美国FDA关于抗菌药物疗效评价的考虑

Chin J Clin Pharmacol Vol. 24 No. 4 July 2008 ( Serial No. 114) 抗菌药物 临床试验专栏 Special Column of Clinical Trial of Antibicterial D rugs美国 FDA关于抗菌药物疗效评价的考虑 FDA ’ s genera l con sidera tion on the eff icacy eva lua tion of the an tibacter ia l drugs in USA 李娅杰 ,赵 　明 ,赵德恒 , 杨进波 ,谢松梅 (国家食品药品监督管理局 药品审评中心 ,北京 　100038) L I Ya - jie, ZHAO M ing, ZHAO De - heng, YANG J in - bo, X I E Song - mei ( Cen ter for D rug Eva lua tion, S ta te Food and D rug A dm in istra tion, B eijing 100038, China) 收稿日期 : 2008 - 05 - 18 修回日期 : 2008 - 07 - 01 作者简介 :李娅杰 (1973 - ) ,女 ,硕士 ,主管药师 , 主要从事药品技术审评工作 通讯作者 :李娅杰 Tel: (010) 68585566 - 461 E - mail: liyj@ cde. org. cn 摘要 : 　本文简要介绍了美国食品药品监督管理局对抗菌药物临床试验有效 性评价的相关考虑 ,希望对中国创新性抗菌药物的临床试验的有效性评价有 所提示和参考。 关键词 :抗菌药物 ;临床试验 ;有效性评价 中图分类号 : R954; R978. 1　　　文献标识码 : A 文章编号 : 1001 - 6821 (2008) 04 - 0379 - 03 Abstract: 　This article is to introduce FDA ’s ( Food and D rug Adm inis2 tration) general consideration on the efficacy evaluation of the antibacteri2 al drugs, in order to give some suggestion to evaluate efficacy in new an2 tibacterial agent clinical trials in China. Key words: antibacterial drugs; clinical trial; efficacy evaluation 从 2006年开始 ,在国家食品药品监督管理局注册司的指导下 , 药品审评中心组织启动了《抗菌药物临床试验技术指导原则 》的撰写 工作 ,现该指导原则即将正式定稿 [ 1 ]。新的指导原则较 1988年版 《抗菌药物临床研究指导原则 》有了较大变化 ,如将临床疗效和综合 疗效评定分为 "治愈 "和 "无效 " 2级 ,这与目前国内常用的 4级评定 方式差异较大 [ 1 ]。上述疗效评价方式可使抗菌药物临床试验更能说 明药物的疗效 ,也更符合临床治疗实际和疾病的转归 ;同时可使中国 抗菌药物疗效评价与国际接轨。在新的《抗菌药物临床试验技术指 导原则 》中 ,关于抗菌药物疗效评价的相关认识及描述 ,重点参考了 美国 FDA关于抗感染药物临床研究评价的 指南 验证指南下载验证指南下载验证指南下载星度指南下载审查指南PDF [ 2 ] ;后者是在借鉴了 1992年美国感染性疾病学会 ( IDSA )制定的抗感染药物评价指南 [ 3 ] 以及其他科学性论著、文章基础上制订的。 