化学药物质量控制研究与评价原则的思考

新药申报与审评技术 化学药物质量控制研究与评价原则的思考 邵 　颖 (国家食品药品监督管理局药品审评中心 ,北京 100038) 　　[摘要 ]　通过全面分析我国目前化学药物质量控制研究与评价的现状 ,根据药物研究与评价的基本规 律 ,阐述了提高我国化学药物质量控制研究与评价水平的基本原则 ,为药物的研究与评价提供参考。 [关键词 ]　化学药物 ;质量控制 ;研究 ;评价 [中图分类号 ] R95　　[文献标识码 ] C　　[文章编号 ] 1003 - 3734 (2008) 08 - 0709 - 04 Con sidera tion of the gu ideline to qua lity con trol research and rev iew of chem ica l drugs SHAO Ying (Cen ter for D rug Eva lua tion, SFDA, B eijing 100038, Ch ina) [ Abstract] 　 In this paper, based on the general rules for drug development and review, the current status in the drug quality control research and review in China was analyzed, and a general suggestion was given to imp rove drug development and review. [ Key words] 　chem ical drug; quality control; research; evaluation 　　化学药物的质量控制研究的基本内容包括结构 确证、原料药的制备工艺研究、剂型的选择和处方工 艺的研究、质量研究、稳定性研究、包材的选择研究 和质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 的建立与修订 ,其目的是为药物质量控 制方法的制定提供直接的依据 ,并保证药品的工业 化生产。这一研究是药物研发的主要内容之一 ,一 方面是药物安全有效性研究的基础 ,同时又是药物 生产和上市后质量可控的保证 ,对药物质量控制研 究的评价是建立在对药物研发本身规律的认知和具 体的实践基础上的。质量控制研究和评价的科学、 规范与否直接影响药物的研发进程与注册的效率。 由于现阶段我国经济和科学技术发展水平的局限 , 使得目前我国的药物研发者和评价者对药物研发规 律的主动认知和实践 ,与发达国家相比 ,尚有一定的 差距 ,影响了我国药物研发与评价水平的提高。因 此 ,对药物研发过程中质量控制研究与评价原则进 行探讨 ,目的是引起社会相关人员对此问题的关注 , 并通过有效交流 ,以期不断规范并提高药物质量控 制研究与评价水平 ,从而推动我国制药工业的发展。 1　我国现阶段化学药物质量控制研究与评价现状 一个国家的药物研发水平取决于其科学技术与 经济的发展水平。对药物研发本身规律的认知与实 践也充分体现在其研发水平上。鉴于发达国家或组 织的科学技术与经济发展水平较高 ,科学家们对药 物研发规律的认知与实践一直处于世界前列 ,因此 药物研发人员在实践中体现了较强的尊重这些规律 的自觉与主动性 ,致使其质量控制研究工作十分科 学、系统与完整。而我国目前由于科学技术与经济 发展水平相对较低 ,特别是制药工业水平相对落后 , 虽然系列技术指导原则的发布、讲习班的学习与交 流在逐步推动质量控制研究的规范化 ,但由于相关 的有效的法规与机制尚未完全建立、监管部门的监 管要点尚不突出、关键技术要求没有落实、从业人员 的专业素质参差不齐等原因 ,即使部分药物研究人 员从理论上对药物研发的规律有一定的了解 ,但在 具体的实践过程中依然普遍体现了十分明显的被动 性和滞后性 ,以及对法规的依赖性 ,致使质量控制研 究缺乏系统性与完整性 ,如研究目的不明确、工作如 同完成作业、方法缺乏依据与验证、数据不完整或不 可靠、工艺的可行性差等 ,以至于难以评价 ,或批准 后难以工业化生产。