眼用制剂研发过程中应关注抑菌剂的合理使用和质量控制

作者简介 :宁黎丽 ,女 ,理学博士 ,副主任药师　　Tel: (010) 685855662465 　　E2mail: ningll@ cde. org. cn ·药事管理 · 眼用制剂研发过程中应关注抑菌剂的合理使用和质量 控制 宁黎丽 (国家食品药品监督管理局药品审评中心 ,北京 100038) 中图分类号 : R98811　　　文献标识码 : A　　　文章编号 : 1001 - 2494 (2007) 23 - 1836 - 03 　　眼睛是人体的重要感觉器官 ,是人类与外界交流的重要 工具。眼用制剂作为直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制 剂 ,它的安全性一直为人们所关注。近年世界各国对眼用制 剂的质量要求已逐渐向注射剂的质量要求方向发展。目前 , 国内市场使用的眼用制剂大多数为多剂量包装 ,制剂一旦开 封后 ,容易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污 染 ,从而产生安全性隐患。为了防止眼用制剂在使用中被微 生物污染 ,大部分眼用制剂 (包括抗生素类 )中都添加了抑菌 剂。抑菌剂又称防腐剂 ,是指能防止或抑制病原微生物生长 与繁殖的化学药品 ,通过干扰微生物有机体的生长、繁殖和 新陈代谢来发挥抑菌作用。但目前眼用制剂中使用的抑菌 剂对眼部均有不同程度的刺激性或副作用。因此 ,抑菌剂的 合理使用和质量控制是保证眼用制剂安全性、有效性的关键 问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 之一 ;在制剂处方筛选和质量研究过程中 ,应重视抑菌 剂的合理使用和质量控制。 1　抑菌剂的种类、眼表毒性及选择原则 111　眼用制剂中常用抑菌剂的种类 抑菌剂的种类很多 ,常用在眼用制剂中的抑菌剂根据其 化学结构和性质可分为以下几类 : ①对羟基苯甲酸酯类 ,如 羟苯甲酯、羟苯乙酯等 ; ②阳离子表面活性剂 ,如苯扎氯铵、 苯扎溴铵等 ; ③醇类 ,如三氯叔丁醇 ; ④有机汞类 ,如硫柳汞、 硝酸汞 ; ⑤酸类 ,如山梨酸 ; ⑥新型抑菌剂 , polyquaternium (进 口眼用制剂泪然处方中已有使用 )。 112　眼用制剂中常用抑菌剂的眼表毒性 临床研究、动物实验以及体外细胞培养等基础研究结果 表明 ,目前眼用制剂中使用的抑菌剂对眼部均有不同程度的 刺激性 ,如使用过量还会对眼组织产生损害。例如苯扎氯铵 可导致眼部炎症、过敏、纤维化和干眼症 ;硫柳汞可引起明显 的点状角膜上皮损伤、可使隐形眼镜变色。国外学者对含抑 菌剂和不含抑菌剂的抗青光眼眼用制剂的眼表毒性进行了 研究 ,结果显示 ,使用不含抑菌剂眼用制剂的患者中 ,疼痛、 不适 ,灼烧感、眼部干涩、流泪等症状明显低于使用含抑菌剂 眼用制剂的患者 [ 1 ]。有学者考察了含抑菌剂的眼用制剂对 动物眼组织学的影响 ,结果观察到泪液脂质层出现损伤、角 膜上皮细胞的微小突起消失等异常情况 [ 2 ]。在细胞培养实 验中 ,也同样发现抑菌剂对眼组织细胞具有眼表损害。例如 苯扎氯铵 ,在 0105% ～011%的浓度时 ,可使 Chang氏结膜细 胞立即溶解 ,在 0101%的浓度时 ,可使细胞在 24 h左右死 亡 [ 3 ]。 