试论中药仿制与改剂型研究

Oct.2008，Vol.5 No.10 试论中药仿制与改剂型研究 阳长明 （国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京 100038） 【摘要】 近几年来，对于中药仿制和改剂型的研究和评价问题一直是业内人士讨论的热点和难点问题。本 文对中药仿制与改剂型研究的现状与存在的主要问题进行了分析，并从中药仿制与改剂型研究的总体思路、中 药及其仿制与改剂型研究的特殊性、中药仿制与改剂型研究的方法与内容等方面进行了探讨。 【关键词】 中药；仿制药；改剂型 作者简介：阳长明，男，理学博士，主任药师。研究方向：中药技术审评。 E-mail：yangchm@cde.org.cn 在中药注册申请中，仿制和改剂型申请占了非常大的比 重。近几年来，对于中药仿制和改剂型的研究和评价问题一 直是业内人士讨论的热点和难点问题，本文就此问题谈几点 体会，供大家批评和参考。 1 中药仿制与改剂型研究的现状与存在的主 要问题 仿制药的批准上市可以通过引入竞争，避免市场的独占 性，降低上市药品的价格，增加社会和患者对上市药品的可 获得性；而不同剂型药物的研制，可以通过对药物剂型的进 一步研究，达到提高药品质量，提高药品的安全有效性，以及 增加患者顺应性和药物剂型的可选择性等目的。多年的药品 注册实践也表明，通过仿制和改剂型研究，进一步丰富了药 品市场，极大地提高了社会和患者对药品的可获得性。但是 也暴露出了中药仿制和改剂型研究中所存在的认识上的一 些误区，并导致了较为严重的混乱现象。 目前，特别是前段时间，仿制和改剂型研究的现状是申 报数量极大，且其主要问题还表现在以下方面： 1.1 在立项上缺乏对于已上市药品的深入了解， 缺乏对科 学、合理、必要性的求证 仿制、改剂型同样离不开药品“安全、有效、质量可控”的 基本要求，而且在立题上应该体现对其科学、合理、必要性的 思考和求证。由于历史的原因，有的被仿制药的安全性、有效 性和质量可控性等方面的研究工作与目前的药品注册要求 有一定差距，存在某些问题。部分仿制药的注册申请人在立 项时缺乏对于被仿制药的全面了解，也因此缺乏有针对性的 研究工作。有的被仿制药品已经或逐渐被安全性、有效性更 好的药品所取代；一些药品的供应已经大于需求，市场竞争 激烈；有的改剂型研究没有结合药品的具体情况和临床应 用，深入思考原剂型和拟改剂型的合理性，如此种种，因为没 有充分的调研，没有对其科学、合理、必要性的思考和求证， 就可能导致盲目开发。 1.2 简单“仿标准”形成的盲目仿制 在为数不少的仿制药的注册申请中，存在对被仿制药 标准不经过分析研究盲目照搬的现象，有的甚至连被仿制 药所用药味、处方、工艺等都不清楚，其结果是与被仿制药 相去甚远。 药 品 审 评 37 中国执业药师 1.3 缺乏与被仿制药的“一致性”研究及验证工作 仿制药研究的目的就是要通过与被仿制药的比较研 究，说明其与被仿制药的一致性，从而保证仿制药具有与被 仿制药同样的安全性和有效性，可与之相替代。但目前的注 册申请中，绝大多数缺乏与被仿制药的“一致性”研究及验 证工作。 1.4 质量控制研究工作不够系统，不能有效控制产品质量 中药质量的可控性在于药品的设计研究过程，在于从药 材、生产到使用各环节的全面质量控制。一些药品注册申请 人在仿制药的研发中不顾自身产品的特点，不进行系统、完 整的质量控制研究包括一些验证性工作，不愿根据自身产品 特点制订切实可行的质量标准，盲目照搬国家标准，导致不 能很好控制产品质量。 1.5 盲目减免非临床试验和临床试验工作 由于错误理解仿制药有关减免非临床试验和临床试验 问题，不能根据产品评价的需要进行必要的安全性、有效性 验证。由于无法获得被仿制药的药材、处方、工艺等详细信 息，因此难以做到研制品的物质基础和产品质量与被仿制药 一致。 凡此种种，影响了注册申请审评、审批工作，更严重的是 导致了药品市场的混乱，甚至引起和产生药品安全、有效性 方面的担忧，导致社会资源的严重浪费。 2 中药仿制与改剂型研究的总体思路 仿制的目的是通过研究，生产出能保持被仿制药临床应 用优势（有效性、安全性），质量不低于被仿制药的产品，并可 以此替代被仿制药。 