觉过敏关系甚大 , 也可引起呼吸麻
痹等不良反应 。 目前人们正在寻找其内源性配体 , 相信不久的
将来 , 在此会有更大的突破 。
一氧化氮 。 , 是一种 自由基性质的气体 ,
具有一个额外的电子 , 化学性质活泼 。 在体内参与多种组织和
器官的调节活动 , 是一种重要的信息物质 。 研究表明 , 在外
周 、 脊髓和脊髓上三个不同水平参与痛觉调制 , 它与 、 、
、 、 、 等物质的关系密切 , 是今年来研究最
多的物质 一 。
嗓吟类物质 腺昔和 , 参与外周和中枢的神经传递
过程 , 属于神经递质类物质 。 目前已经确定的缥吟受体有三种
、
和 主要介导腺昔作用 , 又可分为 和 主要
介导腺昔作用 同时介导腺昔和 作用 。
研究证明 , 腺昔在痛觉调制中的作用与作用部位有关 , 在外
周可刺激伤害性感受器 , 有致痛作用 而在中枢则抑制伤害性神
经元的活动 , 有镇痛作用 。 另外 , 其作用的性质还与剂量相关困 。
组胺 走 可引起平滑肌收缩 , 扩张毛细血管 , 参
与炎症反应 。 脑内含量极高 , 有三种受体 、 和 。 在一些
与痛觉调制关系密切的神经组织内 , 如中脑中央灰质和脊髓后
角都有组胺能纤维和组胺受体的分布 。 研究表明 , 小量组胺具
有镇痛作用 , 而大剂量则具有致痛作用 , 其作用可能是由 受
体所介导 。
此外 , 有实验证明吗啡镇痛时伴有中缝背核或中脑中央灰
质组胺释放 , 此时外周注射 受体阻断剂可阻断吗啡镇痛 , 说
明吗啡的镇痛至少部分是通过中央灰质组胺释放引起的 。
痛觉调制
伤 害性信息在外周的传递
损伤性刺激直接作用或由于组织破溃释放的致痛物质间
接作用于伤害性感受器 , 通过换能 机制不清 经 和 纤维
向脊髓后角传导神经冲动 , 人 纤维主要是终止于板层 工、 , 而
伤害性感受器的 纤维主要是集中在板层 外部 。
伤害性感受器的功能是把外来的不同能量形式的刺激信
号转变成为相应感受器膜上的电变化 , 即感受器电位或发生器
电位 , 然后再转化为传人纤维上可作为远距离传导的动作电位 ,
此即感受器换能作用 , 亦称为跨膜信号转导 。
很久以来 , 人们一直认为伤害性感受器的结构比较简单 , 只
是将伤害性感觉传人中枢神经系统内 。 但是 , 现代研究表明 这
种在进化过程中较为原始的伤害性神经元的结构非常复杂 , 它
们可以感受多种可造成组织伤害的外来刺激 , 而又将组织伤害
与可能引起的炎症过程结合起来 , 并有多种化学物质由受伤害
的细胞和感觉神经末梢释放出来 , 参与疼痛信号的传递 不但如
此 , 它们在 自身修复过程中 , 损伤区和细胞膜上大量堆积的各种
离子通道蛋白和受体物质是神经元产生 自发性电活动和神经元
之间产生混线 一 现象的基础 , 自发的非正常生理编码
的信息的异位传人电活动可以诱发痛觉过敏 场 罗 、 异
常性疼痛 吻
、 自发性痛 俘 和感觉倒错
哪 等现象
。 这些机制的认识无疑为疼痛的治疗开拓了
许多新方法 。
伤 害性信息在脊髓内的转换
和 纤维通过多种方式与脊髓伤害性投射神经元相联
系 , 释放各种痛觉递质如 物质 、 和 作用于第 级神
经元 。 脊髓内的伤害性投射神经元有两类 一 特异性和非特异
性 , 特异性伤害神经元主要是分布在脊髓后角浅层 , 介导快痛
非特异性伤害神经元是通过 和一些中间兴奋性神经元共
同介导慢痛【”
, 。
一些研究表明 , 脊髓后角的功能不是不变的 , 它随着环境状
态的变化而改变 , 具有非常强的可塑性 。 仪 砂 , 在 年根据
其多年的研究结果提出了脊髓后角的功能假说 , 即状态依赖性
感觉信息处理假说 。 这个假说认为脊髓后角在生理或病理的不
同状态下有四种不同的信息处理模式川 。
在正常生理状态下 模式 低强度的触压刺激仅能
兴奋 旦机械感受器 , 这种信息传人脊髓仅产生非伤害性感觉
触压觉 高强度机械 、 热 、 或化学刺激兴奋 和 伤害性感
受器 , 传人后产生伤害性感觉 痛觉 。
在镇痛状态下 模式 高强度的机械 、热 、 或化学刺激
引起的兴奋在脊髓水平受到激活状态下的下行痛抑制系统或节
段性抑制系统以及抗伤害药物的抑制而产生镇痛 。
在组织损伤 、 炎症等病理状态下 模式 此时脊髓君
角感觉信息处理程序发生了质的变化和“错位 ” 。 由于上述原因
导致外周伤害性感受器的敏感性增强 外周敏感化 , 首先发生
痛觉过敏 原发性 。 然后 , 由因为外周敏感化产生的兴奋性冲
动经 和 纤维传人脊髓后角 , 使中枢痛觉信息传递的神经
元的兴奋性增高 , 产生中枢性痛觉过敏 , 称为“ 中枢敏感 ” 。
在周围神经损伤的状态下 模式 此种情况与前三
种不同 , 由于周围神经损伤而导致去传人 , 存在以下两种情况
第一 , 周围神经损伤导致细胞死亡 , 跨神经节溃变 , 使原有脊髓
后角的神经突出丢失 第二 , 周围神经损伤导致脊神经节内初级
神经元生长相关蛋白 表达增加 , 促使 神经元中枢突
再生能力增强 。 这两种结果均导致新的非正常的突触形成 , 最
终脊髓后角没神经元回路发生重建 。
这个假说的形成 , 使人们在认识和思考与痛觉相关的问
题
快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题
时有了更广阔的思路 , 也为疼痛治疗开辟了另一条道路 。
痛 觉过敏的形成
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