中药新药I期临床试验设计的几个问题

·!"·中药新药与临床药理 !""#年 !月第 $% 卷第 !期 收稿日期：#$$% & ’# & $( 作者简介：李攻戍（’"(( &），女，博士，副主任医师，主要从事中西医肿瘤临床、科研工作及中药新药临床技术审评工作。 中药新药 )期临床试验 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 的几个问题 李攻戍 ’，张 毅 #（指导），翁维良 *（指导）（’+ 国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京 ’$$$*,；#+ 四川 省中医药研究院，成都 (’$$%’；*+ 中国中医研究院西苑医院，北京 ’$$$"’） 摘要：根据《中药新药临床研究指导原则》及国内外相关文献，结合作者自己的工作经验，阐述了中药新药 )期临 床试验设计的几个问题，包括试验剂量、疗程的设计，试验例数确定，受试者的选择，并鼓励研究者开展中药药代 动力学研究，以提 高中 高中语文新课程标准高中物理选修31全套教案高中英语研修观课报告高中物理学习方法和技巧高中数学说课稿范文 药新药!期临床试验水平。 关键词：中药新药；)期临床试验；剂量；疗程；受试者 中图分类号：-#,.+ ( 文献标识码：/ 文章编号：’$$* & "!,*（#$$.）$# & $$!" & $* 按照国际 )01三方协调指导原则，!期临床研究 通常为非治疗目的，是为了确定人体对其后临床试验 中使用的药物剂量的耐受性以及可预期的不良反应的 性质。受试者为健康志愿者或某类患者（如轻度高血 压）。!期临床研究可以采用开放、基线对照，也可 以采用随机化和盲法，以提高观察结果的可信性。根 据 )01指导原则，结合中药的特点，中药!期临床试 验设计时应注意如下问题。 ! 试验剂量 试验剂量包括单剂量（单次给药组）和多剂量 （多次给药组或连续给药组）两种，主要是为了评估 药物的初始安全性和耐受性。!期临床试验应当先进 行单剂量试验，再进行多剂量试验。 中药!期临床试验剂量设计，重点是确定初始剂 量和最大剂量。初始剂量至最大剂量之间视药物的安 全范围大小，应根据需要确定几个剂量级别，试验从 低剂量至高剂量逐个剂量依次进行。) 期临床研究的 剂量确定应当慎重，以保护受试者安全为原则。剂量 设计时不仅要考虑初始剂量和最大剂量，还要考虑剂 量梯度和终止指标等问题。 !" ! 初始剂量设计 按照《中药新药临床研究指导原 则》剂量选择的要求：“剂量确定应当慎重，以保证 受试者安全为原则。应当充分考虑中医药特点，将临 床常用剂量或习惯用量作为主要依据。亦可参考动物 实验剂量，制定出预测剂量。然后用其 ’ 2 .量作为初 始剂量；对动物有毒性反应的药物或注射剂的剂量， 可取预测剂量的 ’ 2 ’$ 3 ’ 2 .量作为初始剂量。” 孙瑞元教授 4’ 5和李家泰教授 4# 5建议的初始剂量设计 标准包括：" 6789: ;<77法：最敏感动物的 => .$ 的 ’ 2 ($$或最小有效量的 ’ 2 ($以下；#改良 6789: ;<77 法（考虑安全性）：两种动物急性毒性 => .$ 的 ’ 2 ($$ 及两种动物长毒的有毒量的 ’ 2 ($ 以下；$ >?77@A 法（考虑有效性）：最敏感动物最小有效量 的 ’ 2 .$ 3 ’ 2 ’$$ 或同类药物临床治疗量的 ’ 2 ’$ 以 下；%改良 BCD?E899C法（起始剂量较大，用于抗癌 药物）：小鼠急毒 => ’$ 的 ’ 2 ’$$ 或大动物最低毒 性剂量的 ’ 2 %$ 3 ’ 2 *$。日本《医药品开发与临床 试验》 4* 5建议初始剂量设计标准为："最敏感动物的 => .