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日本对儿童和老年人用抗菌药试验研究基本要求.pdf

日本对儿童和老年人用抗菌药试验研究基本要求

xixihahha
2010-10-23 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《日本对儿童和老年人用抗菌药试验研究基本要求pdf》,可适用于自然科学领域

药政管理日本对儿童和老年人用抗菌药试验研究基本要求BasicclaimofclinicaltrialinchildrenandelderlypopulationsofantimicrobialdrugsinJapan鲁 爽,魏农农,赵德恒(国家食品药品监督管理局行政受理服务中心,北京 国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京 )LUShuang,WEINongnong,ZHAODeheng(ServiceCenterforReceptionofAdministration,StateFoodandDrugAdministration,Beijing,ChinaCenterforDrugEvaluation,StateFoodandDrugAdministration,Beijing,China)收稿日期:修回日期:作者简介:鲁爽(),女,博士,副主任药师,主要从事药品安全性和有效性技术审评工作通讯作者:鲁爽Tel:()Email:Iushuangsdacom摘要: 抗菌药适用人群广泛,涉及各年龄层的使用但耐药菌的增加,早产儿或低体质量儿、白血病、器官移植等由于免疫功能低下出现重症感染病例增加,临床需要更适宜儿童和老年人使用的新抗菌药。因此,本文介绍日本抗菌药评价指导原则以及相关注意事项等,以使为我国抗菌药开发提供参考。关键词:抗菌药老年人和儿童评价中图分类号:R   文献标识码:C文章编号:() 儿童从儿童用药安全性考虑,在成人中使用得到确证后,才会移至儿童的试验。对小儿的安全性没有确证的药物,要进一步在成人中得到确认之后,才能开始试验。但是,从抗菌药的耐药菌考虑,以上顺序会使开发的时机过迟。急需开发的抗菌药或在同类药中,安全性获得确证的抗菌药,可选择适当时机,开始试验。 一般原则处于发育阶段的儿童与成人的药代动力学,特别是药物的代谢以及药物不良反应的发生率存在不同。同时,鉴于儿童特有的疾病,其致病菌的检出率以及临床意义等与成人存在差异,除与成人共同的基础试验和临床试验外,还有区别于成人的试验内容。 儿童用抗菌药的开发注射剂 一般与成人用制剂没有区别,药物通过血液直接进入体内,成人与儿童的药代动力学上比较差别不大。口服制剂 成人常用剂型为片剂和胶囊剂而儿童多见颗粒剂。同时,由于不同药物可能存在吸收的差异,推测会有与成人不同的药代动力学结果。因此,在对象适应症、菌种等,儿童与成人可能会有不同。不同药物,儿童与成人在肠道吸收方面会有差异。 按患者年龄区分低出生体质量儿 不满周出生的新生儿或出生体质量不满g的新生儿新生儿 出生后天以内乳儿 生后天以上至不满个月幼儿 个月以上至不满岁学童 岁以上至不满岁。  如果判定某种抗菌药对新生儿、低出生体质量儿有一定的必要中国临床药理学杂志第卷第期年月(总第期)性,原则上,需包括乳儿在内的儿科领域的临床试验,确定其有效性、安全性后,才可开始在低出生体质量儿和新生儿进行临床试验。 试验开始时期分类紧急开发的抗菌药(MRSA用药、耐药肺炎球菌用药等) 发现新耐药菌或已知耐药菌增加,其他可使用的抗菌药少等情况下,在小儿领域要快速开发抗菌药。另外,基于对流行病原菌有可期待效果等某些有利因素,其他有效抗菌药缺乏的情况下,可从成人用药类推这些抗菌药的有效性和安全性时,可开始试验(IIb期试验)。可类推在小儿中用药中安全性较好抗菌药(β内酰胺类、大环内酯类等) 从抗菌药或类似药物、小儿科临床经验、成人临床试验结果、幼小动物中的毒理研究结果等,可类推小儿用药安全性的抗菌药。属这类的抗菌药,需要在确证了成人领域的有效性和安全性之后,方可开始进行临床试验(III期试验)。同时,对抗菌谱广、抗菌活性强的抗菌药,需要探讨肠内菌群的变化,要探讨对菌交替或腹泻等的对策。特别是在成人领域的临床试验中,至腹泻频率高的抗菌药,必须进行对策研究。需首先确认安全性的抗菌药(喹诺酮类等) 从以往的类似抗菌药在成人领域的临床试验结果、在幼小动物中的毒理试验结果分析,进一步慎重地探讨其在小儿中的安全性同时,象喹诺酮类以及同类药物等,目前在小儿中的使用受到限制。