中药注射剂药理毒理研究技术要求沿革及最新要求特点浅析

中药注射剂药理毒理研究技术要求沿革及最新要求特点浅析 张晓东 (国家食品药品监督管理局药品审评中心 ,北京 　100038) 　　摘 　要 　从回顾中药、天然药物注射剂药理毒理研究技术要求的历史沿革入手 ,对新版中药、天然药物注射剂基本技术要求 中有关药理毒理研究方面要求的主要变化和特点进行初步 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 。 　　关键词 　中药注射剂 ;技术要求 ; 药理毒理 　　为科学 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 和指导中药、天然药物注射剂的研究工作 ,国 家食品药品监督管理局于 2007年 12月 6日发布了最新的《中 药、天然药物注射剂基本技术要求 》。本版技术要求为业界所 关注 ,也是在中药、天然药物注射剂面临巨大挑战和一系列问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 的背景下提出并组织修订的。其涵盖了中药、天然药物注射 剂新药、仿制、改剂型、改给药途径及补充申请等不同注册申请 情况在立题依据、药学、药理毒理和临床等各方面的具体技术 要求。总体上看 ,较原有的中药注射剂研究技术要求 ,本版技术 要求在各方面均有了进一步的提高。本文拟从回顾中药、天然 药物注射剂药理毒理研究技术要求的历史沿革入手 ,对新版技 术要求中关于药理毒理方面技术要求的主要变化和特点做一 粗浅分析。 1　中药注射剂药理毒理研究技术要求的历史沿革和进展情况 　　自 1985年我国颁布《药品管理法 》以来 ,我国发布的首版 具体到中药注射剂研究的技术要求是卫生部于 1993年颁布的 《中药注射剂研制指导原则 》。该指导原则要求中药注射剂的 药理毒理研究分别按 1992年卫生部颁布实施的 "新药审批办 法《有关中药部分的修订和补充 规定 关于下班后关闭电源的规定党章中关于入党时间的规定公务员考核规定下载规定办法文件下载宁波关于闷顶的规定 》"的附件四 : "药理研究的 技术要求 "和附件五 : "毒理研究的技术要求 "以及 1985年颁布 的《新药审批办法 》附件五 : "新药药理、毒理研究的技术要求 " 的有关规定进行 ;有关的制剂安全性试验要求参照该指导原则 后附的附件一 :《有关安全性试验项目及要求 》进行。这些 "要 求 "在具体内容方面基本涵盖了非临床药效学、急性毒性、长期 毒性、一般药理、药代动力学、特殊毒性等各方面的研究原则。 但总体上分析该《中药注射剂研制指导原则 》,其在中药注射剂 药理毒理研究方面要求的提出主要是基于在当时条件下对中 药注射剂的认识和理解。在现在看来 ,其在药理毒理研究方面 的要求广度和深度存在较大的局限性 ,有关研究项目和观察指 标的全面性、科学分析要求和综合 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 等方面尚有明显的不 足。 　　1999年 11月 12日 ,国家药监局发布了《中药注射剂研究 的技术要求 》。该技术要求在中药注射剂药理毒理研究方面要 求执行当时一起发布实施的《中药新药药理毒理研究的技术要 求 》及该技术要求后附的附件一《有关安全性试验项目及要 求 》。该版技术要求在药理毒理研究方面的框架基本沿袭了 1993年版的《中药注射剂研制指导原则 》,但在一些具体的试验 项目和评价要求方面有了较大的提高 ,并在药效学研究要求方 面提出了 "中药注射剂需与其口服给药途径比较作用强度和时 效关系等 "的要求。 　　上述技术要求为我国中药注射剂的研究和开发起到了较 好的指导和规范作用。尤其是 1999年国家药监局发布的《中药 注射剂研究的技术要求 》,许多内容均较为科学合理。但上述 两版技术要求中也有些内容和保证注射剂安全有效的要求尚 有一定距离。随着对中药、天然药物研究和认识的进一步深入 , 原来的中药药理毒理研究技术要求越来越显示出其局限性。