$的 ’ 2 ($$以下；#最敏感动物最大耐受量的 ’ 2 ($以下；$最敏感动物的 F> .$的 ’ 2 ($以下（这种 情况下，所选择的药效学指标不一定是主要疗效指 标）；%临床预计用量的 ’ 2 ’$ 3 ’ 2 #$；&最小有效 量的 ’ 2 . 以下；’如果是同类药物同等效果的情况 下，为临床使用量的 ’ 2 . 3 ’ 2 ’$以下。 上述两种方法对初始剂量设计的侧重点各有不 同，前者基本根据临床前药理毒理学实验结果，后 者则偏重根据具体研发药物的特点及临床实际。至 于中药采用何种方法进行剂量设计仍缺乏回顾性的 分析和研究资料。目前中药新药的!期临床试验初 始剂量设计大概可以参照以下方法："含有毒中药材 的 (类中药新药需要进行!期临床试验，因为这些处 方多为临床经验方，单次给药初始剂量制定一般设计 为单次临床常用量的 ’ 2 * 3 ’ 2 .；#如果是一类或五 类药物，则多根据孙瑞元和李家泰的方法进行估算， 选择其中的最低剂量为初始剂量。 !" # 最大剂量设计 一般有两种方法："动物长期 毒性试验中引起中毒症状或脏器出现可逆性变化的 ·临床研究方法论坛· ·!"· 中药新药与临床药理 !""#年 ! 月第 $%卷第 ! 期 剂量的 # $ #"。!动物长期毒性试验中最大耐受量的 # $ % & # $ ’。 !" # 剂量梯度 根据临床前研究资料，首先设计“起 始剂量”及“最大剂量”，在此范围内，按递增比 例，预设为 ( & !个剂量。先由低剂量开始，每剂量用 ’ & )人，接近治疗量后，每组 * & !人。应注意：" 剂量采用递增方式，因为不能确保较大剂量的安全 性，不宜大小剂量组同时试验，而应从小到大逐步 进行；!每位受试者只用一种剂量，不得再次用于 其他剂量组。剂量递增设计技巧的运用在实际的# 期临床设计中是较困难的，递增系数过小，会增加 不必要的试验例数；递增系数过大，会增加受试者 的危险性。因此应根据不同药物的安全性采用不同 的递增系数，如安全范围较大的药物递增系数可以 设计较大；毒理实验中安全性阈值较小的药物，其 递增系数的制定应较为保守，这样对受试者的安全 性才有保障。 特殊途径用药的#期临床试验有其特殊性，如眼 科用药的单剂量组探讨则较困难，但在多剂量组中可 以探讨其耐受性；外用药根据其临床前药理毒理学资 料和临床实际用药情况可适当免做#期临床。 !" $ 终止指标 耐受性试验不仅要确定不出现不良 反应的剂量，还应了解出现轻度不良反应的剂量及 其性质。因此通常以受试者出现半数轻度不良反应 为试验终止指标。对于抗癌药等还可规定以出现较 严重的毒性反应为试验终止指标。但在剂量递增过 程中出现了不良反应，虽未达到规定的最大剂量， 亦应终止试验。在达到最大剂量时，虽无不良反应 亦应终止试验。 目前中药#期临床试验剂量设计方面主要问题如 下："有些药物似乎未达到 +,-（最大耐受量或最 小毒性剂量），其主要原因是主观认为中药的不良反 应较少，一般达到临床 ’ & ) 倍量即认为达到最大耐 受量，结果得出的$期临床试验推荐剂量偏低，可能 直接影响了$期临床试验的疗效。!在 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 设计时没 有充分认识到毒理学所提供安全剂量与人体试验存在 的差距，对安全性指标的设计偏少，评价不够细致。 %某些一类、五类药物有效量与致死量接近，临床存 在较大安全性风险。&某些制剂质量尚未完全控制， 给#期临床试验剂量设计带来了困难。 !" % 不良反应对剂量的影响 一个剂量与疗效成正 比的药物，限制剂量的重要因素是不良反应。如剂 量选择过小，固然安全，但$期临床试验的疗效可 能降低。