原则上,需在成人中的使用获得批准之后,通过再审查确认其安全性,且申请人对其安全性负责的前提下,方可开始小儿的临床试验。 临床前研究 体外抗菌活性百日咳菌、B群链球菌等小儿科领域中,检出频率较高的细菌的抗菌活性。对于可能用新生儿的抗菌药,要用人血清白蛋白进行蛋白结合力以及与胆红素的竞争结合试验。 动物试验用成熟动物 包括围产期哺乳期的生殖毒性试验和遗传毒性试验,根据使用时间的长短或怀疑有无致癌性等,考虑是否进行致癌试验。在幼小动物中进行安全性评价 毒理试验药代动力学如果考虑抗菌药在结构上有酯等侧链代谢物,要进行其对小儿影响的研究。幼小动物和成熟动物的药代动力学比较 由小儿感染症或化学疗法专家对抗菌药的必要性、在小儿中的有效性、安全性进行分析讨论之后,决定何时开始临床试验。在临床试验中,对有效性、安全性以及小儿药代动力学评价,特别是代谢的研究,要在最低数量下进行,要考虑在最小数量下采集标本。 临床试验 顺序及注意事项开展小儿的临床试验,需要申请人和多数的专家对开发的抗菌药的有效性、安全性、儿科领域中开发的必要性以及临床试验计划、非临床试验结果、成人领域的临床试验结果等进行综合讨论,在此基础上,决定是否可以开始临床试验。制订试验方案 遵守GCP要求明确受试者是住院还是门诊需要小儿感染症专家负责临床试验的实施地要具备临床诊断检查能力以及备有对药物不良反应的设备决定进行临床试验后,需要对参加机构进行试验目的说明,并获得理解和赞同。 临床试验原则上,在获得了代理人(双亲)书面同意的小儿为试验对象后,根据试验方案可开始试验。对用量、用法、使用期限进行研究,明确开发的抗菌药的特性(有效性、安全性、顺应性等)。小儿的临床试验,建议从学童开始确定有效性和安全性,依次向低一级年龄层评价。出于伦理考虑,虽然小儿科领域的临床试验不需要进行比较试验但是,要在一定基准下,与其他的抗菌药进行比较。这个基准需要引用文献并详细地记载于临床试验方案中。 吸收、排泄与药物移行试验吸收、排泄试验要以获得同意的小儿为研究对象,依据制订的方案实施。建议进行食物或牛奶影响试验以及蓄积试验。 剂量参考成人使用剂量,综合抗菌活性、在小儿中的药代动力学、以往的经验等进行临床试验,依据试验结果,决定临床用量。根据体质量设定给药量,并设定高年龄儿童使用上限。 老年人老年人会表现出有各种基础疾病或与年龄增长而伴随的器官功能障碍等多种病态,个体差异较大。各种弱毒菌或耐药菌引起的感染症较多,上市后,为了大范围的老年人使用药品,上市前要求对老年人用药的有效性、安全性进行确认:对药品的耐受性,与年轻人存在差异,对临床试验的知情同意书、安全性、伦理等方面,要特别要注意。ChinJClinPharmacolVolNoSep(SerialNo) 分类从抗菌药的药代动力学、感染症,基本分为以下种情况。~岁 虽然该段年龄在感染症的病态、药代动力学等方面会有影响,但是,程度较轻。不用过多考虑抗菌药用量受到的年龄影响。需重视考虑基础疾病的试验设计。~岁 由于年龄的增大,各器官功能障碍多发,因为肾脏的功能比年轻人低下,需特别注意。虽然肝脏功能低下,在短期的抗菌药使用中,不会出现问题但是,对开发的抗菌药有未知的部分,不能够轻视这方面内容。岁以上 受年龄影响非常大,感染症的病态与年轻人群的差异很大。 应注意的问题II期 IIa试验:以没有严重基础疾病、合并用药少的~岁为对象IIb试验:在IIa试验中,老年人的有效性、安全性获得确认的情况下,选没有严重基础疾病、合并用药少的~岁老年人为对象进行试验。III期 比较试验以IIb为基准,但是,在对照药选择高用量的试验中,应考虑出现药物过量的危险,建议以~岁为研究对象进行。对一般临床试验,包含岁以上的所有年龄层进行。这种情况下,需要有经验的医师在综合考虑IIb的试验结果和患者病态的前提下,从相对较低的剂量开始试验,通过年龄分层使用后的结果,决定每个年龄群的标准用量。需要在临床试验方案中,明确记载,经有经验的医师明确的初始给药剂量。药代动力学试验 虽然最好是各年龄层分别进行,但是在~岁的老年人,其药代动力学不具有代表性,可进行积累~岁试验。以上仅对抗菌药在儿童和老年人中进行有效性和安全性评价的基本理念和一般注意事项进行了介绍。参考文献:MHLW抗菌薬臨床評価のŒ„©É„ÓJOLhttp:wwwmhlwgojp,MHLW小児科領域の臨床試験JOLhttp:wwwmhlwgojp,中国临床药理学杂志第卷第期年月(总第期)

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