谈美国新药上市申请的立卷审查过程和管理政策

一 堪 , 中国新药杂志 年第 卷第 期 】, 》争 》卜 】 】卜 】 】卜 叮 ‘ 月叹《 月叹 仁 月叹月‘ 月匕 谈美国新药上市 申请的立卷审查过程和管理政策 张象麟 , 刘 璐 , 董江萍 国家食 品 药品监督管理局药品审评 中心 , 北京 〔关键词 」 新药上 市 申请 立 卷审查 中图分类号 」 〔文献标识码 文章编号 一 一 一 各个国家的新药上市审批管理政策均有与别国 的不 同之处 , 仅就其新药上市 申请的递交和受理而 言 , 美 国 实施 了一套 申请立 卷 审查程 序 。 现对此做一些介绍 , 期待引发我 国业界和相关 管理工作者的关注和思考 。 新药上市的审批管理 把新 药 申请划分 为 申请 玩 和 申请 两大类 。 申请实为新药临床 试验研究 申请 。 相对 于开发研究全过程来说 , 人体 临床试验研究仍然是新药研发进程 中的一个部分 , 只是扩大和深化 了研究范围 。 因此 , 对 的 审评 管 理 不 设 立 申请受 理 和 批 准 程 序 。 对 的审查 重点在于 申请人 的试验设 想和 临床方 案能否保证研究受试者的用 药安全 , 即受试人 的安 全是第一考虑要素 。 若 未发现研究用药 品本 身和临床研究方法对受试者安全具有潜在风险时 , 一般采取 “ 不告知 ”方式 , 申请人可 以在提 出申请 的 后 , 按 规 定程 序开 始药 品人体 临床研 究 观察 。 当 对 审查认为存在安全问题 因素时则会 做出停止 临床 决定 。 临床停止又分 为完全停止临床 和部分停 止临床 。 相应地 在 审查过程 中制定 了 “ 停止 临床解除 ”程序 , 即临床试验研究安全隐患解决之后的审评决定 ’】。 为药品上市 申请 , 表明研发人员和 申请人 对所 申请药品的安全性 、有效性进行研究评价后 , 向 提供足 够资料 , 使 审评人员对此进行研 究评价 , 决定药品在拟定使用范围内和界定使用条 件下的利益和风险 、 生产和产品质量控制保障 , 并做 出是否批 准 上 市并用 于 广 大 药 品消 费者 的决定 。 对 初次 申报资料即第一轮 申请的审评包 括 以下几个 阶段性程序〔“ 〕 申报前期 、 申请 的接 收 馆 、立卷受理 、 制定 审评工作计划 、审评 、 咨询委员会会议 、综合审评及制定使用说明 书 一 、 做 出审评结论 、 准备随后 可能 的补充资料 的再一 轮 审评 工作 。 美国 的立卷管理程序 的立卷程序就是新药上市 申请的受理程 序 , 决定申请可否予以受理的审查过程为立卷审查 一 , 生 物 制 品 许 可 证 申请 和疗效补充 申请均执行立卷审查程序 。 , 及疗效补充 申请予 以立卷之后 , 才能进人 〕 的审评程序 , 并且才能开始审评时限的计时 。 对 的立卷审查并不仅仅是资料 的接 收和受理 , 而是从一个产品的 阶段就 已经开始 了的审查过程 。 立 卷审查过程 的关键是保证 资料形式和 内容 的完整性 , 保证资料质量 的可 接受 性和可评价性 。 申报前期 审评人员 首次接触新药品种 的研究是 在 申报后 。 《审评 管理规 范 》 中明确 阐述 , 审评人员是惟 一具备资格 向申办人提出药品研究技术和研究是否 符合法规 规定 关于下班后关闭电源的规定党章中关于入党时间的规定公务员考核规定下载规定办法文件下载宁波关于闷顶的规定 的建 议群体 “ · 。 这些建议 对药 品 的 研发效率 和 进 展具 有 极 大 的促进 作用 , 进 而 推进 履行将 安全有效 药品及 时用 于美 国公众 健康 这一使命 。 