鉴 于此 ,国家食品药品监督管理局在 2005年发布了有关中药药理 毒理学研究的 5个指导原则 ,内容分别涉及急性毒性、长期毒 性、一般药理学、免疫毒性及刺激性与溶血性研究等 5个方面 , 并于 2006年和 2007年初分别发布了关于药物生殖毒性、遗传 毒性以及依赖性研究的三个技术指导原则。这 8个指导原则基 于当前国内外对于药物非临床安全性研究评价的认识 ,结合中 药、天然药物的特点以及我国的实际国情 ,对中药、天然药物相 关的安全性研究要求进行了具体的规范 ,并将中药、天然药物注 射剂有关方面研究的要求灵活的涵盖其中。应该说 ,上述 8个 指导原则对中药、天然药物 ,包括其注射剂的非临床安全性研究 起到很好的规范和指导作用。但纵观各指导原则 ,内容仅局限 于非临床安全性研究方面 ,且重在对具体研究内容和细则的具 体深入和规范 ,未能特别地针对中药、天然药物注射剂的特殊性 和特点及其当前面临的问题 ,在总体药理毒理研究 ,尤其是相关 立题依据方面提出明确而系统的要求。 　　新版中药、天然药物注射剂基本技术要求的修订工作被提 上议事日程 ,主要是基于当前中药、天然药物注射剂研究面临的 实际问题以及中药注射剂在临床应用过程中遇及的巨大挑战 , 同时也为系统地梳理和归整原分散于各技术指导原则中有关 中药注射剂研究的技术要求提供了一次很好的机会。经过相关 部门的努力 ,在广泛征求社会各界意见和综合各相关机构及专 家的建议后 ,最新的《中药、天然药物注射剂基本技术要求 》于 2007年 12月 6日发布实施。就药理毒理研究方面的技术要求 而言 ,本版要求较以往两个版本有了较为明显的提高 ,而相对于 后期发布的各非临床安全性研究技术指导原则 ,本版技术要求 则更为系统明确 ,更具针对性。 2　新版中药注射剂研究技术要求和原技术要求比较 ,在药理毒 理研究要求方面的特点和变化 　　如前所述 ,新版技术要求相对于 1993年和 1999年两个专 门针对中药注射剂的技术要求 ,在各方面的要求上均有了明显 的提高 ;而相对于目前零散地分布于各相关技术指导原则中的 要求 ,最新的中药、天然药物注射剂基本技术要求则在药理毒理 研究方面进行了系统梳理和归整 ,因而更为明确和系统 ,更具针 对性。新版的技术要求结合先前已有的各具体的指导原则 ,对 立题依据 (包括组方合理性、非临床药效和安全性优势、药代动 501中药药理与临床 2008; 24 (2) 力学研究 )、非临床有效性研究和非临床安全性评价等方面的 要求进行了明确。具体体现在以下几个方面 : 　　①除从单一药材中采用同一工艺提取的以外 ,其他多成份 制成的注射剂和有效成份制成的复方注射剂要求进行组方合 理性研究 ; 　　②与相同处方的口服或其他非注射给药途径的制剂进行 非临床药效比较研究 ; 　　③复方注射剂 ,如处方中包含已上市注射剂的处方 ,且两 者功能主治基本一致 ,要求在非临床药效学和安全性研究中增 加和已经上市注射剂的对照比较研究 ; 　　④多成份制成的注射剂需要进行药代动力学探索性研究 ; 　　⑤处方组成中如含有首次用于注射给药途径的原料 ,需要 提供遗传毒性、生殖毒性等试验资料 ,必要时还需提供致癌性 试验资料 ; 　　⑥急性毒性试验需采用啮齿类和非啮齿类两种动物 ; 　　⑦辅料用量超过常规用量 ,应提供非临床安全性试验资料 或文献资料 ;如使用了未经国家局按注射途径批准生产或进口 的辅料 ,应提供可用于注射给药途径的依据 ,必要时提供相关 的非临床安全性试验资料或文献资料。 　　其中前 4条 ,集中反映了对于将中药、天然药物开发成注射 剂的 "必要性 "和 "合理性 "的考虑 ,即强调了中药、天然药物注 射剂开发的立题依据。对于将中药、天然药物开发成注射剂 ,注 重其立题依据 ,重视其 "必要性 "与 "合理性 "的衡量验证和评 估 ,是本版中药注射剂研究技术要求的突出特点之一。这种重 视是基于对注射给药可能潜在的较大安全隐患的担忧 ,也是出 于对注射给药有别于中药传统用药途径而导致的在药效、药 代、安全性方面差异的考虑。应该说 ,这种重视是有其必要性和 科学性的。中药、天然药物注射剂的给药途径不同于传统剂型 , 大多数情况下 ,传统用药经验对注射剂的处方 (配伍和配比 )及 临床使用方法确定的指导作用有限。