本文拟就美国 FDA相关指南中关于疗效评价的 内容 财务内部控制制度的内容财务内部控制制度的内容人员招聘与配置的内容项目成本控制的内容消防安全演练内容 进行介绍 , 以期增加对新的《抗菌药物临床试验技术指导原则 》关于疗效评价的 理解 ,并希望对中国的创新性抗菌药物的临床试验设计和评价有所 提示和参考。 1　疗效评价的总体原则 抗菌药物临床试验应根据事先确定的临床结果、细菌学结果或 其他恰当的终点 ,判断最终的疗效 ,临床结果、细菌学结果和综合治 疗效果 ,在抗菌药物最终疗效评价时均具有重要作用 ;但根据适应证 不同 ,其各自的重要程度又有所差别。例如 ,对淋病或衣原体感染 , 培养结果非常重要 ,未进行临床评价的患者仍然可进行疗效的评价 973 中国临床药理学杂志 第 24卷 　第 4期 　2008年 7月 (总第 114期 ) (这些疾病可能没有症状 )。与之相反 ,某些适应证很 依赖于临床症状和体征的评价。需要特殊指出的是 , 对于自限性疾病 ,可能需要根据症状和体征恢复的时 间 ,来比较 2种 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 的疗效。 治疗前对疗效的定义应当根据客观的指标 ,并且 应当考虑感染部位和 /或病原菌。选用的疗效分类必 须包括疾病可能转归的整个范围 ,并且须制定明确的 规则 编码规则下载淘宝规则下载天猫规则下载麻将竞赛规则pdf麻将竞赛规则pdf ,以便将病例纳入这些分类中。既任何一名患者 都必须适合纳入 1个分类 ,并且只能纳入 1个分类。 在方案中应当清楚地说明分类的等级或秩序 ,其中临 床、细菌学和综合疗效的分类定义 ,见下文 2～4。 2　临床疗效 临床疗效是对患者对治疗反应的判断 ,是基于比 较患者基线和治疗结束后随访 ( test - of - cure visit) 时的症状和体征及其他非微生物学指标 (如 ,影像学 指标 )的基础上作出的。临床疗效分为治愈和无效 , 在某些适应证中 ,进步也是疗效分类的一种。 从评价抗菌药物的角度 ,判断药物疗效的时间点 的确定是非常重要的 ,一般采用治疗结束后随访时间 点 ,即规定的评价药物是否具备其预期或说明书申报 的效果的时间点。长期以来被普遍接受的治疗结束 后 ,随访时间点 (对于大多数短期作用药物 ) :单纯性 淋病 :治疗后的 3到 7天 ;链球菌咽炎 :治疗后的 4到 8天 ;尿路感染 :治疗后的 5到 9天。 2. 1　治愈 治愈是指患者在治疗结束后随访时 ,所有入选时 的临床表现和体征都已经消失。 实际情况下 ,在某些适应证中 ,治疗结束后随访 时 ,可能会仍然观察到有一个临床表现或症状 ,这是 生理状态下存在的 ,提示感染后状态或基础疾病 ,而 不是提示活跃的感染。识别这一情况及其临床含义 , 对于正确的结果分类是很重要的。例如 ,在皮肤感 染 ,皮肤颜色的改变 (红斑 )是感染的四大主要症状之 一 ,但是在治疗后 ,即使是感染消除的情况下 ,仍然可 观察到感染后变色。对于慢性支气管炎急性发作 ,治 疗的目的在于缓解急性症状 ,而不是解决基础的慢性 支气管炎。 2. 2　无效 无效是指可评价患者的入选时的症状和体征 ,持 续或不完全消失或恶化 ,或者出现了这一疾病的新的 症状或体征和 /或使用了其他的针对这一疾病的抗感 染治疗。因此 ,那些症状及体征有一定程度改善 ,但 仍需要改变治疗或增加治疗方案的患者 ,仍应被划为 无效。 患者也许会因为对足够疗程的治疗反应差 ,而被 划为无效 (疗效无效 ) ;但也可能因为不良事件而停药 和未接受足够疗程的治疗而表现出对治疗反应差 ,定 义为不良事件无效 ,也应划为无效。 2. 3　进步 这一分类可用于决定患者是否继续目前的治疗 或是调整治疗 ,可用于对治疗期间随访时的疗效评 价 ;但不应用于治疗结束后随访时的疗效评价 (少数 情况除外 )。如果使用这一分类 ,应当提供确证量化 的定义 :如 ,存在 /缺无或 0～3分评分系统。 2. 4　复发 复发是指患者原本在临床上有所改善 ,对治疗表 现出好的反应 ,但紧接着在治疗后期或一旦停止治疗 后 ,即出现某些症状或体征的恶化或重现。