申请人的开发研究和审评方的评价研究 都对一个新药的上市承担着责任 。 因此 , 在 阶 段 , 审评人员应对 自己 负责的 倍加关注 , 了解 产品特点 , 追踪产品研发方 向 , 考虑并设计产 品可能 的适用范 围 。 产 品 时期 发现和 识别 出的影 响 立卷审查的潜在 问题 , 如果早期 发现 , 则 可在 申报之前予 以解决 。 规定 了 申报之前 阶段的 个重要并 一 一 , , 且具有指导作用的会议 〔 〕二期临床结束会议 和 申报 之 前 会 议 此外 还启用 了特殊 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 评估 计划 。 申请人 可以向 提出会议 申请 , 充分利用 的 次 会议优势 , 这是 提供的与申请人交流沟通 的 次正式会议 。 次会议无论对 审评人员 , 还是 对申办人均创造 了详细审阅资料 的机会 , 会议可 以 就产品研发规划和 申请内容达成共识 。 二期临床结束会议 试图与 申请人就 如何进行 班期临床扩大试验达成协议 。 会上要规划 更行之有效的研发方 向 , 保证临床试验观察指标 、试 验设计 、 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 统计方法 、 试验程序明确 , 并且尽可能 使后续研究方案具有一定的可预见性 。 申报前会议 申请人要提 供会 议资 料 , 包括研究综述 、 核心 临床研究及观察指标 、 阐述 主要 问题及 申请的强势和不利条件 。 则 主要 讨论对 的期望佑息 , 应报送的资料 , 可能 影响立卷受理以及导致多轮审评的问题 。 特殊方案评估计划叫 是 推行的一个 试点项 目 , 拟尝试与药品研发企业 的早期交流与沟 通 。 该计划针对特殊临床研究方案和特殊试验观察 指标及观察终点 , 以及 未批准过的适应证或未 批准过的疾病用药种类 。 只要符合条件 , 申请人可 以提 出“ 特殊方案评估 申请 ” 。 申请的接受过程 申请接收过程实质是立卷审查过程 , 这与 我国的“ 受理 ”有实质上 的不 同 。 立卷审查包括多项 工作内容和审评活动 。 在此过程 中要做出申请可否 予以受理立 卷 的审查决定 。 立卷 审查 时 限为 , 在此时限内决定做 出是否 给予立卷 的决定 , 立卷后 正式审评才开始 。 申请接受过程是后续 审评 的重要基础 , 立卷审评质量是 后续高效审评能 力得 以发挥的关键 。 申请接收后 , 除资料室的编号工作外 , 资料很快 进人相关审评部 门 。 立卷审查溶人多项审评活动和 多方审评人员 , 此过程 中各个 岗位 的作用 和职能非 常明确 。 项 目负责人 进行管理性 审查 , 保证 资料形式上 的完整性 , 保证 临床试验研究商业信息 的提供 , 核查审评交 费情况 。 出现资料不完整及不 足时 , 尽快与 申请人联系沟通 , 以保证可能情况下的 修改 、补充和完善 。 起草认 同书 , 通知 申请人接受 日 期和编号 。 启动立卷审评 时限的计时 , 计时一般开 一 一 中国新药杂志 年第 卷第 期 始于交 费 日 。 审评 费拖欠 可 能 导致 不 予 立 卷 。 项 目负责人还有责任从项 目开始接收起 , 制作文件 卷 , 记录所有审评活动和 内容 。 在 申请接 收和立 卷 审查过程 中 , 项 目负 责人专门负责 与申请人 的联系 。 设定项 目负 责人专人与申请人的沟通 , 使得交流更加协调 , 促进 了 资源的更有效利用 。 当有必要 与审评组成 员面谈时 , 由项 目负责人做 出安排并参加会晤 。 