由此直接影响了药品的注册 进程 ,而生产工艺的可行性研究不足 (如规模过 —907— 　Chinese Journal of New D rugs 2008, Vol. 17 No. 8 中国新药杂志 2008年第 17卷第 8期　 小、数据积累少 )则严重制约了我国制药工业的发 展。因此规范药物的质量控制研究应是十分迫切 的任务。 以尊重药物研发的规律为前提 ,加强相关法律、 规范建设 ,逐步实行行业准入制度 ,以提高从业队伍 的水平 ;制定系统的技术指导原则 ,循序渐进提高整 体研究水平和关键技术要求 ;搭建社会各方有效交 流的平台 ,这一切应是规范药物质量控制研究 ,提高 其研究水平的有效措施。 国家食品药品监督管理局药品审评中心在项目 负责人制度的审评机制下 ,以项目小组为单位 ,以 《药品注册管理办法 》和有关技术指导原则、审评要 点为依据进行技术审评 ,通过专业审评会、综合审评 会议、专家咨询会、主动咨询会等制度以集体的智慧 以保证技术审评的质量 ;以“药学技术评价研究组 ” 为平台 ,整合全体质量控制研究评价人员 ,对技术审 评中的共性问题和难点进行研究讨论 ,并逐步统一 技术审评的尺度。这种横向和纵向有机整合的机 制 ,基本上能应对目前药品注册的现状 ,并在评价理 念上逐步与发达国家靠近。但是 ,由于药物的质量 控制研究为诸如药物化学或有机合成、药物制剂、药 物分析和结构鉴定、制药工程等多学科的综合体 ,各 技术审评员因专业背景和实践经验的差异或缺陷 , 在较短的时间内很难达到对上述专业知识的深入了 解和掌握 ,由此可能导致其在技术审评中对质量控 制研究内容的关注点不同 ,以至于出现评价要素的 差异 ;同时基于国内药物研发整体水平的低下 ,以 仿制药为主体对象的技术审评实践淡化了对药物 研发自然规律的认知 ,淡化了辨证的评价思维 ,不 自觉中形成了惯性或机械的审评思路 ,使得质量 研究控制评价中理想超越了现实 ,忽视了因质量 控制研究的系统性和阶段性而对应的评价的系统 性和阶段性 ,例如忽视了研究的阶段性而要求有 关研究一步到位 ,对生产工艺的可行性研究、工业 化生产规模数据的积累强调不够而影响了产品的 工业化生产等问题 ,由此在一定程度上影响了评 价的质量与效率。因此药品审评中心应在机制创 新的同时 ,不断地构建有效的学习方式 ,整合现有 的人力资源 ,充分利用各种有效平台 ,以研究的思 维去解决质量控制评价中的各种问题 ,在与社会 各界有效交流的基础上 ,逐步建立起科学、客观、 统一的质量控制评价原则和研究型的评价体系 , 在提高评价质量的同时 ,为药物研发水平的提高 服务。 2　药物质量控制研究与评价应以其自身的客观规 律为依据 像其他科学研究一样 ,药物的质量控制研究有 着自身的客观规律。这些规律一方面是药物研发者 从事研究的基本思路 ,另一方面是药品监督管理部 门制定相关法规与原则的依据。其基本内涵包括以 下几个方面 : 2. 1　药物的质量控制研究贯穿于药物“生命周期 ” 的各个环节 　药物的质量控制研究的最终目的是为 药品的工业化生产和上市药品质量控制提供依据。 在我国 ,药物的“生命周期 ”,一般要经过临床 前研究、临床研究、批准生产、再注册 4个阶段。从 药物的研发规律来看 ,虽然质量控制研究的内容有 所不同 ,但这种研究始终存在于上述的 4个阶段中 , 即伴随着药物的存在而存在。临床前的质量控制研 究主要为药物安全性和有效性研究用样品的质量提 供保证 ,临床研究期间的质量控制研究主要包括前 期有关研究工作的完善和因制备工艺的放大、优化 等所引起的研究内容的变化而导致质量控制指标的 完善 ,上市后的质量控制研究则为因工艺的改进、 技术的更新、方法的修改和在大规模数据积累的 基础上对质量控制方法进行完善 ,为保证产品质 量的均一性提供支持 ,并保证工业化生产的正常 进行。 