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APS(上海).ppt

APS(上海)

宏高
2010-10-18 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《APS(上海)ppt》,可适用于自然科学领域

抗磷脂综合征(AntiphospholipidSyndromeAPS)安徽医科大学附属省立医院血液科吴竞生抗磷脂综合征(AntiphospholipidSyndromeAPS)安徽医科大学附属省立医院血液科吴竞生一、APS 发展史 WassermanPangbornSoulierJP,BoffaMCsGalliandothers首次确定抗磷脂抗体APA抗心磷脂抗体:最初的Ag(VDRL试验,梅毒患者非梅毒患者的狼疮患者中«狼疮抗凝物抗体»(LAA)APA与血栓有关确诊APA试验(RIA、ELISA)APA特性:IgG,IgM,IgA较少针对阴离子的磷脂,结合磷脂的血浆蛋白Sapporo:APS分型标准(Wilsonetal,)Sydney(ISTH):修正的APS诊断分型标准(Miyakisetal,)APS最初描述:习惯性流产,血栓和循环中狼疮样抗凝物Paradox二、APS:伴APA的自身免疫性疾病血栓任何血管,包括卒中产科并发症抗磷脂抗体综合征狼疮抗凝物Hughes’综合征抗心磷脂抗体综合征抗磷脂抗体综合征狼疮抗凝物Hughes’综合征抗心磷脂抗体综合征Harris(年)描述的一组以反复动静脉血栓或习惯性流产及或血小板减少为主要临床表现伴患者血清中持续性抗磷脂抗体(aPL)阳性的综合征。新定义:APS是以动脉或静脉血栓及或妊娠并发征为主要临床表现且患者血浆中存在抗磷脂蛋白自身抗体的一种自身免疫性疾病血栓是最突出的临床表现,亦称“抗磷脂抗体血栓综合征(APLT)”。三、APS发病情况三、APS发病情况多发生于年轻女性多系统受累症状复杂涉及多学科的疾病(风湿、血液、妇产、神经、心血管、皮肤等科)易漏诊与误诊.*应提高对APS的认识与诊断水平。四、aPL生物学特性四、aPL生物学特性aPL:抗心磷脂抗体(ACA,aCL,固相免疫法测定)狼疮抗凝物(LA,依赖磷脂凝血试验延长)年ELASAaCL:与磷脂结合的蛋白βGPI是重要的辅因子。新观念:针对各种负电荷磷脂蛋白复合物的自身抗体通过其识别的抗原性(靶蛋白)不同与磷脂蛋白复合物结合干扰各种依赖磷脂的凝血和抗凝因子发挥作用。(一)ACAIgG、M、A(一)ACAIgG、M、AHarrisCoworkers(年):无梅毒感染患者血清中有与磷脂起反应的抗体引起假阳性反应。ACA不仅在狼疮也存在于非狼疮患者中且伴有A或V血栓栓塞反复流产以及血小板减少称“抗磷脂综合征“(APS)。ACA主要作用于磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酰乙醇胺(PE)(二)LA(二)LA  年ConleyHartmann:SLE患者血清中延长依赖磷脂的凝血试验的免疫球蛋白也可见于其他免疫性疾病、肿瘤、淋巴增生性疾病、感染、药物甚至健康人称“狼疮样抗凝物”(LA)。 LA通过结合蛋白-磷脂复合物及抑制磷脂表面发生凝血反应干扰依磷脂的凝血过程起抗凝作用。凝血与抗凝过程均依赖磷脂的参与LA在体外产生抗凝效应体内抑制凝血过程促进血栓形成。LA并不直接抑制特异性凝血因子的活性虽体外试验中延长凝血时间但LA阳性患者临床很少出血却往往合并血栓。(二)LA(二)LA直接与靶蛋白βGPI结合在体外可不依赖βGPI与凝血酶原结合。