浅谈中药新药工艺研究及其对质量控制的意义

·药事管理 · 文章编号 : 100829926 (2008) 0620557203　　中图分类号 : R943; R917　　　文献标识码 : C 浅谈中药新药工艺研究及其对质量控制的意义① 马秀 　② ,张永文 ,周 　刚 (②国家食品药品监督管理局药品审评中心 　北京 　100038) 摘 　要 : 　本文基于国家食品药品监督管理局于 2007年 10月 1日正式颁布的《药品注册管理办法 》及于 2008年 1月 7日发 布的《中药注册管理补充规定 》关于中药工艺和质量控制研究在管理思路、注册分类等方面的要求变化 ,结合中药及天然药物 研究的具体技术要求 ,对中药新药工艺方面的变化及相关要求进行了梳理和思考 ,提出在中药工艺研究过程中应关注的要 点 ,对重点问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 以及新的要求进行了分析 ,以期对中药新药的工艺和质量控制研究提供有益的参考。 关键词 :中药新药 ;工艺研究 ;质量控制 　　国家食品药品监督管理局在 2007年 10月 1日正式颁布 实施了《药品注册管理办法 》(下称“新办法 ”) [ 1 ] ,并于 2008 年 1月 7日发布《中药注册管理补充规定 》(下称“补充规 定 ”) [ 2 ]。新办法和补充规定在管理思路、注册分类、新药范 畴等方面均发生了较大变化 ,增加了审评审批时申请人按批 准的质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 中工艺生产、药品监督部门现场检查、省药检 所检验 (不是复核 )的“三合一 ” 制度 关于办公室下班关闭电源制度矿山事故隐患举报和奖励制度制度下载人事管理制度doc盘点制度下载 ,抽取样品从“静态 ”变 为“动态 ”,取消了试行标准等等。 　　新法规体现了严格药品注册审批、科学监管的基本理 念 ,鼓励创新 ,强化责任意识 ,加强药品研发的真实性核查 , 以保证上市产品的安全有效。新法规的变化对中药新药的 研究提出了许多新的挑战。补充规定体现了尊重中医药特 点和规律。下面从中药新药研究中工艺方面的变化进行探 讨 ,并将在以后的审评实践中不断积累。 1　中药新药注册分类的变化及申报资料要求 1. 1　中药新药的范围 　中药是指在我国传统医药理论指导 下使用的药用物质及其制剂。新药申请 ,是指未曾在中国境 内上市销售的药品的注册申请。对比新旧办法 ,中药新药的 概念不变。但中药新药的注册分类有较大改变 ,新办法中注 册分类第 1～6类的品种为新药 ,注册分类第 7、8类按新药 申请程序申报。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增 加新适应症的药品注册 ,按照新药申请的程序申报。改剂型 品种只按新药程序办理 ,不按新药程序办证 ,只有靶向制剂、 缓释、控制制剂 3种剂型给新药证书。而老办法中注册分类 第 1～8类的品种均为新药 ,注册分类第 9类的品种为已有 国家标准的药品 (新办法中改为“仿制药 ”)。可见新药的范 围缩小 ,并提高了改剂型的门槛。 1. 2　中药注册分类的变化 　在新药注册分类中变化较大的 是注册分类第 5类和注册分类第 6类。注册分类第 5类 :未 在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效 部位及其制剂 ,是指国家药品标准中未收载的从“单一 ”植 物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效 部位及其制剂。也就是说只能由单一药味的处方研制有效 部位及其制剂 ,而从多个植物、动物、矿物等物质中提取的有 效部位及其制剂应为复方第 6类。