113　眼用制剂中常用抑菌剂的选择原则 眼用制剂中使用的抑菌剂原则上应该满足以下要求 : ① 有效性 :抑菌剂应具有广谱抗菌能力 ,对细菌 (特别是绿脓 菌 )以及真菌的繁殖有抑制力或杀伤力 ,作用迅速。②安全 性 :在临床 规定 关于下班后关闭电源的规定党章中关于入党时间的规定公务员考核规定下载规定办法文件下载宁波关于闷顶的规定 的使用频次和浓度内 ,不会对眼组织 (特别是 眼角膜 )造成刺激及伤害。③稳定性 :抑菌剂和主药以及其 他辅料等成份混合后不产生化学反应 ,对制剂的 pH、渗透压 不造成负面影响 ;抑菌剂自身应比较稳定 ,耐热 ,可长期保 存 [ 4 ]。 目前眼用制剂中使用的抑菌剂 ,几乎都难以完全满足上 面这些要求。因此 ,需要从抑菌剂和主药以及其他成份的相 容性、灭菌的影响及稳定性等角度出发 ,选择尽可能满足以 上要求的抑菌剂。此外 ,由于眼用制剂中所含主药及辅料的 种类、pH值、可能污染的细菌或真菌种类等不同 ,所需要的 抑菌剂的有效浓度也会发生相应改变。 2　国外药典、相关指导原则对抑菌剂使用和质量控制方面 的要求 211　美国药典附录对抑菌剂质量控制方面的要求 [ 5 ] 对多剂量包装的眼用制剂中需加入抑菌剂 ,以降低该制 剂被微生物污染的风险。同时规定在药品包装标签中必须 标明加入的抑菌剂种类和含量 (要求注明单位 ,如 115 g· L - 1 )。通常药品在生产过程的抑菌剂的含量上限应不超过 标签中标示量的 20%。 由于货架期内药品中抑菌剂的浓度可能会随时间而逐 渐降低 ,因此要求生产商应明确药品中抑菌剂能够起效的最 低有效浓度 ;制剂处方应保证抑菌剂的浓度 ,并在整个药品 货架期内都应该大于上述最低有效浓度 ;在生产时 ,应保证 药品中含有标签中标明的抑菌剂用量 (生产和 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 的允许偏 差为 ±20% )。 附录中还介绍了抑菌剂含量测定的相关具体 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 。 212　英国药典对抑菌剂质量控制方面的要求 [ 6 ] ·6381· Chin Pharm J, 2007 D ecem ber, Vol142 N o123　　　　　　　　　　　　 中国药学杂志 2007年 12月第 42卷第 23期 英国药典增补版中介绍了制剂中抑菌剂检测目的和范 围的背景信息 ,以及检测中某些具体试验方面的指导原则。 目的在于使生产商可以根据这些原则生产出符合特定要求 的药品。抑菌剂的含量测定方法作为产品开发过程中的一 种评价指标 ,可用于对产品中所包含的抑菌剂的抑菌作用的 评价。在《英国药典 》的附录 ⅩⅥC中对“抑菌剂的抑菌作 用 ”提出了具体要求。 英国药典附录要求与美国药典基本一致。如果一个制 剂本身没有足够抑菌活性 ,在多剂量包装制剂中需添加抑菌 剂 (特别是水溶液 ) ,以保证制剂在贮存及使用过程中防止微 生物污染和生长繁殖。抑菌剂的抑菌作用与制剂的活性成 分、处方组成、使用的包装容器有关。制剂在上市包装条件 下 ,应保证其抑菌剂的活性在货架期内不低于最低有效浓 度。同时指出抑菌剂的加入不能取代严格的生产操作过程 ( GMP)。英国药典附录和增补中也详细介绍了测定抑菌剂 抑菌作用的试验方法。 213　 ICH对抑菌剂质量控制方面的技术要求 [ 7 ] 在 ICH的 Q6a中有关抑菌剂的含量要求为 :对加入抑菌 剂的非肠道给药制剂 ,应制订抑菌剂的含量的认可标准。