由于目前药物研发过程中责任主体的变迁 ,以 及研发者和生产者认识上的误区 ,致使目前的药物 质量控制研究工作基本上局限于临床前的研究阶 段 ,而临床前研究用的样品绝大部分为小规模样品 ; 临床研究期间的质量控制研究也主要限于药物的稳 定性研究 ,上市后的质量控制研究几乎被忽略。这 样上市后药物的质量控制项目的依据基本来源于临 床前质量控制研究的结果。由此 ,这种将临床前质 量控制研究的结果直接推测应用于上市后产品的质 量控制 ,必然存在或导致诸多问题 ,如质量标准的项 目设置不全、限度依据不足、方法的适用性差等。其 主要原因在于随着药物研发过程的推进 ,药物的制 备逐渐由实验室小规模研究向中试、大生产转变 ,质 量控制研究用样品因此有所不同 ,特别是因使用的 原料试剂规格、生产设备和流程的变化必然导致 质量控制研究的结果出现差异 ,这一差异信息的 忽略必然会影响最终质量控制要素的科学性和适 用性 ,同时因临床研究期间和获准生产后大生产 工艺的可行性研究的不足也必然严重影响产品的 顺利生产。 —017— 　Chinese Journal of New D rugs 2008, Vol. 17 No. 8 中国新药杂志 2008年第 17卷第 8期　 由此可见 ,中试规模以上及上市后的质量控制 研究对药物的生产和质量控制要素的建立更具有实 际的意义。药物研发与生产者应更加重视这些过程 中的质量控制研究工作 ,一方面是相关科学技术发 展的要求和药物长期的有效的质量控制的需要 ,另 一方面也是企业产品的品质个体化与优效的基础 , 特别是目前国内同一品种存在多家竞争的情况下 , 这种研究显得尤为重要。 2. 2　药物的质量控制研究具有阶段性 　众所周知 , 药物的研究开发本身具有十分明显的阶段性 ,与此 相对应的药物质量控制研究也具有相应的阶段性。 这种阶段性主要体现在其研究重点的不同 ,临床前 的质量控制研究主要有原料药的结构确证、样品 的制备、剂型的初步选择与处方工艺的初步研究、 满足临床试验的稳定性研究、主要质控项目的确 定及方法学研究等内容 ;临床期间的质量控制研 究主要包括剂型的确定研究、制备工艺的确定与 完善、中试或工业化生产工艺探索与优化及相应 的数据积累、为确定药物有效期而进行的稳定性 研究的继续、包材的选择、质量标准的完善等 ;上 市后的质量控制研究内容有工业化生产工艺的优 化及原材料的变化而带来的药物质量变化的研 究、检验方法的适用性研究以及大规模的数据积 累以确定质量标准的修订、因技术进步的要求而 进行的方法修改、为建设品牌产品而进行的质量 标准的提高等。 由于上述阶段性的存在 ,各阶段的质量控制研 究内容虽相互关联 ,但不能相互替代 ,每一个阶段的 研究结果为其相应阶段的质量控制提供依据 ,因此 , 对应的药物质量控制研究的评价也同样具有阶段 性。正是这一阶段性的特征 ,决定了药物质量控制 研究评价中评价原则的确定不能超越其研究的阶段 性而主观要求。由此应充分考虑超越其研究阶段、 在数据积累不全的情况下有关要求的合理性和所批 准的质量控制要素的科学性与适用性 ;在充分尊重 这一规律的前提下 ,把握各阶段质量控制研究的关 键 ,以阶段性的研究与数据积累的结果为依据确定 相应阶段的质量控制指标和对应的制备工艺 ,特别 是要把握如临床前安全性有效性研究样品的质量要 求、质量标准中各检查项限度的确定原则、工艺的可 行性等问题。 2. 3　药物的质量控制研究具有系统性 　药物的研 究开发是一个复杂的系统工程 ,其中的质量控制研 究同样具有系统性。