改剂型的目的是通过研究，改变原制剂的剂型，以提高 原剂型质量（包括有效性和安全性），提高原剂型的临床应用 优势。 仿制、改剂型研究的前提都是对已上市药品的充分和深 入了解。 安全有效质量可控是对药品的基本要求，仿制、改剂型 药物也不例外。被仿制药的安全有效性是肯定的，仿制要进 行的工作就是保证与被仿制药在安全有效性上的一致性，并 通过相应的质量控制研究保证其质量的可靠性、可控性。对 于改剂型研究来说，还需要充分说明改剂型的合理性。 因此，仿制研究的基本思路是：在对已上市药品深入、充 分了解的基础上，通过与已上市药品的比较研究，深入开展 科学、合理、必要性的求证研究工作，说明仿制药与被仿制药 品的处方组成、药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、 分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等的一致性，说明其质 量可控性，以保证与被仿制药具有同样的安全有效性。 改剂型研究的基本思路是：在对已上市药品深入、充分 了解的基础上，通过与已上市药品的比较研究，深入开展科 学、合理、必要性的求证研究工作，说明剂型改变的科学、合 理和必要性，说明其与原剂型比较所具有的临床应用优势。 需要注意的是，如果无法获得已上市药品的详细信息， 难以说明其物质基础和产品质量与已上市药一致，还需要对 已上市药的安全性、有效性相关信息进行分析研究，并借助 药物非临床和临床研究，保证其与已上市药的“一致性”。 3 中药仿制与改剂型研究的特殊性 中药制剂的质量控制在于对药材基原、种植、采收、炮制 加工、制备、贮藏、使用等环节的全过程质量控制，并且其中 具有深厚的文化、历史、地域等方面内涵。中药的特殊性决定 了其仿制与改剂型研究的特殊性。只有深入理解、认识中药 的特殊性，只有在对已上市药品深入了解、全面认识的基础 上，才能设计、研究出高质量的中药仿制药和改剂型药品。 3.1 已上市药品标准的复杂性 已上市药品标准由于历史的原因，在不同的历史时期产 生了各具特色的标准，现行标准中有：地方标准升入国家标 准的（包括部颁标准、局颁国家标准）；药健字产品整顿后升 入国家标准的；新药转正标准；新药试行标准等。从这些由于 不同时期、不同地方（地方批准药品时期）以及不同情况和特 殊性所产生的已上市标准中，不难看出，其中相当一部分药 品虽已上市，但是缺乏系统的研究，特别是对药品的安全性、 有效性缺乏全面深入的认识；有一部分标准药材基原、处方、 剂量、工艺等不明确；相当一部分标准质量控制项目难以控 制药品质量。还有一些标准中的药材，由于存在地域性、习用 性，及历版药典收载情况等问题，而难以明确；更多的是已上 市药品标准存在对药品所用药材、炮制加工、生产工艺等重 要方面描述的缺乏，甚至存在错误等情况。 3.2 中药制剂原料的多样性和制剂成分的复杂性 中药制剂的原料包括以植物、动物和矿物为来源的药 药 品 审 评 38 Oct.2008，Vol.5 No.10 材，还包括药材提取物、有效部位、有效成分，以及化学药物 等，用于制剂成型的半成品（或中间体）包括有效成分、有效 部位、提取物（有时还有化学药物等）及用于制剂成型的药材 粉末等。而药材具有历史性、地域性、习用性以及某些药材的 替代等问题。有以下几种情况值得注意：①处方中含有砷、 汞、铅类矿物药材；②处方中含有毒药材(如国务院发布的 28 种毒剧药)；③处方中含有马兜铃酸的药材；④处方中含有濒 危动植物药材或国家一、二类保护动物的药材；⑤处方中药 材或原料无法定标准；⑥处方中药材是多基原的，而且国家 标准中未明确所用品种；⑦处方中所用药材有多个法定标准 (一般是地方药材标准)，而且标准未明确应执行哪个标准；⑧ 处方中药材虽有法定标准，但其标准难以控制药材质量进而 严重影响药品安全性的(如紫河车)，等等。 由于这些性质各异的供制剂成型的原料的性质对制剂 成型工艺、辅料、设备的选择有较大的影响，其仿制与改剂型 研究就不可避免地包含有更为丰富、更为复杂的内涵，增加 了中药仿制、改剂型研究的难度。 