这 些标准应能保证制剂在整个使用期间和货架期内微生物限 度在合格范围内。按药典抑菌剂抑菌试验的方法 ,来确定抑 菌剂的最低有效抑菌浓度 ;在出厂检验中通常要进行抑菌剂 的含量测定。 一般情况下 ,抑菌剂含量除需在生产过程中进行检测 外 ,还应将其列入该制剂的质量标准中。特殊情况下 ,如经 允许 ,在生产过程中的试验可以代替出厂试验。 尽管抑菌剂含量测定通常是质量标准中的 内容 财务内部控制制度的内容财务内部控制制度的内容人员招聘与配置的内容项目成本控制的内容消防安全演练内容 ,但在开 发期、规模生产期和整个货架期都应对抑菌剂的抑菌作用进 行检测 (例如稳定性研究中 )。 214　欧盟关于申请药品上市授权中抑菌剂质量控制的指导 原则 [ 8 ] 原则中指出抑菌剂作为一类用于延长药物保存期、减少 微生物繁殖的物质。这些物质的特点来自于某些特定的化 学基团 ;这些基团通常对活细胞具有危害性 ,因此在用于人 体时也存在一定的风险。如果药品中并非必要则应避免添 加这些物质。如果必须添加 ,那么申请药品上市授权的资料 中应当包括以下内容 :添加抑菌剂的目的 ;抑菌作用的依据 ; 制剂中抑菌剂的质量控制方法 ;产品标签中抑菌剂的详细说 明 ;抑菌剂的安全信息。 首先处方中必须列出抑菌剂通用名称、用量、用途以及 执行的相关标准。在制药处方筛选中要求对抑菌剂的种类、 用量进行研究 ;处方中抑菌剂的浓度必须在有效性和安全性 方面得到合理的支持 ,保证所使用的抑菌剂浓度最低但又能 发挥出其抑菌作用。其中抑菌剂的安全性应当得到文献数 据或实验数据证明 ,抑菌作用的测定需根据《欧洲药典 》要求 进行。同时处方筛选过程中还应对抑菌剂和其他成分以及 包装材料的物理化学相容性进行研究。 该指导原则按照 ICH Q6A中对抑菌剂的含量控制进行 了要求 ,在上市时必须对制剂中抑菌剂进行鉴定和含量测 定。稳定性研究中 ,应对制剂在货架期内不同时间的抑菌剂 含量进行测定。同时还要按照药典的要求检测抑菌剂的抑 菌作用 ,特别是货架期的末期 ,以防止抑菌剂发生降解 ,或是 处方中其他成分对抑菌剂抑菌作用的影响。如果为多剂量 包装制剂 ,则必须确定抑菌剂在模拟临床使用状态下发挥抑 菌作用。抑菌剂抑菌作用的检测应当模拟实际使用条件进 行。也可以将抑菌剂置于开封或者是用过的容器中 ,放置相 当于货架期长短的时间 ,然后再测定其抑菌作用。 3　国内眼用制剂抑菌剂研发现状以及由此引发的一些思考 311　国内眼用制剂中抑菌剂的研发现状 从目前国内眼用制剂的研发现状看 ,申报资料中对主药 的药理作用、浓度、使用注意等较为关注 ,但对于抑菌剂的合 理使用和质量控制却没有引起足够的重视。研发过程和申 报资料中很少对抑菌剂进行相关的筛选研究和质量控制研 究。 审评中发现处方筛选中通常只是说明使用什么成分作 为抑菌剂 ,没有根据主药的理化性质和处方中其他成份对抑 菌剂的影响 ,对抑菌剂的种类和用量进行研究。例如 ,有一 些品种的申报资料中 ,抑菌剂的用量超出安全限度 ;如苯扎 氯铵的常用浓度为 01004% ～0101% ,而有的处方中使用量 却高达 0105% ,可能会给患者带来安全性问题。质量研究中 多数眼用制剂没有对抑菌剂进行研究和质量控制。稳定性 研究中有的对抑菌剂的抑菌作用进行了测定 ,但却没有对抑 菌剂的含量进行考察。2005年版《中国药典 》制剂通则中对 眼用制剂规定了无菌或微生物限度的检查 ,虽然它能够检查 眼用制剂中抑菌剂的有效抑菌浓度是否符合要求 ,但却没有 对制剂中所含抑菌剂的安全性进行要求。