这种系统性主要表现在质量控 制研究过程中各阶段的关联性、各研究阶段中各研 究内容的相互关联性以及具体的方法学研究的完整 性三个层面 ;如从纵向考虑中的工艺研究的系统性、 稳定性研究的系统性、质量研究的系统性 (保证样 品质量的一致性 )、方法适用性研究的系统性等 ,从 横向方面的结构确证、工艺研究、稳定性研究、包材 的选择研究为质量研究提供全面的信息等 ,这种特 征一方面要求药品研发者在质量控制研究开始时应 全盘考量、总体设计 ,研究过程中各方应严格分工、 密切交流与分析 ,研究结束后应综合总结 ,以归纳各 研究结果的科学性和有效性 ,为药品注册评价的顺 利进行打下基础。为了强化此方面的工作 ,《药品 注册管理办法 》的附件二中特增加了“药学研究的 资料综述 ”一项 ,以督促质量控制研究的系统性。 因此 ,药品研发者应切实认识到质量控制研究系统 性的重要性 ,树立系统研究的观念 ,逐渐改变或避免 人为割断各研究阶段的相关性、研究内容的目的不 明确、方法学研究不完整等而仅为完成作业式的质 量控制研究状况 ,例如 ,要确保制备工艺可行性的 研究从小试到中试、工业化生产过程不会因责任 主体的变化而割裂 ,要确保各研究阶段中工艺研 究所提供的信息为质量研究者知晓以利于质量研 究的完整性等 ,以保证整个研究的有效性 ,并节约 研究成本。另一方面也要求药品评价者应充分认 识各质量控制研究的内在相关性 ,把握各研究结 论的直接与间接的依据 ,以综合评价的理念处理 各研究阶段和不同层面的问题 ,以保证评价的科 学性和质量。 3　研究者与评价者间的有效交流是统一研究与评 价原则的关键措施 药品注册是药品上市过程的核心环节 ,是药品 实现其社会价值的保证。虽然药物质量控制研究者 与评价者的工作目标是基本一致的 ,但因处理问题 的层面和角度不同 ,特别是我国目前整体研发水平 较低的情况下 ,研究者与评价者对药物质量控制研 究与评价原则的认识存在着一定的差异 ,如评价者 认为研究者提供的研究资料尚不完整 ,需进一步补 充 ;研究者则认为评价者的要求过多或脱离现实 ,由 此成为既对立又统一的矛盾体。据不完全统计 ,目 前的补充资料 通知 关于发布提成方案的通知关于xx通知关于成立公司筹建组的通知关于红头文件的使用公开通知关于计发全勤奖的通知 中大约 90%以上的内容为质量 控制研究方面的要求 ,明显成为制约我国药物研发 与注册进程的瓶颈。如何尽快解决这一瓶颈 ,让研 究者与评价者相互了解 ,进而逐步统一认识 ,规范质 量控制的研究与评价 ,是改革发展中的药审中心所 —117— 　Chinese Journal of New D rugs 2008, Vol. 17 No. 8 中国新药杂志 2008年第 17卷第 8期　 面临的巨大挑战。 首先 ,开放是交流的前提 ,是交流社会化的保 证 ,也是创新的源泉。 开放是人类文明进步和现代社会的基本特征 , 社会的各个方面均在开放中共融和发展。对于承担 我国药品注册中技术评价的责任主体的药品审评中 心 ,开放显得尤为重要和迫切 ,它是政府职能本质和 技术的共同要求的结果。始终保持开放的心态和工 作方式 ,可以使我们在充分整合社会资源的同时发 展自己 ,并获得社会的认同与支持。这里的“开放 ” 包含两个基本的内涵 ,一方面是要以有效的方式让 社会知晓我们的工作理念、工作方式和工作内容 ,并 获取反馈的信息。例如 ,我们的质量控制研究评价 的基本原则和技术要点是什么、如何减小个人的主 观权重而保证技术审评的公正性、如何为提高审评 质量和进度而进行艰苦努力 ⋯⋯,所有这些 ,如果社 会各方 ,特别是药品注册 申请 关于撤销行政处分的申请关于工程延期监理费的申请报告关于减免管理费的申请关于减租申请书的范文关于解除警告处分的申请 人十分了解 ,就会在一 定程度上认识、理解我们 ,并反映他们的观点以支持 我们的工作 ,从而避免一些“传说 ”和误会、以至于 隔阂的产生。为了改变以前药审中心与社会“隔 绝 ”的局面 ,药审中心做出了不懈的努力和艰苦的 探索 ,如技术审评的信息化管理、内容丰富的电子刊 物和《药物技术审评论坛 》的出版、辗转各地的交流 与咨询报告会、讲习班的举行、主动咨询会的开展、 技术指导原则的起草过程、公共信息互动平台的建 立、多种形式的技术咨询、定期的开放日等 ,在传递 信息、增加了解、交流观点、互相学习等方面已取得 了良好的效果 ,并获得了社会认同的评价。