例自身免疫病(GrootPG等)βGPILA血栓OR*与血栓密切相关非βGPILA血栓ORGalli等,LA与血栓并发症关系比aCL密切(三)抗磷脂抗体的特异性(GallietalLancetMcNeiletal)(三)抗磷脂抗体的特异性(GallietalLancetMcNeiletal)抗体阴离子磷脂靶蛋白抗体阴离子磷脂aPL辅因子结合阴离子磷脂的靶蛋白aPL辅因子结合阴离子磷脂的靶蛋白b糖蛋白I(glycoproteinI)凝血酶原(prothrombin)强联蛋白V(AnnexinV)蛋白S(proteinS)蛋白C(proteinC)EPCR(内皮细胞蛋白C受体)factorXIIHMWKTFPI补体因子HphospholipasestPA…、βGPI、βGPIKD亲磷脂糖蛋白(载脂蛋白apolipoproteinH)存在血浆乳糜微粒和脂蛋白中血浆浓度mgL。个氨基酸组成第功能区位半胱氨酸区中带正电荷精氨酸与带负电荷磷脂结合后发生构象改变暴露与磷脂结合位点。 βGPI直接与磷脂结合抑制依赖磷脂的凝血过程人体内天然抗凝物。 bglycoproteinI(bGPI、载脂蛋白H)bglycoproteinI(bGPI、载脂蛋白H)bglycoproteinI合成:肝脏生物学特性:补体控制家族非补体成分ACA辅因子功能:“体外”抗凝bGPIFXaVaCa磷脂复合物抑制血小板聚集先天性缺乏:无症状βGPI特性βGPI特性DeGroot与LaJolla研究例免疫病:特异性抗体识别βGPIDomain氨基酸抗Domain抗体与血栓(OR)*与血栓密切相关抗,,,Domain抗体与血栓(OR)公认与临床相关的抗体公认与临床相关的抗体抗bGPI抗体bGPI结合阴离子磷脂(磷脂酰丝氨酸PS部位)抗bglycoproteinI抗体(deLaatetalBlood)抗bglycoproteinI抗体(deLaatetalBlood)自身抗体增加bGPI与阴离子磷脂的亲和力、凝血酶原(PT)、凝血酶原(PT)LA辅因子(依赖凝血酶原型LA)LAPT(gla磷脂结合区)→抑制PT年Edson:SLE患者体内抗凝血酶原抗体年Bebers:LA针对抗原是与磷脂结合的凝血酶原年:LA阳性的低凝血酶原血症者体内存在抗凝血酶原抗体。Calli(XXTh ISTH)IgG-aPT:91/112(81.3%) LA(+)32/112(28.6%) 自身免疫病87/112(77.7%) APS:81/112(72.3%) A/V血栓17/112(19.3%) >2次流产、IgG-aPT、IgG-aPTAtsumi:aPS/PT(依赖PS的抗凝血酶原抗体)49例APS/283例风湿病:*IgM-aPS/PT可作为诊断APS标志物.72/614标本IgM-aPS/PT:65/72 LA(+)184/542 LA(-)*IgM-aPS/PT与LA相关.、AnnexinV、AnnexinV人类胎盘与血管中分离新靶抗原(胎盘抗凝蛋白I),种与阴离子磷脂有高度亲和性具有很强抗凝活性的磷脂结合蛋白:在暴露的磷脂表面聚集形成保护屏障阻止细胞膜磷脂表面的凝血反应。aPL通过与磷脂蛋白或磷脂高亲和力的作用干扰AnnexinV在磷脂表面的聚集使其无法发挥抗凝作用。检测:ELASA    FCM-(2002Welber)    AnnexinV-FITC/CD41a、AnnexinA抗体、AnnexinA抗体VanHeerder(荷兰,JThrombandHaemost,,)例IgMAnnexinA():血栓oddsratio(CI)流产oddsratio((CI)例IgGAnnexinA():oddsratio例抗AnnexinA抗体():AnnexinA<正常AnnexinAC>T多态性与APS流产密切相关五、APA引起血栓形成的机制五、APA引起血栓形成的机制基本病理改变:各级动静脉血管血栓形成引起相应症状胎盘小血管血栓可引起流产确切机制尚未完全清楚。