如果研发者只考 虑了是否符合药典对卫生学检查的要求 ,处方中加入了过量 的抑菌剂 ,将会给临床用药带来安全隐患。因此眼用制剂中 抑菌剂的合理使用和质量控制 ,对临床用药的安全、有效具 有重要意义。 312　对眼用制剂中抑菌剂合理使用和质量控制的一些思考 31211　多剂量眼用制剂中应加入抑菌剂 　通常单剂量包 装、供一次使用的眼用制剂 ,可以不添加抑菌剂。但由于成 本等原因 ,国内上市的眼用制剂大多数为多剂量包装 ,供多 次连续使用。虽然抑菌剂有一定的眼表损害 ,但是 ,为防止 多剂量眼用制剂在开封后及其后的保存过程中被微生物污 染 ,需加入一定量的抑菌剂。 有的申报单位在抗生素类眼用制剂中不添加抑菌剂 ,尽 管抗生素有一定的抗菌作用 ,但是不同种类抗生素的抗菌谱 不同 ,对抗菌谱以外的微生物起不到抑菌作用。因此多剂量 眼用制剂应选择适当的抑菌剂 ,保证其在多次使用时不被微 生物污染。 31212　眼用制剂处方筛选过程中应注重抑菌剂种类、浓度 的选择 　研发单位在筛选抑菌剂时 ,一方面 ,应注意考察抑 菌剂与主药及其他辅料在工艺过程中是否发生反应 ,抑菌剂 的加入对处方 pH、渗透压、稳定性等方面是否有影响。另一 ·7381·中国药学杂志 2007年 12月第 42卷第 23期　　　　　　　　　　　　 Chin Pharm J, 2007 D ecem ber, V ol142 N o123 方面 ,应考察处方、工艺对抑菌剂效力的影响。如高温过程 可能使抑菌剂分解。在处方筛选过程中 ,需要特别关注常用 抑菌剂的配伍禁忌、热稳定性及抑菌特点等。如对羟基苯甲 酸酯类抑菌剂对热稳定 ,配伍禁忌较少 ,但其抗菌谱窄 ,对绿 脓杆菌作用弱 ,且发挥抑菌作用的速度较慢 ;苯扎氯铵等阳 离子表面活性剂不能使用于碱性溶液中 ,同时与阴离子表面 活性剂、硫酸锌、含硝酸根、碳酸根、水杨酸根的盐类存在配 伍禁忌 ;三氯叔丁醇配伍禁忌方面文献报道较少 ,可以使用 的范围较宽 ,但它的缺点是在碱性条件下或加热灭菌后抑菌 效力降低。因此 ,处方筛选过程中 ,应关注抑菌剂与主药、其 他成分和使用的包装容器之间的相容性 ,以及处方、工艺对 抑菌剂效力的影响 ;确保眼用制剂中抑菌剂的安全、有效性。 目前 ,眼用制剂中抑菌剂对眼表的损害已引起了人们的 重视。在筛选抑菌剂用量时应尽量采用抑菌剂的最低有效 浓度 ,保证药品在使用过程及有效期内符合卫生学要求 ,同 时 ,最大限度地降低抑菌剂对眼睛的刺激和损害。 31213　应根据眼用制剂临床用药的需求慎重选择抑菌剂 　 处方筛选过程中 ,还应结合眼用制剂临床用药需求 ,对抑菌 剂种类、用量进行选择。 ①治疗型的眼用制剂 :该类制剂需要优先考虑的是治疗 作用 ,患者可以使用含有抑菌剂的眼用制剂 ,但在治愈后应 该迅速停止使用。而且对于临床需长期使用的眼用制剂 ,如 青光眼、白内障类等药物 ,已有文献报道 ,长期使用后 ,药物 中抑菌剂对患者眼前部组织细胞 ———角膜上皮、角膜内皮、 小梁组织及虹膜、睫状体可能造成损害。因此 ,开发临床长 期使用或点眼频率高的眼用制剂时 ,研发者应尽量选用毒副 小的抑菌剂 ,并严格控制抑菌剂的用量。 ②预防型眼用制剂 :主要指用于干眼症、抗眼疲劳、预防 近视等预防型眼用制剂。研发该类制剂时应尽量避免添加 抑菌剂 ,或是处方筛选过程中选择低毒副作用的抑菌剂 ,以 减少由抑菌剂引起的眼表损害。