有时还可 进一步分为早期复发和后期复发。为统一标准 ,如果 患者在治疗结束后随访时或之前 ,出现症状体征的恶 化或重现 ,则认为是临床无效 ;如果是在治疗结束后 随访时间点之后 ,出现恶化或重现 ,则认为是临床痊 愈。 3　细菌学疗效 细菌学疗效的评价是以培养结果 (大多数情况 下 )或血清学 (少见 ,仅用于培养的方法不适合时 )结 果为基础的。细菌学疗效评价时重点关注的是 ,这一 药物能否清除病原体 ,或者说病原体是否持续存在。 进行细菌学疗效评价时尚需考虑其他因素 ,如 :使用 这一药物是否诱导了细菌耐药性 ,或者药物是否使患 者对其他新的病原体易感等。因此在研究报告中 ,应 列举所有出现的细菌学结果 ,虽然可能某些细菌学结 果 (如二重感染、再燃、定植等 )并不能归类为病原体 的清除或未清除 ,有关细菌学清除等的定义如下。 清除 　①明确的清除 :治疗后来自原感染部位的 标本 ,未培养出原感染的病原体。②假定清除 :在某 些疾病症状体征的消失 ,使得可培养的材料无法获取 (如 ,痰液 ) ;或者获取标本的方法对于康复的患者侵 袭性过强 ,则认为细菌学结果为假定清除。为了最终 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 的需要 ,上述 2种清除的分类 ,可以合并用于计 算清除率。 未清除 　①明确的未清除 : 治疗后 ,来自原感染 部位的标本中 ,仍然培养出原感染的病原体。②假定 未清除 :对于被判断为临床无效的患者 ,其培养未作 或不可能作的情况下 ,可假定病原体未清除。为了最 终分析的需要 ,上述 2种未清除的分类 ,可以合并用 于计算未清除率。 二重感染 　从正接受治疗的具有感染症状和体 083 Chin J Clin Pharmacol Vol. 24 No. 4 July 2008 ( Serial No. 114) 征的患者提取的标本中 ,分离出除原病原体外的新的 病原体。 复发 　从治疗结束后随访后的培养中 ,分离出原 病原体。注意 :在治疗结束后随访之前 ,分离出原病 原体 ,被认为是未清除。 再燃 　疗程结束后 ,在出现感染症状和体征的患 者中 ,培养出新的病原体。 定植 　在没有感染症状和体征的患者中 ,培养出 微生物。 4　综合疗效 这一分类又称为整体疗效、总体疗效、总体有效 性等 ,这是将患者的临床疗效和细菌学疗效综合考虑 的评价方式。 治愈 　患者临床治愈且病原微生物学清除。 无效 　患者临床无效或细菌学无效 ,或者两者皆 有。这意味着如果患者临床和细菌学结果中的某项 为无效而另一项缺失 ,则综合疗效应判为无效。 5　美国 FDA抗菌药物疗效评价的特点 感染性疾病的治疗反应 ,表现为临床症状和体征 部分或完全恢复 ;影像学和实验室检查等非微生物学 指标 ,部分或完全恢复或改善 ,以及病原菌部分或完 全清除。因此疗效评价标准将取决于治疗的特定疾 病及其临床和微生物学特征 ,故美国 FDA推荐对抗菌 药物进行疗效评价时 ,一般应从临床疗效、细菌学疗 效 2个方面分别进行 ,并综合考虑。 感染性疾病在临床实际治疗时 ,使用抗菌药物的 最终目的 ,是停止使用抗菌药物后患者不再出现感染 性症状体征 ,且病原体被清除。所以美国 FDA关注临 床、细菌学和综合疗效的两极结果 ,即有效 /无效 ,清 除 /未清除 ;同时强调 ,临床治疗反应中的临床改善 , 主要用于决定患者是否继续目前的治疗或是调整治 疗方案 ,一般不用于治疗结束后随访时临床疗效的判 定 ,这与抗菌药物临床实际应用是相符的 ,更能反映 抗菌药物的实际疗效 ,值得我们借鉴。 参考文献 : [ 1 ]赵德恒 ,赵明 ,杨进波 ,等. 抗菌药物临床试验技术指导原则起草背 景及有关情况说明〔J〕. 中国临床药理学杂志 , 2008; 24: 187 - 190. 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