但老办法中注册分类第 5 类并未限定从“单一 ”物质中提取。注册分类第 6类为未在 国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。新办法将原办法 中 4种情况改为 3种 ,将原办法中的 6. 1类传统中药复方制 剂和 6. 2类现代中药复方制剂 ,在现办法中合并为 6. 1类中 药复方制剂 ,其他内容不变 , 6. 2类天然药物复方制剂 , 6. 3 类中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。 1. 3　对化学研究要求的变化 　对于不同分类新药的资料要 求也发生了一些变化 ,即对于“化学成份研究的试验资料及 文献资料 ”资料的全面要求。老办法中 ,仅对于第 1、2类新 药要求提供“确证化学结构或组分的试验资料及文献资料 ”, 新办法不仅将该资料的名称进行了变更 ,且要求中药新药第 1～8类申报均要求提供该研究资料。实际上 ,中药新药的研 究加强了对化学研究的要求。 2　中药新药研究中工艺研究方面的变化 2. 1　《药品注册管理办法 》正文及附件一中涉及工艺方面的 变化 2. 1. 1　关于工艺方面申报资料的变化 　新办法较原办法 , 在正文中增加了生产现场检查及“三合一 ”的内容、在附件 一 :《中药、天然药物注册分类及申报资料要求 》12号资料中 增加了“工艺验证资料 ”的要求。同时 ,在申报资料也改变了 原办法中申报生产时不报工艺研究资料带来的弊病 ,新办法 中一般应报送 1～33号资料 ,而原办法中一般应报送资料 1 ～6, 15～17, 29～33,无 12号工艺研究资料等。 　　现新办法中药新药申报资料 12“生产工艺的研究资料、工 艺验证资料及文献资料 ,辅料来源及质量标准”。比原办法增加 ·755·解放军药学学报　第 24卷 第 6期　浅谈中药新药工艺研究及其对质量控制的意义　　　　　　　　　马秀　 ① ② 基金项目 :国家科技支撑 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 课题 , No. 2006BA I 21B10 作者简介 :马秀　 (19672) ,女 ,河南新乡人 ,博士后 ,主任药师。研究方向 :中药药学技术审评。Tel: ( 010) 685855662421; E2mail: maxj @ cde. org. cn 了“工艺验证资料”的要求。这一要求反映出提高了新药工艺研 究的要求 ,强调了工艺的可行性和可重复性 ,以保证上市工艺与 临床研究工艺的一致性 ,避免生产时工艺的不可操作。当然 ,提 高了工艺的要求 ,也会减少上市后工艺的变更等补充申请。 2. 1. 2　生产现场检查及“三合一 ”制度 　新办法在工艺方面 的最大改变是对于申报生产的品种增加了生产现场检查及 “三合一 ”制度。体现在第二节的新药生产中第 60、61、62、 64、65条。对于申报生产的药品 ,经国家食品药品监督管理 局药审中心技术审评后符合规定的 ,药品审评中心通知申请 人申请生产现场检查 ,并告知国家药品认证管理中心。申请 人向国家药品认证中心提出现场检查的申请 ,药品认证中心 组织对样品批量生产过程等进行现场检查 ,确认核定的生产 工艺的可行性 ,同时抽取 1批样品 ,送药品检验所检验 ,并在 完成现场检查后 10日内将生产现场检查报告送交国家药品 审评中心。国家药品审评中心根据审评意见、现场检查结 果、生产现场检验报告三者的结果进行综合审评 ,做出技术 综合审评意见 ,连同有关资料报送国家局进行审批。 　　可见 ,生产现场检查及“三合一 ”制度 ,抽样由静态改为 动态 ,对生产的可行性要求大大提高 ,并由现场能否生产出 符合批准工艺和质量要求的产品为本品能否获准注册的重 要条件。