已证实APA可引起动物血栓或流产。涉及血管内皮血小板凝血与抗凝纤溶等多个病理环节。。APS病理切片小叶间动脉闭塞,纤维蛋白血栓内膜纤维增生灶性皮质萎缩假性肾小球血栓性微血管病Daugasetal,(三)对血管内皮的影响(三)对血管内皮的影响内皮细胞既有促凝又有抗凝作用直接造成血管内皮免疫损伤。诱导血管内皮或单核细胞表达TFmRNA。氧化介导血管内皮损伤:抗ACA抗体与氧化的LDL起交叉反应被巨噬细胞摄入巨噬细胞激活血管内皮免疫损伤促进动脉粥样硬化。增加内皮细胞表达促凝物质:vWF血小板活化因子诱导Eselectin表达、上调黏附血管内皮细胞黏附分子(VCAM、ICAM)表达。   抗内皮细胞(EC)抗体抗内皮细胞(EC)抗体Morrison(英国):XXthISTH:EC:清除雕亡的促凝细胞EC抗体:抑制EC清除促凝细胞作用减弱     局部凝血酶生成增加     巨噬细胞吞噬作用增强     包裹抗体的颗粒被巨噬细胞摄入后     导致细胞炎症与高凝→促进血栓形成.(四)选择性抑制蛋白C(PC)途径(四)选择性抑制蛋白C(PC)途径抑制PCPSFV等抗凝复合物形成。通过与APC竞争反应膜中的磷脂干扰依赖PE的APC活性抑制激活PC必不可少的血栓调节蛋白(TM),影响APC发挥抗凝活性。aPL与获得性APCRaPL与获得性APCRFVLeiden低发区APA()患者APCR高于aPL()者APLT患者中存在较高的APCR阳性率且与LA密切相关提示APA引起获得性APCR可能是血栓的重要原因之一。(五)aPL引起反复流产的机制(五)aPL引起反复流产的机制抗AnnexinV抗体作用于妊娠的动物模型可造成胎盘坏死。aPL()流产者胎盘合胞体滋养层膜表面AnnexinV明显减少AnnexinV主要存在于人体胎盘内因此引起的胎盘微小血栓梗塞功能不全。胎儿胎盘表面母体胎盘表面胎盘后血肿或胎盘剥离正常(三)aPL引起血小板减少的机制(三)aPL引起血小板减少的机制与血小板膜磷脂结合,血小板破坏网状内皮系统对血小板的扣留单核巨噬细胞吞噬与破坏血小板激活血小板促血栓形成血小板消耗性减少。六、病因与发病机制六、病因与发病机制感染:病毒感染(巨细胞细小病毒)。梅毒()HIV()Lyme()传单()结核()疟疾寄生虫卡氏肺孢虫自身免疫性疾病:SLELA阳性ACA阳性。干燥综合征混合结缔组织病类风关等。APA阳性者可在数年后出现症状血栓栓塞者APA()以上。*aPL持续()患者约血栓栓塞APS,应警惕血栓发生。六、其他原因六、其他原因药物:氯丙嗪奎尼丁奎宁普鲁卡因酰胺本妥英钠、干扰素可卡因青霉素等。肿瘤:黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、白血病,淋巴增生性疾病(淋巴瘤毛白华氏巨球蛋白血症)浆细胞病。HLA连锁遗传因素:某些家族APA与HLA连锁APL与HLADR、DQ、DR密切相关。CA和CB等位基因发生率较高。健康人老年人抗体一过性、低滴度多IgM一般不引起血栓。七.临床表现、血栓形成(任何血管)临床症状取决受累血管种类、部位、大小及血栓形成急慢性过程。总发生率(Galli,)动脉血栓<静脉T(AlarconSegovia,Vianna,)每年首次发生率:(Galli,)每年复发率(未抗凝):(Galli,)APL其他危险因素初发T(Ortel,)七、临床表现(一)血栓栓塞七、临床表现(一)血栓栓塞、静脉血栓反复下肢深静脉血栓(DVT)():局部水肿。肺栓塞(PVE,):肺动脉高压成人呼吸窘迫综合征累及肾脏、肝脏(布加氏征)视网膜静脉:失明。腹部、盆腔、胸腔静脉。、动脉血栓栓塞、动脉血栓栓塞约引起相应的症状脑:以上脑梗塞脑卒中TIA肾脏:肾功能衰竭冠状动脉:(心肌梗死缺血)。