项 目负责人负责将会谈情况通报审评组成员 , 保证整 个审评组 的审评信息 畅通和 了解 最新情 况 。 主张将所发现的可更正 问题和信息需求 , 及 时传递 给申请人并快速沟通 , 以获得快速解决 。 确立 审评组 、 提 出咨询要求 及现场检查要求 资料接收后需尽快确定审评组和 审评人员 , 一般 以产品 审评组 为基础 , 但有 时 因工作量 、人员 的专业优势 、资料复杂性和专业需要 等而重新调整 。 审评组成员专业方面有 医学 隋床 学 、药理学 毒理学 、化学 生产 质量控制 、生物统计 统计学 、 临床药理学 、生物制剂学 、 临床微生物学 、 生物研究监测 。 基于上述审评组 的审评 , 在各专业方面都可能 提出咨询问题 。 还可 能提 出环境评估 、 药物滥用可 能性 、商品名 、说明书 、用药指导和使用者信息 、包装 样稿等咨询需求 。 此外还可 以提出药 品上市后的风 险评估咨询 。 咨询专家来 自于其他审评处 、 各 个审评 中心 以及外部专家 。 审评人员需尽早提出各 专业的专家需求 , 以便于更快筛选并排除利益冲突 。 对生产设施及场地 的检查要求 , 对临床及 非临床研究场地的检查要求都在 审评早期提 出 , 并 且争取在立卷之前提出 。 其他相关处室据此进行现 场检查 。 确定 审评程序 , 〕 无论 申请人是否提 出 要求 , 确定上市 申请的审评程序是针对每个品种 的 。 审评处处长 需 根据 申报资料和产 品潜在的治疗优势 , 尽快与上一级办公室主任协商 , 做出是否给予优先审评 决定 。 优先 审评程序决定后要 以最快捷方式通知 申请人 , 随后 以书面方式再予 以确认 。 确定审批级别 申请接收后 , 需 尽快 确定产品的审批级别 。 通 常情况下 , 新分子实体药 物 申请的审评活动决定权及最终结论批准权授予审 评处 上 一 级 的办 公 室 主 任 。 这一级授权意味着融合资深管理人员 的更深 人审评 。 非新分子 实体药物 申请 的审批权 限 目 , 、 一般授予审评处处长 , 但处方药的一类 转化通 常也在审评处上一级办公室 。 确定 了审批级别后 , 立卷审查结论 的批准权 限则相应确定 。 立卷会议 的计划筹备与 召 开 所有 , 和疗效补充申请都需要召开审 评组全体参加 的立卷会议 , 讨论并确定 申请资料是 否完整 , 是否能保证下面每一步的审评 。 会议 召开 时间的确定应能够使审评程序最优化 。 会议安排应 使会前有足够时间进行资料的立卷审评 , 还必须考 虑到让 申请人有充分时间解决和修正会前及会后提 出的可更改问题 , 审评组有 时间对补充更正资料进 行审阅 。 特别要保证在审评时限规定的 立卷 日 时 , 〕 能够做出明确的立卷审查决定并转达给 申 请人 。 因此立 卷会议多安排在 申请接收后 的 。 优先审评程序品种 的立卷会议应提早召开 , 以便为 后续更 紧迫的审评时限创造时间空间 。 立卷会议上专业审评人员要讨论各 自专业部分 资料 内容 , 并报告 以下 内容 申报资料概况 研发及 审批 中的特殊问题 对欠缺资料的描述 资料 中可构 成拒绝立卷的严重问题 申请人 尚未很好解决 , 或影 响产品审批 的其他资料问题 尽管在多数情况下 , 现 场检查和咨询要求 已经在会前提 出 , 但会上还要探 讨是否存在其他需要提交咨询委员会的问题等等 。 药品上市申请的立卷受理 立卷程序意味着该项 申请的初步审查结束 , 并 能够做出 申请可否受理并立卷 的决定 。 立卷 决定 以 申请资料是否完全 、可 否进行继续评价 、 形式 上是否包括 了所要求的信息为基本标准 。 