新规定对工艺研究提出了新要求和挑战 ,因此 ,生 产工艺的研究确定应考虑工艺可行性研究 ,进行充分的工艺 验证 ,确保产品质量稳定。 2. 2　《中药注册管理补充规定 》中有关要求 　考虑到中药的 特殊性 ,作为新办法的补充 ,在补充规定中特别关注了药材 资源的可持续利用和濒危药材的问题、新药研究应明确药材 产地、尊重传统工艺及有临床疗效的实际应用工艺、规定了 临床试验用样品必须为生产规模样品等。 2. 2. 1　首次提出资源的可持续利用 ,关注对环境保护的影 响 　补充规定第二条和第四条体现了对药材资源和环保的 重视。其中第二条规定 ,中药新药的研制应当符合中医药理 论 ,注重临床实践基础 ,具有临床应用价值 ,保证中药的安全 有效和质量稳定均一 ,保障中药材来源的稳定和资源的可持 续利用 ,并应关注对环境保护等因素的影响。涉及濒危野生 动植物的应当符合国家有关规定。 2. 2. 2　强调了药材来源 产地 工艺参数应明确 　补充规定 第四条要求 ,中药新药的注册申请 ,除明确处方组成、药材基 原外 ,药材产地与资源状况以及药材前处理 (包括炮制 )过 程 ,以及提取、分离、纯化、制剂等工艺均应明确 ,并要求明确 各关键工艺参数。这里所说的产地明确是指中药新药所用 药材产地应明确 ,关键工艺参数包括浓缩、干燥等工艺参数。 上述要求具体体现了从投料原料源头、工艺过程的各个环 节、质量标准建立等全程质量控制的理念。 2. 2. 3　尊重传统工艺与临床实际应用工艺 　补充规定第七 条首次对来源于古代经典名方的中药复方制剂进行了界定 , 采取了与一般新药不同的要求 ,体现了尊重传统工艺。古代 经典名方的中药复方制剂是指目前仍广泛应用、疗效确切、 具有明显特色与优势的清代及清代以前医籍所记载的方剂。 提出了仅提供非临床安全性研究资料 ,直接申报生产的条 件。其中除处方中不含毒性药材或配伍禁忌、处方药味均有 法定标准等要求外 ,要求“生产工艺与传统工艺基本一致 ”。 这里所指的传统工艺如何界定 ,有待继续讨论。 　　另外 ,补充规定第八条、第九条 ,体现了重视临床实际应用 工艺的思路。对主治为证候的中药复方制剂 (第八条 )及主治为 病证结合的中药复方制剂 (第九条 )。对于生产工艺、用法用量 与既往临床应用基本一致的和不一致的 ,对于药效学、非临床安 全性试验资料及临床研究的要求不同。如第八条 (四 )主治为证 候的中药复方制剂若具有充分的临床应用资料支持 ,且生产工 艺、用法用量与既往临床应用基本一致的 ,可仅提供非临床安全 性试验资料 ;临床研究可直接进行Ⅲ期临床试验。 2. 2. 4　明确临床试验用样品应为生产规模样品　较以往法规 , 补充规定首次规定临床试验所用样品一般应采用生产规模的样 品。正如第十六条规定 ,非临床安全性试验所用样品 ,应采用中 试或中试以上规模的样品。临床试验所用样品一般应采用生产 规模的样品 ;对于有效成分或有效部位制成的制剂 ,可采用中试 或中试以上规模的样品。这一要求 ,考虑了工艺不同规模之间 的差异 ,使上市药品与临床研究用样品最大可能保持一致 ,从而 避免了临床研究与上市样品“两回事”的现象。 2. 2. 5　临床试验期间工艺改变　不少药品批准临床后 ,存在这 样那样的问题 ,甚至生产难以实施。根据实际情况 ,第二十条规 定 ,临床试验期间 ,根据研究情况可以调整制剂工艺和规格 ,若 调整后对有效性、安全性可能有影响的 ,应以补充申请的形式申 报 ,并提供相关的研究资料。关于中药变更的有关技术要求 ,可 参照以后公布的相关要求执行。强调的是凡变更后对有效性、 安全性可能产生影响的 ,均需要提出补充申请。 3　中药工艺研究方面要求变化的思考 3. 1　工艺 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 时应注意资源的可持续利用和对环境保护的影 响　中药新药工艺研究选择时要特别注意工艺的合理性 ,特别 是在研究选择提取纯化工艺时注意尽可能避免造成药材资源浪 费的工艺。