3.3 生产工艺与药品质量的相关性 对于中药而言，处方相同，如果生产工艺不同所得的物 质就不同，因而其安全性、有效性就有可能不同。也就是说， 中药的生产工艺影响药品的物质基础，从而影响药物的疗 效和安全。所以，生产工艺与药品质量高度相关。对于国家 标准中工艺条件不明确的，进一步研究的必要性也是显而 易见的。 3.4 已上市药品标准的质量可控性 有相当部分已上市药品质量标准存在可控性差问题，如 部颁标准大部分质控水平较低，一部分没有定量检测指标和 检测方法，定性检测的专属性也较差，有的甚至除制剂通则 项目外没有相关的检测项目。中药质量的控制体现在对药材 基原、产地、采收、炮制加工、生产等各方面，其中还包含有文 化的内涵（如“修合虽无人见，存心自有天知”）。基本的共识 是：中药质量的可控性不仅在于质量标准中质控项目的有无 与多少，不仅在于质量控制项目技术的先进与否。中药质量 的可控性在于其设计研究过程，在于对其自药材、生产、贮藏 及使用等全过程的质量控制，在于研究建立与其相适应的质 量控制项目。基于此，中药质量的可控性研究任重而道远。 4 中药仿制与改剂型研究的方法与内容 仿制研究的目的和特点决定了需要采用比较研究方法， 即通过与被仿制药的比较研究，说明其安全有效性与被仿制 药的一致性，说明其质量可控性不低于被仿制药，从而说明 其具有可替代性。其研究内容也就必须围绕以上问题而展 开。而其研究和求证过程必须科学、合理。 除此以外，改剂型研究需要更进一步地突出其临床应用 的优势，需要充分地阐明该剂型研究的必要性和合理性。 上述研究的核心必须围绕仿制或改剂型药品的质量，特 别是围绕其安全、有效性而进行。 4.1 已上市药品（比较研究对象）的选择 由于仿制、改剂型药的安全性、有效性和质量控制信息 主要来源于已上市药品，而已上市药品的研究基础、质量参 次不齐，因此对比研究中已上市药品的选择需要慎重。选用 研究基础和临床应用基础较为可靠的已上市药品作为比较 研究对象对于保证仿制、改剂型药的安全、有效和质量可控 具有重要意义。基于已上市药品研究基础和临床应用基础有 所不同，在选择比较研究对象时一般遵循以下原则：一般首 选原研发厂产品作为比较研究对象；如不能获得或不清楚原 研发厂产品，可以考虑选用研究基础较好、临床应用较为广 泛的非原研发厂产品作为比较研究对象。 4.2 药材及其加工 药材问题首要的是基原问题。前面已提及由于历史性、 地域性，同名异物、同物异名，以及多基原药物等问题导致的 药材基原的复杂性。如根据《关于执行 <中国药典 >2005 年 版有关问题的补充通知》要求，葛根【葛根（野葛）、粉葛（甘葛 藤）】、黄柏【黄柏（黄皮树）、关黄柏（黄檗）】、金银花【金银花 （忍冬）、山银花（灰毡毛忍冬、红腺忍冬或华南忍冬）】需要明 确基原，那么对于葛根来说，具体一个药品标准中所用的葛 根到底是用的野葛还是粉葛呢？这个问题，对多基原药材，如 大黄、贯众等都存在。因此在研究已上市药品时需要充分了 解其药材使用情况。 另外，药材的产地、采收、炮制加工、贮藏条件等对药物 质量都会产生一定的影响。如历代医家所重视的“道地药材” 问题。由于植物药的自然生长环境具有一定地域性，各地土 壤、水质、气候、雨量等自然条件不同，常影响内在成分的质 和量。如同一种甘草 Glycyrrhiza uralensis Fischer. 产于内蒙 古、新疆、甘肃的甘草次酸、甘草甜素就存在差异。 中医用药讲究药物的炮制，药物经过炮制能引起性能变 化，药理作用和临床疗效可能因之不同，炮制对临床用药是 很重要的。但已上市药品标准中鲜有载明药材炮制情况的。 这些都需要对已上市药品进行充分的了解和研究。 4.3 工艺研究 前面已经提及中药的工艺对药品的物质基础、质量具有 高度的相关性。而已上市药品的工艺蕴含十分丰富的内容， 仅以中药制剂中常用的水煎煮工艺为例，是采用分煎还是合 煎？是否浸泡？其煎煮的次数、加水量、煎煮时间情况如何？其 生产条件及情况如何？在后续处理中，采用何种过滤方法，是 一般过滤（还包括不同方法、不同滤材等情况）、超滤、离心过 滤、静置后过滤、低温沉淀后过滤，还是其他方法过滤？这些 药 品 审 评 39 中国执业药师 都是需要了解清楚的。 在仿制、改剂型研究中，只有充分了解已上市药品的工 艺及其参数，才能保证与已上市药品的一致性。改剂型时，如 果需要改变工艺，那么工艺变化的目的是什么？依据是什么？ 其可能的影响如何？与原剂型物质基础比较结果如何？是否 进行了相应研究？这些都是需要加以研究说明的问题。 4.4 质量控制研究 中药质量的控制研究体现在对药材基原、产地、采收、炮 制加工、生产等所进行的全面研究。历史上，对于中药质量的 控制很大程度上体现在生产者的职业道德上，如“修合虽无 人见，存心自有天知”就是某种诠释。如今，随着现代科技和 分析设备的进步，强调通过检验来控制药品的质量。但是，对 于中药复方，“检验控制”对药品质量控制存在很大程度的不 可控性。对于中药仿制药、改剂型药的质量控制，如何体现在 产品的设计研究中，如何体现在从药材到生产、流通、使用的 全过程中，如何研究建立与其相适应的质量控制项目，是仿 制、改剂型药的质量控制研究中需要讨论的。 4.5 稳定性研究 仿制药的稳定性应不得低于被仿制药的稳定性。其具体 试验方法与要求（样品批次和规模、包装及放置条件、考察时 间点、考察项目、分析方法）在《中药、天然药物稳定性研究技 术指导原则》中已有明确规定。而被仿制药的稳定性信息（贮 存条件、有效期等）可通过被仿制药说明书、质量标准等文献 资料获知。用于稳定性研究的样品应达到中试以上规模。包 装材料可在分析被仿制药包装材料的特点等基础上进行选 择，并与拟上市包装材料相同。仿制药“应提供加速试验 6个 月的研究资料和已完成的长期试验结果”，其中长期试验应 不少于 6个月。改剂型研究，申报临床研究，“要求提供至少 6 个月的长期试验考察资料和 6 个月的加速试验资料”；申请 生产，“应提供全部已完成的长期试验数据，至少应包括加速 试验 6个月和长期试验 18 个月以上的研究数据，以确定申 报注册药品的实际有效期”。 4.6 剂型选择的合理性 对于改剂型研究来说，还存在剂型选择的合理性问题。 剂型选择的合理性需要根据药物的理化性质及生物学性质、 临床治疗需要、患者用药的顺应性、与已有制剂利弊的权衡、 市场开发前景等各个方面综合考虑，特别重要的是充分考虑 其临床应用的优势。 由于是在原剂型基础上考虑改剂型，因此需要充分了解 原剂型的应用情况，认识原剂型的缺陷与不足，确定改变的 目的或目标。要重视原剂型的合理性，明晰原剂型选择的考 虑或依据。另外，需要注意的是：原料的多样性和药物成分的 复杂性；药材处理工艺与剂型的适应性问题；用药经验对剂 型选择的指导作用；用于制剂成型的中药处方量较大等问 题，对于改剂型研究的相应要求和影响。 5 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf 与展望 仿制、改剂型的研究避免了药品市场的独占性，降低了 上市药品的价格，增加了社会和患者对上市药品的可获得 性。但是，对于不是建立在对已上市药品充分、全面了解基础 上的仿制、改剂型，可能导致药品市场的混乱，而且使仿制改 剂型药品缺乏安全有效的药品基本要求，增加对药品安全有 效性的担忧和风险。 中药的特殊性决定了其仿制与改剂型研究的特殊性。中 药仿制改剂型研究只有建立在深入理解、认识中药的特殊性 的基础上，建立在对已上市药品深入了解、全面认识的基础 上，才能设计、研究出高质量的中药仿制药和改剂型药品，才 有对仿制、改剂型药品的安全、有效、质量可控的把握，才能 完成对仿制、改剂型研究科学、合理、必要的思考和求证。 目前，随着新的《药品注册 管理办法 关于高温津贴发放的管理办法稽核管理办法下载并购贷款管理办法下载商业信用卡管理办法下载处方管理办法word下载 》和《中药注册管理 补充规定》的实施，随着业内同仁对前段中药仿制、改剂型研 究的进一步思考，对中药仿制、改剂型研究思路和要求有了 进一步的认识，对中药仿制、改剂型研究也必将回归科学、合 理、必要的思考和求证，以进一步保证中药仿制、改剂型药品 的安全、有效、质量可控。 药 品 审 评 40