剂量选择过大，$期临床试验时疗效可能 提高，而不良反应将会增多。对于抗癌药，目前常 用药物在治疗剂量下均有一定不良反应，这类药物 可选较大剂量，可以出现中度以上的不良反应。对 于一般常见病的药物，特别是预防性药物，应选较 小剂量，可以出现轻度的不良反应。同时也应考虑 不良反应的危害程度，不良反应危害较轻、易耐 受、不需处理、不影响日常活动者，可选较大剂 量。不良反应的危害性大的药物，尽管用药剂量在 耐受量以下，考虑到个体差异，一旦发生，后果严 重，则应选较小剂量。 & 试验疗程 单次给药组给药 #次试验即结束，而多次给药组 的疗程则是需要探讨的问题。 化学药物多次给药组的药代动力学试验一般连续 给药 . & #" /。因多数中药难以进行药代动力学试 验，对评价药物的吸收、分布、代谢和排泄等参数所 知甚少，因此，将中药多次给药组的试验疗程设计与 化学药物相同，是否能够达到#期临床试验目的仍有 争议。 近年来出现了按照预计临床疗程制定多次给药组 时间的设计方法。如张培彤 0 ( 1在爱康胶囊 2人参皂苷 34 ) 5#期临床试验中，将 ’# 例健康受试者分为 *， #’， ’(， )*，*"，!( 和 #"! 64 . 个剂量组， 78， 9:/，共观察 )" /，停药后继续观察 #% /。结果，小剂 量 2 *，#’，’( 645组有增加食欲、体力和体重的作 用；)* 64以上组 2包括 )* 645口干现象十分普遍;部 分志愿者出现咽干、咽痛、眼干等症状，但均能耐 受，且随服药天数的延长而自行缓解。*" 64 以上 组个别志愿者出现头晕、耳鸣、胸闷、多梦、口腔 溃疡等症状，受试者中有 # 例 <=, 升高，# 例 <=> 升高，个别受试者鼻中有血丝或血痂。结论：爱康 胶囊安全范围广，耐受程度高，推荐$期临床使用 剂量为 ’( 64，9:/。目前该药已经注册上市，其临 床不良反应表现多为#期临床试验所发现的不良反 应。这种设计方法在化学药物的#期临床试验中也有 报道，如抗癌新药尿多酸肽注射液的#期临床试验 中，也将多次给药组疗程设计为 ( 周，进行耐受性 试验 0 % 1。对于某些病种选择轻型患者作为受试者， 这种设计方法是可行的，但是否适合所有的中药# 期临床试验，不能一概而论。如上例爱康胶囊#期 临床试验中大剂量组是否有伦理学问题均值得讨 论。在目前中药药代动力学研究较薄弱的情况下， 建议申办者和临床研究单位针对#期临床试验目 的、药物特点及临床实际情况，并考虑到伦理学等 问题合理制定试验疗程。 ·!"·中药新药与临床药理 !""#年 !月第 $% 卷第 !期 ! 试验例数 按照《药品注册 管理办法 关于高温津贴发放的管理办法稽核管理办法下载并购贷款管理办法下载商业信用卡管理办法下载处方管理办法word下载 》的规定，!期临床试 验最低病例数要求 #$ % &$ 例，但是例数的要求在! 期临床试验具体实施中有较大的灵活性。在低剂量 组，可用 # % & 例，随着剂量的增加，则受试者数量 逐渐递增，递增的目的是在最少的受试者中尽快发现 不良反应。如某个剂量组 ’个人中有 "人发生不良反 应，那么建议同剂量组再增加 #人进行试验，如果这 #个人都出现不良反应，那么 (人中则有 &人出现不 良反应，达到半数，试验终止；如果这 #人没有或只 有 "人出现不良反应，建议进行下一个剂量组。很可 能下一个剂量组的受试者会有半数出现不良反应，按 照试验方案可中止试验。 !期临床试验的例数往往预先难以确定，不应只 是考虑到满足法规的要求，应根据临床实际出现的情 况进行及时调整，一般设计严谨的!期临床试验，往 往试验结束时的最终例数都超过 &$例。 " 受试者 一般选择健康志愿者，特殊病证或毒性较大或耐 受性在正常人与患者间差异较大的药物，如抗癌药， 抗心率失常药，降压药，降糖药等，可以选择心、 肝、肾及血液系统的功能基本正常的志愿轻型患者为 受试对象。关于性别，国外一般选择健康男性，我国 似乎没有特殊的限定，《中药新药临床研究指导原 则》中建议男女各半。国外!期临床试验中多选择男 性作为受试者，原因可能如下：首先女性有自身的生 理特点，从伦理学方面考虑不宜纳入；其次女性受试 者在临床试验中较容易受到心理暗示，在知情同意书 中所告知的不良反应，有可能在女性患者中较易出 现，有时很难辨别是否与药物有关；在多次给药的试 验中，如果疗程超过 ’周，难以避开女性月经周期， 则女性不宜作为受试者。有些申办者去偏僻的山区找 农民、或在民工当中选择受试者，这些都是弱势人 群，选择他们进行!期临床试验是不符合《赫尔辛基 原则》的。此外，为避免!期临床试验偏倚，可考虑 随机分组或设计安慰剂组。 !期临床试验涉及到经济补偿问题。由于中药! 期临床研究基地在技术及设备等方面条件各有不同， 以何种指标作为受试者补偿的依据尚无统一的标准。 如果对受试者的补偿金额偏高，因经济的诱惑，受试 者可能隐瞒健康情况而参加临床试验，使临床试验的 真实性受到影响，同时，也应避免选择具有过敏防卫 心理的受试者，以免夸大不良反应。有关经济补偿应 以保证临床试验真实性为前提，根据地区的经济情 况、所试验药物的安全性情况等因素，结合伦理学原 则合理制定。 # 提倡进行中药药物代谢动力学研究 有关中药的药代动力学，《药品注册管理办法》 中要求在技术可行时需进行。一般根据人体耐受性试 验确定的 & 个剂量，在不同时间测定血药浓度的变 化，进行药代动力学分析，计算有关药代动力学参 数，了解新药吸收、分布、清除特点，为"期临床研 究提供合适的给药方案。根据法规，一类新药因成分 明确，结构式清楚，应该参照化学药品关于药物代谢 动力学的技术要求，进行人体药物代谢动力学研究。 除一类药物之外，目前其他注册类别的中药新药 进行!期药代动力学的寥寥无几，使相关参数缺失，影 响了对中药有效性及安全性的整体评价，因此亟需开展 中药新药的药代动力学研究，这需要药学、制剂、药理 学等多方面共同的努力，进行技术上的探索。 $ 讨论 !期临床试验还有许多问题需要研究和讨论，如 应根据毒理学提供的资料，有针对性的设计受试者的 特异性检测指标。口服给药时，如没有进食对药物吸 收影响的临床前研究资料，则要求受试者空腹，强调 每组受试者需同时给药，饮用水质、水量一致等等。 总之，应该重视!期临床试验的设计，尽早发现药物 的特点，获得风险和受益比资料。国外的化学合成药 （如抗肿瘤药）甚至上市多年后，仍然根据临床发现 的问题，重新进行!期临床试验的经验可以借鉴。鉴 于目前中药!期临床试验存在的诸多问题，应尽早开 展回顾性研究，探索中药!期临床试验方法学，提高 中药!期临床试验水平，以用于支持规模更大、目的 性更强的后续的中药新药临床研究。 参考文献： ) " *孙瑞元 + 新药!期临床研究 ), * + 中药新药临床研究指导原则培训 班讲义 ) - * + 北京. #$$#+ "/"+ ) # *李家泰 + 临床药理学 )0 * + 第 # 版. 北京1 人民卫生出版社. "22!+ #2!+ ) & *中野重行 + 医药品开发与临床试验 )0 * + 北京1 科学出版社. "22/+ ) ’ *张培彤. 朴炳奎 . 富力. 等 + 爱康胶囊!期临床试验研究 ) 3 * + 中国 新药杂志. "222. ! 4 / 5 1 &#! 6 &&$+ ) / *李青. 冯奉仪. 董梅. 等 + 尿多酸肽注射液!期临床耐受性研究 ) 3 * + 中国新药杂志 . #$$#. "" 47 5 1 /(" 6 /(&+ 4编辑：梁进权 5