另一方 面是要在有效的制度和机制保障的前提下 ,让社会 资源、特别是与药品注册密切相关的人员 ,包括注册 申请人参与我们的工作。药品技术审评 ,特别是现 阶段我国的药品技术审评不是药品审评中心个体能 够完成的事业 ,它具有强烈的社会性。对质量控制 研究规律的探讨和认知、研究与评价原则的统一和 制定以及实践均须要社会的参与。参与的形式是丰 富的 ,如请进来、走出去等。在《药物研究技术指导 原则 》的起草和修订过程中 ,我们邀请了与药品注 册相关的各方面人员参与组成了“课题研究组 ”,大 家长期共存 ,广泛交流 ,目的就是要保证指导原则的 科学性、社会性和适用性 ;外聘技术审评人员的引入 不仅给中心带来了新的思想 ,同时也让他们体味中 心的工作并向社会反馈。 其次 ,平等互信是交流的原则。一般来说 ,有了 开放的理念与氛围 ,就会自然地形成平等互信的交 流方式。但是 ,由于研究者与评价者的社会角色的 差异 ,如何保证交流中的平等性 ,而不仅仅限于交流 中的礼貌和尊重 ,如对研究者和注册申请人权力的 保障、 意见 文理分科指导河道管理范围浙江建筑工程概算定额教材专家评审意见党员教师互相批评意见 和建议的尊重等 ,在制度和规范建设方 面 ,还有许多工作要做。 总之 ,质量控制研究者与评价者之间的相互依 存关系决定了交流的永恒 ,而且需要有制度作保障。 我们相信 ,有了开放的理念 ,就会有创新的机制、交 流的平台与共同发展的未来。 药物质量控制研究与评价原则的确定是药物研 发与注册中的核心任务之一 ,对其的思考、交流、统 一和实践将是一个长期的过程。我们期待着社会的 关注、支持与参与 ,在思考中认识与学习 ,在交流中 趋同 ,在实践中提升 ,通过我们共同的努力 ,尽可能 较快地规范我国药物质量控制研究工作 ,提高质量 控制研究评价的质量与效率 ,以确保药品实现其特 有的社会价值。 [作者简介 ]　邵颖 (1965 - ) ,男 ,理学博士 ,副教授 ,主要从 事药品注册中的技术评价与管理工作。联系电话 : ( 010 ) 68589974, E2mail: shaoy@ cde. org. cn。 编辑 :王宇梅 /接受日期 : 2007 - 11 - 27 　　★美国 FDA批准佐他莫司冠脉支架系统 ( Endeavor)上市 　美国 FDA批准美敦力公司 (Medtronic)的佐他莫司 ( zotaroli2 mus)冠脉支架系统 ( Endeavor)上市 ,用于治疗冠状动脉疾病。据估计 ,此病在美国约 1 300万例患者。 该公司向美国 FDA递交了包括多达 4 100例患者长达 4年随访的广泛患者人群的研究数据。临床研究显示本品较裸金 属冠脉支架可持续发挥作用和减少重复手术的次数 ,且能保持极好的安全性 ,以其先进的冠脉支架技术平台与强效药物佐他 莫司和生物相容性聚合物相结合独特的设计 ,代表了真正的新一代冠脉涂药支架。本品有 7项临床研究 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 ,Medtronic公司 递交的临床研究数据涉及患者达 2 100多例 ,其中 1 287例研究长达 2年 , 675例长达 3年。结果显示 ,使用本品的患者支架栓 塞形成率在支架植入后第 1年内 < 1% , 1～3年显著 < 0. 08%。3年的随访安全性分析显示 :本品栓塞率为 0. 7% ,心肌梗死 率为 2. 7% ,心脏病死亡率为 1. 0% ,不良反应较裸金属冠脉支架少。 来源 : http: / /www. cp ri. com. cn　2008年 4月 —217— 　Chinese Journal of New D rugs 2008, Vol. 17 No. 8 中国新药杂志 2008年第 17卷第 8期