立卷决定 由审评处处长根据项 目负责人 、各专业审评人员 、审 评组组长 、 相关专家咨询意见 以及上一级 办公 室主 任的意见而决定 。 立卷决定不单是在完成了申报资 料初审的基础上 , 而且必须对后续 的立卷补充修改 资料予 以审查 。 如果 申请资料存在很多形式上 的问题 , 或者存 在的问题是无法更正修改的 , 则认 为不值得花 费 自己 的审评资源 , 这时 则会依据 版联邦 注册法规 及 项做 出拒绝立 卷 的 决定 。 当然 制定 了拒绝立卷 的管理政策和程 序〔“ , ”〕, 要求所有 审评 人员必须清楚 哪些 问题属于 拒绝立卷范畴的问题 , 哪些问题不能予 以拒绝立卷 , 哪些问题需要继续提供资料并进行研究和分析 。 立卷程序 中的沟通联 系 立卷审查过程 中 , 的工作 目标是尽快提出 申请资料存在的问题 , 判定存在 的问题对审评 的影 中国新药杂志 年第 卷第 期 响 , 告知 申请人立卷审查结果 , 并 向申请人清楚地说 明审查结果 和结论 的合理性 及其含义 。 主 张 采取一切便捷有效 的方式与 申请人 沟通联 系 , 但所 有沟通活 动均要记 录于档案 中 。 对 于 可更 正 的 问 题 , 应及时告知申请人 , 给予 申请人可行的机会去补 充和更改完善资料 间题 , 但在立卷 日后 内应发 出正式书面通知 对 于不可更正 问题 、严重 问题 、 影 响深入审评问题 、可构成拒绝立卷结论的问题 , 也可 以先 以非正式方法传达给 申请人 , 然后 以拒绝立 卷 函说明所做 出结论 的合理性 , 以及这些 问题如何构 成了拒绝立卷结论 。 拒绝立卷谈话必须有审评处处 长参加 。 讨论与思考 由上述论述我们了解到 , 美国 药品上市 申 请与我国药品注册 申请的受理及评价审查体系有很 大区别 , 归纳起来有 以下几个方面的不同 。 工作程序不同 新药上市 申请审查 的工作程序 , 由立卷前 审查和立卷后审查 个部分而构成一个审评系统流 程 。 立卷前审查与立卷后 的进一步审查都是对 申请 资料 的实质性审查 , 次审查都对 申请所报送 的研 究资料内容予 以审查 。 申请符合立卷审查要求 , 方 可 以进人第二审查 阶段 。 我国药品注册 申请也分为 个层 面 审查 , 即受理 审查和受理后 的技术 审查 。 但是我国的受理审查 为资料形式审查 , 不涉及资料 内容和研究信息 的审查 。 申请符合形式审查要求 , 则给予受理 , 进而进人实质性技术审评 。 因此 , 两国 工作程序中的最大不同之处是 , 的立卷审查 为 实质性审查 , 我国的受理审查为形式审查 美 国有 段实质性审查 , 我国仅一段实质性审查 。 审查 内涵不同 第一段的立卷审查 , 重点是研究 内容 的完 整性 以及资料是否足 以能够实施立卷后 的评价 , 归 根到底是 申报资料的可评价性 。 立卷后 的审查 , 重 点在于药品安全性 、有效性审评 以 及药 品上 市对于 患者的利益趋势和潜在弊端的评判 。 第一段审查为 第二段审查提供了必要 的审查 质量 和 工作效率保 证 。 我 国的第一段受理审查 , 主要是对 申请文件和 资料的形式审查 , 审查 内容是资料份数是否齐全 , 以 及资料格式是否符合规定形式要求 。 随后 的技术审 查包括资料的可评价性 、 药品 的安全性及有效性评 价 。 因此 , 的 段审查可 以说是不 同阶段 的同 一 一 叱 , 质化审查 、 连续推进式审查 我 国的初审和技术审评 是不 同时段 、不 同目标 、不 同内容的分段审查 。 这可 能是导致我们发补率难 以下 降 , 并严重影 响注册效 率的重要原因之一 。 