例如 ,干眼症患者的泪膜和 泪道系统通常处于非正常状态 ,泪液动态交换速率较正常人 慢 ;因此 ,患者不能在短时间内通过分泌泪液稀释药物中的 抑菌剂 ,从而延长了抑菌剂在眼表的停留时间 ,在频繁、长期 使用时会造成眼表损害。有机汞类抑菌剂存在一定的眼表 毒性 ,并且在体内具有蓄积性 ,近几年有的国家已不允许该 类抑菌剂用于预防型眼用制剂中。 目前 ,国内销售、研制的预防型眼用制剂多数含有抑菌 剂。但随着人们对抑菌剂毒副作用的关注 ,部分不含抑菌剂 的眼用制剂产品已经上市。主要是采用单剂量包装 ,供一次 性使用。这种制剂虽然完全消除了抑菌剂对眼睛的损害 ,但 也存在成本偏高、患者使用不便、用后药瓶处理等问题。从 我国现有国情分析 ,在一段时间内含抑菌剂的预防型眼用制 　　 剂仍有一定的市场空间。因此 ,申报单位研发此类制剂时 , 应综合考虑 ,真正做到抑菌剂使用的合理、安全、有效。 ③眼内注射溶液、眼内插入剂及供手术、伤口、角膜穿通 伤等所用制剂 : 2005年版《中国药典 》规定的特殊眼用制剂 均不应加抑菌剂、抗氧剂及不适当的缓冲剂 ,且应包装于无 菌容器内供一次性使用。这是因为当眼部存在创伤时 ,对抑 菌剂的吸收会增加 ;同时抑菌剂对创伤面具有刺激性 ,从而 影响创面愈合。 31214　眼用制剂的药学研究过程中应加强抑菌剂的质量控 制 　处方中确定抑菌剂的种类和合理用量后 ,研究者应在质 量研究中对抑菌剂的进行质量控制 ,保证所使用的抑菌剂浓 度最低但又能在有效期内发挥其抑菌性。 质量研究中应对抑菌剂进行定性和定量研究 ,提供相关 方法学研究资料。质量标准中应制定抑菌剂的鉴定项和含 量测定项。稳定性研究中 ,应对眼用制剂在有效期内不同时 间中抑菌剂的含量进行测定 ;同时还要按照药典附录的要求 对抑菌剂的抑菌作用 (即无菌检查和微生物限度检查 )进行 测定 ,特别是有效期的末期 ;以防止抑菌剂发生降解 ,或是处 方中其他成分对抑菌剂抑菌作用的影响。 另外 ,建议眼用制剂的说明书、标签中应明确所用抑菌 剂的种类和用量 (浓度 ) ,以便进一步指导临床用药。 4　小 　结 综上所述 ,眼用制剂中抑菌剂的合理使用和质量控制是 保证药品质量 ,降低眼部损害的重要前提 ,必须引起我们足 够的重视。应以科学严谨的态度 ,根据眼用制剂的种类、使 用范围 ,选用合适的抑菌剂 ;并在处方筛选时对抑菌剂的用 量进行研究。质量研究过程加强抑菌剂的质量控制 ;确保患 者用药的安全、有效。 REFERENCES [ 1 ]　 P ISELLA P J, POUL IQUEN P, BAUDOU IN C1 Prevalence of ocu2 lar symp tom s and signs with p reserved and p reservative free glau2 com medication[ J ]1 B r J O phthalm ol, 2002, 86 (4) : 41824231 [ 2 ]　 SASAKI H, TE I C, YAMAMURA K, et a l1 Effect of p reservatives on system ic delivery of insulin by ocular instillation in rabbits [ J ]. 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