视网膜:视力减退足动脉:缺血性坏疽肠系膜:上肢动脉:(二)产科病变(二)产科病变持续性LAACA阳性与流产有明确的关系。习惯性流产者APA()正常妊娠妇女阳性。高滴度,持续超过个月:早妊期自发性流产、胎儿宫内发育迟缓、早产、死胎、先兆子痫。HELLP综合征(hemolysiselevatedliverenzymeslowplateletssyndrome),产科表现流产(Lockshin,OshiroYetman,Branch)APS:>妊thWG,SapporoSydney标准(Wilson,Miyakis)≥次不可解释的流产<thWG或≥次不可解释的自发性流产<thWG(三)血小板减少(三)血小板减少多呈周期性急性发作。约APS患者血小板减少IgAACA与血小板减少关系较密切。很少有出血症状由于伴血小板功能减低低凝血酶原血症引起。少数伴自身免疫性溶血性贫血白细胞减少。心脏瓣膜病变、网状青斑肾脏病、神经系统表现aCLIgA抗GPIgA抗PE抗体抗PS抗体抗PT抗体抗PSPT复合物抗体Miyakisetal,矢状窦静脉腹腔内静脉肾静脉(四)其他临床特点(不包括在诊断标准)(四)其他、神经系统表现(四)其他、神经系统表现脑卒中、短暂脑缺血痴呆偏头痛舞蹈症癫痫归伯(GuillainBurre)综合征少数周围神经炎重症肌无力多发性硬化等。*年轻人无脑血管常见危险因素存在脑静脉梗死应怀疑APS。、皮肤表现、皮肤表现仅少数皮肤出血多数真皮下小血管血栓形成网状青斑皮肤坏死性血管炎皮肤缺血下肢溃疡坏疽发绀疼痛性皮下结节肢端可触性红斑。、心脏瓣膜疾病、心脏瓣膜疾病约APS患者经心肌病理证实至少有一个瓣膜的病变:二尖瓣和主动脉瓣有纤维蛋白和血小板组成的赘生物经动脉血管造影证实aPL阳性SLE产生赘生物心肌缺血梗死。APS临床标准八、诊断Sapporo标准()(WilsonetalArthritisRheum)实验室标准自身抗体抗心磷脂抗体狼疮抗凝物血管血栓习惯性流产修正的Sapporo标准()(MiyakisetalJThrombHaemost)APS临床标准实验室标准ACALA血管血栓习惯性流产抗bGPI APS诊断 SapporoSydney标准,至少项临床标准项实验室(生物学)标准Miyakis,WilsonW,ArthritisRheum,,,(一)Sapporo临床诊断标准临床标准具有至少下列一种临床表现及一项试验异常(二)Sapporo实验室标准(MiyakisetalJThrombHaemost)LA:血浆≥次间隔周按照ISTH指南测定ACA:IgG和或IgM滴度>GPL(或MPL)或>th百分滴度血浆或血清≥次间隔周标准ELISAantibGP:IgG和或IgM滴度>th百分滴度血浆或血清≥次间隔周标准ELISALA试验流程(ISTH)LA阳性特异性抑制物PTTLASTAStaclotDRVVScreenStaclotLASTAStaclotDRVV证实(CauchieetalThrombHaemost,:)“PTTLA是最敏感的APTT试剂"对LA敏感的APTT试剂确诊试验:Staclot®LA确诊试验:Staclot®LA敏感性与特异性接近对LA敏感、特异:可诊断低滴度LA排除假阳性对肝素不敏感可直接检测正在进行肝素治疗的患者对因子缺乏不敏感用于华法林治疗、凝血因子缺乏或抑制物患者LA的检测(TriplettetalThrombHaemost,)确诊实验:STA®Staclot®DRVV确诊试剂:RVV=FX激活剂磷脂钙肝素抑制剂“PTTLA(阳性)andDRVVT(阳性)PTTLADRVVT敏感性提高APTT联合DRVV筛选LAPTTLASilimatPTTAPlatelinAPTTActinFSL(CauchieetalThrombHaemost,:)antibGP、ACA(IgG)与APS临床的关系(GallietalSSCISTHOslo,),OR,CI自身免疫病APS流产动脉静脉血栓Thrombosisduringfollowup动脉血栓静脉血栓KindlyprovidedbyMonicaGalli,Bergamo,Italy(PengoetalThrombHaemost:)抗磷脂抗体与APS:例荟萃分析OR,CI诊断注意事项诊断注意事项正常人群抗体阳性一过性或临界值异常抗凝治疗抗TMFIIPEPSPC抗体尚未标准化*高度警惕APS:持续性抗体滴度高无明显诱因反复不常见部位(肾与肾上腺)血栓“不能解释”的尤其是年青人的血栓反复(尤其中晚妊)自发性流产反复血小板减少。(三)排除其它抗凝物质存在(三)排除其它抗凝物质存在获得性FVIII抑制物:FVIII多<常出血不能使PT或RVVT延长。LA:FVIII多>易引起血栓PT或RVVT延长。FV抑制物肝素八、鉴别诊断八、鉴别诊断、其他原因引起的各种动静脉血栓:蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺乏症、血栓性血小板减少性紫癜、口服避孕药等、其他原因的习惯性流产、其他原因的免疫性血小板减少性紫癜APS与SLESLEAPSSLE是多系统的自身免疫性结缔组织疾病伴多种自身抗体APS:SLE患者APS是SLE血栓最重要的原因PAPS极少进展为SLED’CruzD,HughesGRV,HochbergEN,LA与血栓并发症密切相关bGP是确诊试验(LA,ACA,antibGP)中的相关抗原抗bGP试验较ACA诊断APS敏感修改的Sapporo实验室诊断标准有待提高APS诊断中进一步证实。总结九、临床分型九、临床分型原发性:无明确病因。继发性:各种自身免疫性疾病药物恶性肿瘤白血病淋巴增生性疾病浆细胞病。感染(病毒细菌原虫)。恶性:又称“灾难性血管阻塞”(一)APS实验室分型(MiyakisetalJThrombHaemost)I型:>种实验室标准(LA,ACA,antibGP)II型:IIa:LAIIb:ACAIIc:antibGP(二)APS临床分型独立与原发疾病有关lupus或其他原发性(PAPS)继发性治疗抗血栓,皮质激素,CTX,IVIg,血浆置换(Ashersonetal,)儿童APSMRI个月:axialT临床特点静脉和动脉血栓皮肤疾病非血栓性神经系统疾病自身免疫性血小板减少或溶血性贫血基础病:SLEAPS短暂LA,在儿童并非少见国际儿童注册(AvčinT,coordinator)http:wwwmedubesMINIMUMFORUMPEDIATRICHTM十、治疗十、治疗积极治疗原发病长期抗凝:临床表现异质性强调长期抗凝治疗个体化:根据APA与血栓的关系是否反复发生血栓血栓发生的部位抗体的浓度持续时间临床表现是否合并其它危险因素。(一)治疗原则(一)治疗原则免疫抑制治疗抗凝最有效的治疗:小剂量肝素(~U皮下注射qh)同时小剂量阿司匹林(~mgd)肝素:预防血栓预防胎盘蜕膜滋养层面血栓形成。副作用:出血、血小板减少、骨质疏松症。(二)APA阳性妇女推荐治疗(二)APA阳性妇女推荐治疗既往有胎死宫内或反复妊娠流产史:预防剂量肝素(,,U天)分次皮下同时小剂量ASA补钙和维DAPS合并既往血栓或中风史:肝素抗凝或预防剂量肝素分次皮下,加小剂量ASA无妊娠流产或血栓史最佳治疗不确定:不治疗小剂量ASA预防剂量肝素和小剂量ASAAPA阳性妇女的推荐治疗APA阳性妇女的推荐治疗非妊娠期妊娠期APA阳性而无APSLA或aCLIgG中强阳性不治疗或小剂量ASAgd不治疗或小剂量ASAgd预防量肝素和小剂量ASAgd低水平aCLIgG仅有IgMaCL阳性仅有IgAaCL阳性而LA阴性其它APA阳性治疗或小剂量ASAgd不治疗或小剂量ASAgd当有禁忌症存在时应禁用此类药物治疗。