审查工作时限不 同 中美两国对新药 的审评不仅程序不 同 , 管理赋 予各 自的工作时限也不同 。 对于相同类型 申请和相 似内容 的审评 , 列举主要审评工作时限见表 。 表 中美两国新药审评工作时限 比较 新药临床研 审查阶段 审查类型 审评程序 究 、生产上 市 申请 新药上市申 请 形成书面 报告书 个月 仅对 的 申请予 以承诺 个月 仅对 的 申请予 以承诺 个月 一类补充 不 需提交委员会 个月 二类补充 需 提交委员会 中国新药杂志 年第 卷第 期 中 , 从政策上指导创新性药物 的研发 。 药品审评 中 心为了 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 技术审评工作 , 突出以技术为先导原则 , 提高 审评工作效率 , 也 于 年 月先后 启动 了 《创新性药品审评工作程序 》、 非书面通知补充资料 的管理规范 、与 申请人面对面主动式咨询会等程序 。 其 目的也是为了推动审评质量和 提高效率 , 履行政 府的职责 。 值得关注的是 , 了 对于与 申办人 的交流沟通 等 , 有严格 的法律规定 和 管理制度 档案管理制度下载食品安全管理制度下载三类维修管理制度下载财务管理制度免费下载安全设施管理制度下载 , 使 审评人员 和 “ 注册 申请人 ” 的行为必须在法律规定下进行 , 并受 到法律保护 , , , , 。 。 总而言之 , 减少审评资料补充次数 、 降低审评轮 数 、缩短审评时间 、 提高审评工作效率和 质量 , 同时 节省人力资源 、降低研发成本是各 国药 品注册部 门 共同的具体化工作 目标 。 作者简介 〕 张象麟 一 , 女 , 高级 工 程 师 , 主 要 从事药 品技术审评 管理 工 作 。 联系电话 。 姗 第一阶段 形式审查 日 立卷审查 〕 第二阶段 新报资料 标准程序 首轮审查 曰 〕 加快程序 补充资料 标准程序 加快程序 ﹃一一气︸ ︸一一一 门一一﹁飞成八广厂 叫 由此 可 见 , 我 国整 体 新 药 审查 工 作 时 限短 于 , 技术审查时限相对更短 。 审查人员配置不 同 美 国 对 申请资料 的审查 自始至终 由同一 批人员实施 , 审查人员为技术审评人员 , 涉及 申请资 料审评所涵盖的各个专业领域 。 审查人员熟知资料 要求 , 了解品种研发背景和研究进展态势 , 立卷审查 中起到了第一 阶段 审查作用 , 保证 了后续 审评资料 质量和审评工作质量及效率 。 基于 国情 , 我 国药 品注册 申请资料受理的形式 审查人员不参与技术审评工作 , 独立行使职责 。 审查过程 中的沟通与交流 提 出 , 在药品审评过程 中 , 要变被动为主 动 。 无论在立卷审查还是在立卷后审评 中 , 以 参与 、关注和跟踪药品研究趋势 , 指导 、 引导和推进 研发为己任 。 对药品研发的介人参与 、交流沟 通 、互动指导 , 在 工 阶段 、 立卷前和立 卷后 审评 中都有所体现 。 与 申请人 的沟通联 系有 多种途径和方式 , 并且贯穿审评过程始终 。 为了促 进我 国医药事业 的发展 , 国家食品药 品监督管理局 于 年 月发布了《创新性药品研发早期介入实 施计划 》, 拟通过早期介人到创新性药物的研发过程 〔 参 考 文 献 〕 〕 一 一 「 很 一 一 一 腼 。 馆 理 一 一 「 一 一 一 「 一 一 一 〔 丁 一 一 【 一 一 一 。 , 「 〕 厅 一 怒 〕 一 一 , 一 一 一 接 受 日期 一 一 欢 迎 您 订 阅 年《中 国 新 药 杂 志 》