还要特别关注所选工艺对环境保护的影响 ,谨慎使 用有机溶剂 ,特别要考虑有机溶剂残留的危害 ,关注对环境造成 的污染。避免使用 ICH规定的应避免的第一类溶剂 (苯、四氯化 碳 )和应限制的第二类溶剂 (氯仿、甲醇 ) ,对于第三类溶剂 ,属低 毒溶剂 ,如 :乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇等不限制使用 ,但需要 对有溶剂残留量进行限量控制。 3. 2　加强工艺研究及工艺验证 　新办法增加了工艺验证的 要求 ,并且将临床试验用样品规定应用大生产规模生产 ,这 样从法规层面对上市产品与临床研究用样品的一致性有了 保障。尤其是注册上市前现场检查动态抽样 ,从终端对工艺 研究提出了要求。工艺研究一般要经过实验室小试、中试放 大、大生产 ,工艺验证贯穿其中。一般在小试阶段要考察完 成影响产品质量的关键工艺及影响因素 ,优化工艺条件 ,确 定基本合理的工艺参数范围。 　　中试放大研究是对实验室工艺合理性的验证与完善 ,目 的是通过中试制订产品的生产工艺规程 (草案 )。通过中试 , ·855· 　解放军药学学报　2008年 12月　第 24卷　第 6期　　　Pharm J Chin PLA　Vol 24　 N o 6　D ec 2008　　　　　 修订、完善小试的制备工艺及工艺参数范围 ,保证工艺达到 生产稳定性、可操作性。所以 ,中试研究是实验室向大生产 过渡的“桥梁 ”。中试研究一般需经过多批次试验 ,以达到工 艺稳定 ;中试研究的规模并不一概约 10倍处方量 ,而是根据 设备、工艺及品种的具体情况 ,做到中试规模的样品能够充 分代表生产规模样品并模仿生产实际情况生产。可见 ,其投 料量越接近生产规模越能达到中试的目的。 　　工艺验证是可确保生产工艺能在其规定的设计参数内 始终如一地生产出符合其预先规定的质量的产品并提供书 面证据。工艺验证方法以关键工艺变量的控制为手段 ,连续 测试 3次或以上 ,将工艺参数研究确定并控制在正常范围 内。所以 ,工艺验证不等于最优化 ,强调的是工艺的可靠、可 重复 ,产品质量稳定均一。 　　为保证工艺的可行性、可重复性 ,保证生产现场检查及批准 注册 ,必须进行充分的工艺研究及验证工作 ,提供生产工艺的研 究资料、工艺验证资料及文献资料 ,辅料来源及质量标准。 3. 3　工艺研究申报资料的相关考虑 　基于新办法和补充规 定在工艺方面的变化 ,申报资料中一般需要相应提供以下内 容 : (1)药材的基原、来源、产地、执行标准及检验报告。 (2) 明确工艺制备及制备过程中所用辅料的规格、型号、生产企 业、批准文号 (如有 )及执行标准、检验报告。 ( 3)工艺流程 图。 (4)详细的生产工艺 (包括操作过程、工艺参数及其范 围、主要设备等 )。对于非临床安全性和临床试验用样品的 批号、投料规模、制备方法等建议明确在相应的非临床和临 床试验申报资料中 ,尚需明确在资料 4“对主要研究结果的 总结及评价 ”中 ,以便于进行总体评价。 3. 4　提高工艺研究对质量控制重要性的认识 3. 4. 1　重视药材的源头控制 　中药材为中药制剂的主要原 料 ,新法规明确中药提取物、有效成分、有效部位也可用作复 方制剂处方投料。加强对药材源头的控制包括前处理过程 的控制 ,加强对工艺过程的动态监控 ,有利于制剂质量的稳 定、均一。药材的前处理包括鉴定与检验、炮制与加工。鉴 定与检验的依据为法定标准。工艺研究首先应从源头明确 药材的基源、产地、炮制工艺等开始。 3. 4. 2　加强对中药新药工艺过程研究的关注 　中药工艺过 程对质量控制有至关重要的意义。传统工艺一般采用净选、 粉碎、水煎、酒泡等工艺。现代中药制剂的工艺过程多样化 和复杂化 ,但是最终应为临床研究能证明安全有效的工艺。 