故需要有相关的药效学 及毒理学、药代动力学等研究结果来支持和确定上述决策内 容。同时 ,根据临床用药安全、有效、方便的原则 ,注射给药途径 应该是解决口服等其他非注射给药途径不能有效发挥作用时 的剂型选择 ,因此在立题方面需要全面衡量和评估其 "必要性 " 和 "合理性 "。另外 ,要求新开发的中药、天然药物注射剂和已经 上市的相同给药途径、同类功能主治、处方 "类似 "的注射剂比 较 ,有其有效性或安全性等方面的优势或特色 ,这应该是以往 中药注射剂研究和一直以来其他给药途径中药制剂研究未做 强行要求的。 　　后 3条要求和原技术要求比较均有了明显的提高。如对 于 "三致 "试验的要求 ,原来主要限于有效成份制剂、含毒性药 材制剂以及部分特殊适用人群制剂 ;对于急性毒性试验 ,原来 只是建议中药注射剂一般需要采用非啮齿类动物进行 ;对于注 射剂辅料 ,原来并未在非临床安全性方面做出明确的规定。这 些要求的明确和提高 ,充分反映了是对中药、天然药物注射剂 安全性评价的重视和规范。注射给药 ,尤其是血管注射给药制 剂 ,对其安全性的担忧比其他非注射给药制剂要大。特别是多 成份制成的注射剂 ,有些制剂中尚有较大比例的未知成份 ,其 安全性评价更需引起充分重视。这种担忧和考虑和当前中药 注射剂在使用过程中面临的实际问题以及本版技术要求起草 背景是密切相关的。 　　另外 ,在技术要求的标题措辞上 ,可以看到增加了 "基本 " 一词。看似简单的一个词 ,却蕴含着深刻的内涵和变化。在 " 技术要求 "前加上 "基本 "两字 ,体现了对《技术要求 》的定位 ,即 该技术要求是在中药、天然药物注射剂研究过程中的一个 "基 础底线 " ,在这样一个基础之上 ,提倡和鼓励对中药、天然药物 注射剂进行主动深入研究和创新性研究 ,以研制出更为有效、安 全、质量可控 ,且能在临床使用中充分获益的注射剂新药。 　　最新发布的《中药、天然药物注射剂基本技术要求 》可能在 药学、临床等各方面均有显著的特点和变化。本文只是通过相 关历史沿革的回顾 ,仅对其药理毒理研究要求方面的特点和变 化进行浅要的分析 ,希望能为相关工作提供一点参考。 SciFinder Scholar数据库在药理学文献检索领域的应用 佟 　岩 ,崔素贞 ,毕玉侠 (沈阳药科大学图书馆 ,沈阳 　110016) 　　摘 　要 　SciFinder Scholar是美国化学文摘社 (CAS)为科研人员提供的 CA的网络检索系统。本文在简要介绍 SciFinder Scholar数据库内容的基础上 ,通过其在药理学文献检索领域的应用这一具体实例详细介绍了 SciFinder Schdar数据库的检索方法及 技巧 ,并初步探讨了 SciFinder Scholar在科研方面的强大功能。 　　关键词 　SciFinder Scholar; CA;药理学 　　美国化学文摘 (Chem ical Abstracts, CA )创刊于 1907年 ,是 由美国化学文摘社 (Chem ical Abstracts Service, CAS)编辑出版 的检索化学化工、生命科学领域文献的最具权威的检索工具。 它收录了 150个国家、56种文字、160000多种期刊和 30个国家 和两个地区的专利文献 ,文献类型包括期刊、专利、学位论文、资 料汇编、技术报告、新书和会议文献 ,涉及无机化学、有机化学、 分析化学、高分子化学、地球化学、环境化学、物理化学、药物学、 毒物学、生物学等诸多学科领域。CA有 4种出版类型 :印刷型、 光盘数据库 (CD2ROM )、国际联机数据库 (Online CA File)和 网络数据库 ( SciFinde Scholar)。 SciFinder Scholar为 SciFinder 的学术版 ,它不仅包含了印刷版 CA1907年至今的所有内容 ,而 且还整合了 Medline医学数据库和近 50家专利机构的全文专 利资料 [ 1 ]。 　　众所周知 ,检索药理学文献可选择世界公认的最具权威性 601 中药药理与临床 2008; 24 (2)