b应对所有有血栓形成和血栓栓塞症状的妇女给予治疗建议。c对所有患者均应密切产科监测母婴情况。(三)免疫治疗(三)免疫治疗糖皮质激素未广泛用于原发性APS。继发性APS(SLE):最低有效剂量预防妊娠期SLE爆发。副作用:骨质疏松、病理性骨折、伤口愈合不良妊娠期糖尿病。硫唑嘌呤和环孢霉素A:并不显著改善疗效甲氨喋呤和环磷酰胺因有致畸作用一般在妊娠期禁用IVIG:一线治疗无效子痫前期和胎儿宫内生长受限gkgd天(总剂量gkg)。可每月重复治疗或每月给予单次剂量gkg。,(四)继发性APS治疗(四)继发性APS治疗、治疗原发病如:SLE。、急性期:V血栓小时内A血栓小时内可取栓或血管旁路术。手术禁忌的A血栓可溶栓(尿激酶、链激酶、组织纤溶酶激活剂)。溶栓后用肝素或华法林抗凝治疗。(五)VTE推荐治疗方案华法林(OAC):靶INR(A级)个月(C级)建议不确定OAC(C级)(Bulleretal,)无需高靶INR(Crowtheretal,Finazzietal,)针对个体患者益处危险性:血栓的危险性其他促血栓危险因子作用出血并发症可能(六)动脉血栓抗凝治疗预防复发Aspirini剂量不足(Rosove,Kasmashta)OAC:INR与高靶INR同样有效(Crowther,Finazzi),但存在争议推荐方案推荐方案抗体临床情况推荐中高滴度抗体无症状无需治疗密切监测不肯定的血栓可ASA(mgd)反复静脉血栓华法林(INR)动脉血栓华法林(INR)首次妊娠无需治疗一次流产(周内)无需治疗反复或周后流产小剂量肝素U次d整个妊娠期直至产后周血小板≤mm强的松mgd无或低度抗体反复静脉血栓PCPSAT缺乏FVLeiden华法林(INR)动脉血栓高半胱氨酸血症动脉粥样硬化华法林(INR)反复流产其他凝血异常其他应用的流产小剂量肝素U次d整个妊娠期直至产后W(七)疗效与预后(七)疗效与预后治疗可改善疾病结局子痫前期和胎儿宫内生长受限仍很常见小剂量阿司匹林和糖皮质激素并非一定有效一些LA和APA阳性妇女没有治疗也可正常妊娠既往有死胎和APA>IU泼尼松和或阿司匹林仍有反复死胎。病例、原发性APS伴双侧耳廓坏死一例(中华耳鼻咽喉杂志,():)病例、原发性APS伴双侧耳廓坏死一例(中华耳鼻咽喉杂志,():)女,岁妊周伴双侧耳廓和面颊红肿,疼痛,发黑天入院既往史:一年前妊周时有类似症状,胎死后,皮肤发黑加剧妊一女,次死胎,三次一自然流产查体:双侧耳廓和面颊红肿,皮肤发黑,有渗液实验室:HggL,BPCXL,KPTT,FVIII:C,LA(),ACAIg(),ANA(),病理学:变性坏死诊断:原发性APS伴双侧耳廓坏死治疗:DXM(mgd)阿司匹林mgd尿激酶(万Ud)丹参注射液低右疗效:周后伴双侧耳廓和面颊红肿,疼痛,消退,结痂个月后结痂脱落LA与ACA仍阳性病例、原发性抗磷脂抗体综合征病例、原发性抗磷脂抗体综合征病例,继发性APS病例,继发性APS女性,y,溶贫ANA()激素血小板减少激素高血压狼疮带()多灶性脑梗塞ACL()三系减少ACL()二尖瓣疣状赘生物关闭不全。诊断:SLE继发性APS陈旧性脑梗塞Libmansacks心内膜炎,二尖瓣关闭不全血三系减少(免疫性)继发高血压(药物性)治疗:阿司匹林mgd华法林mgdPTINR速碧林uqh强的松mgd每周减mgd至mgd维持。尼群地平、速立菲等。APS总结早期诊断与治疗APS改善血栓的预测与预后多种、多变症状选择敏感、特异的APA试验提高诊断率。谢谢大家!欢迎指教!

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