中药的工艺研究一般涉及药材前处理 (包括炮制 )、工艺合理 性选择、提取、分离、纯化工艺研究、浓缩、干燥工艺研究、制 剂成型工艺研究、中试工艺研究、工艺验证等环节。 　　中药新药工艺研究中常见以下问题 :药材产地、炮制方 法、某些工艺参数不明确 ;工艺欠合理 ,所选工艺未考虑资源 及对环境的影响等 ;另外由于工艺验证不充分 ,可行性差 ,质 量控制程度较低。但工艺研究涉及工艺研究的整个过程 ,影 响因素较多。加强对中药新药工艺过程的控制 ,可以提高对 中药的质量控制水平 ,保证在稳定的工艺条件下生产出符合 质量标准要求、质量稳定的产品。这也可能是新法规要求加 强工艺研究及工艺验证研究的要因之一。 3. 4. 3　加强化学基础研究 ,为工艺合理性提供更多的科学 依据 　为提高中药制剂的疗效 ,减小剂量并便于制剂 ,一般 提取、纯化工艺必不可少。合理的工艺过程直接决定药物作 用的物质基础 ,直接影响药物的安全、有效性 ,决定着制剂质 量的优劣。提取、分离、纯化过程是决定中药工艺合理性的 重要因素 ,研究的基本原则应具有科学、客观的依据和可量 化指标 ,并能够实现综合评价。化学基础研究可为提取、分 离、纯化工艺的确定提供可靠的基础。新法规要求对中药新 药研究必须提供化学成份研究的试验资料及文献资料 ,客观 上加强了对化学基础研究工作的要求。因此 ,进行充分的化 学研究 ,不仅能为建立质量标准提供充分的依据 ,也能为确 定合理的工艺路线、工艺过程提供有力的支持。也就是说 , 相关研究能为工艺合理性提供更多的科学依据 ,对于整个工 艺研究过程具有重要意义。 3. 4. 4　加强对中药制剂剂型选择和成型工艺研究 　剂型选 择不合理、成型工艺研究不充分等是中药新药研究中的常见 问题。新法规实施以前 ,中药剂型选择研究尤其是改剂型品 种出现了较多盲目现象 ,失去了剂型选择的本来意义。剂型 选择应根据处方组成及用药经验 ,以满足临床医疗需要为目 的 ,综合考虑用药对象、药物理化性质、剂型特点、处方剂量、 不同剂型的载药量、可能产生的安全隐患等因素 ,充分说明 剂型选择的合理性、科学性和必要性。因而需要加强制剂处 方前研究 ,充分了解制剂原料的性质。制备固体制剂时 ,对 原料的溶解性、吸湿性、流动性、稳定性、可压性、堆密度等充 分研究 ,以便选择适宜的辅料。进行成型工艺研究时 ,应注 重评价指标的客观、量化性质 ,并兼顾制剂技术和所用设备 可能对成型工艺的影响。通过加强对中药制剂剂型选择和 成型工艺研究 ,进一步提高中药制剂的水平。 4　结语 　　新的《药品注册管理办法 》和《中药注册管理补充规定 》 的实施 ,对中药新药研究提出了许多新的要求和挑战。中药 新药研究必须关注工艺对产品质量的影响 ,通过工艺研究制 订中间体质控指标。工艺研究应考虑实验室与中试、大生产 的衔接 ,考虑大生产制剂设备的可行性、适应性。申报资料 应提供详细的工艺研究过程和工艺验证过程 ,明确制备工艺 条件、参数 ,明确设备情况等。本文重点从中药新药工艺研 究方面的变化和要求进行了分析 ,从工艺研究与验证、相关 申报资料要求、工艺研究关注点等方面进行思考 ,期待在中 药新药研究和审评实践中不断积累完善。 参考文献 : [ 1 ]　国家食品药品监督管理局. 国食药监注 [ 2007 ] 596号 2关于实 施《药品注册管理办法》有关事宜的通知 [ S] [ 2 ]　国家食品药品监督管理局. 国食药监注 [ 2008 ] 3号 2关于印发 中药注册管理补充规定的通知 [ S] (收稿日期 : 2008207217;修回日期 : 2008209219) (本文编辑 　梁爱君 ) ·955·　解放军药学学报　2008年 12月　第 24卷　第 6期　　　Pharm J Chin PLA　Vol 24　 N o 6　D ec 2008