药物上市前风险评估的技术指导原则

药物上市前风险评估的技术指导原则 2005 年 3 月 美国 FDA 发布 2009 年 6 月 药审中心组织翻译 诺华制药有限公司翻译 北核协会审核 药审中心最终核准 目 录 I.简介…………………………………………………………………………………..1 II.背景…………………………………………………………………………………1 A.PDUFA III 的风险管理 指南 验证指南下载验证指南下载验证指南下载星度指南下载审查指南PDF 目标………………………………………………1 B.风险管理指南概述……………………………………………………………..1 III.风险评估在风险管理中的作用………………………………………………..2 IV.临床试验阶段的风险信息构成…………………………………………………3 A.上市前安全性数据库的规模…………………………………………………..4 B.上市前安全性数据库的建立问题………………………………………………6 1. 长期对照安全性研究………………………………………………………...6 2. 安全性数据库的多样性………………………………………………………...7 3. 在整个临床项目中探索剂量作用……………………………………………...8 C.将非预期药物相互作用的检测作为安全性评估的一个部分…………………8 D.建立比较性安全性数据………………………………………………………10 V. 有关风险评估的特殊考虑……………………………………………………..10 A.产品开发过程中的风险评估…………………………………………………10 B.评估和用药错误可能性降到最低…………………………………………12 C.产品开发过程中对安全性问题的处理………………………………………13 VI.数据 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 和表述………………………………………………………………..14 A.描述不良事件以发现安全性信号……………………………………………15 1. 编码的准确性…………………………………………………………………..15 2. 不良事件分析中的编码问题………………………………………………...16 B.分析时间关系和其它联系……………………………………………………17 C.分析剂量效应在风险评估中的作用…………………………………………18 D.数据汇总在风险评估中的作用………………………………………………19 E.用汇总数据进行风险评估……………………………………………………20 F.对撤出研究的原因进行严格的查实…………………………………………21 G.长期随访………………………………………………………………………22 H.数据表述的重要问题…………………………………………………………22 1 药物上市前风险评估的技术指导原则 I.前言 本文件为行业所提供的风险评估操作 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 适用于包括生物类药品在内的处方药 开发的整个过程。2此类针对风险管理活动的指南共三个，这是其中之一。本文件具 体讨论了上市前安全性数据的产生、收集、分析和表述。 本指南和其他FDA的指导性文件一样不含有法律强制义务，而是反映了本局对某一问 题的最新思想，仅作推荐和建议，但有管理性或法规性要求的具体说明的除外。本 局指南中使用的“应当”一词代表建议或推荐，而非要求。 II.背景 A.PDUFA III 的风险管理指南目标 2002年6月12日，国会第二次授权《处方药使用者付费法案》（PDUFA III）。 在PDUFA III中，FDA承诺将实现某些执行目标。其中之一就是为药品和生物制品制 定风险管理活动的行业指南。作为实现这一目标的第一步，FDA先征求关于风险管理 的公众意见。在具体实施过程中，FDA发布了三个概念文件。每稿各自针对风险管理 的一个方面，包括（1）开展上市前风险评估，（2）拟定和实施风险最小化措施， （3）开展上市后药物警戒和药物流行病学评估。在接收到关于这三分概念文件的大 量书面评论的基础之上，FDA于2003年4月9日至10日召开了一个公开的研讨会来讨论 这些概念文件。FDA在形成三份指导风险管理活动的文件草案的过程中，充分考虑了 收到的所有建议。指导文件草案于2004年5月5日公布，公众可以在2004年7月6日之 前对草案发表评论。FDA在形成最终的指导性文件时充分考虑了所有的建议。 z 《上市前风险评估》（《上市前指南》） z 《风险最小化举措计划的拟定和实施》（《风险MAP指南》） 《药物警戒实施和药物流行病学评估规范》（《药物警戒指南》） B.风险管理指南概述 如同概念文件和之前的指南草案，三份最终指南文件各自表述一个方面的风险 管理内容。《上市前指南》和《药物警戒指南》分别着眼于上市前和上市后的风险 评估。《风险MAP指南》着眼于如何将风险减到最低。风险评估和风险最小化共同构 2 成了FDA所谓的“风险管理”。具体地讲，风险管理是一个不断重复的过程，包括（1） 评估产品的效益风险比，（2）在保留其效益的同时拟定和实施风险最小化举措，（3） 评估举措的有效性，并再次评估效益风险比，（4）对风险最小化举措进行适当的调 整，以便进一步改善效益风险比。这四步程序应当在产品的整个生命周期中保持连 续性，申办者根据来自风险评估结果的信息，做出风险最小化决策。 申办者和申请者在审视本指南推荐的做法时应当认识到： z 本指南中所推荐的许多做法不一定适用于所有产品。 在开发和上市过程中，行业已经在为产品开展风险评估和风险最小化活动。《联 邦食品药品和化妆品法令》（FDCA）和FDA的执行规定为常规风险评估和风险最小 化制定相关要求（比如可以参考专业标识和不良事件监测和报告的FDA要求）。所 以本文中的建议情形多为产品风险可能具有重要临床意义，或者属于不同寻常的 类型或水平。我们在文中尽量说明推荐的方法适用于所有产品还是只适用于某部 分产品。 z 在形成安全性数据和制定风险最小化行动计划时必须将保护患者健康及其隐私放 在极其重要的位置。 在所有的风险评估和风险最小化活动中，申办者必须严格遵守有关人类受试者研 究和患者隐私方面的管理要求。3 z 在本指南中，FDA尽量采用了国际定义和标准。 z 在计划风险评估和风险最小化活动时，申办者应当考虑到医疗保健行业的从业人 员(如消费者、药剂师和药房、医生、护士和负责支付的第三方)的信息输入，可 能会受到这些活动影响。 z 三份指南有多处重复。 在出现重复内容以及需要参考其他指南时，每个指南的文中都尽量予以注明。 III.风险评估在风险管理中的作用 风险管理是一个为了优化受管理产品的利益/风险比而建立的反复进行的流程。 风险评估的内容主要涉及和产品使用有关的风险的特性识别和鉴定、发生率，及其 严重程度。从最早确定潜在产品开始，到上市前开发，再到获得许可之后上市，风 险评估贯穿于产品的整个生命周期。上市前风险评估是这个流程的第一步，本指南 3 着眼解决上市前的风险评估问题。 能否在上市前阶段对产品风险和利益做出充分的评估，对于FDA的产品许可审批 决策来说及其重要。希望通过审批的申办者，必须提供能充分说明产品安全性特点 的完整的临床试验证据。4 本指南为风险评估提出了总的建议。充分的风险评估既有数量上的要求（保证研究 的患者人数），也有质量上的要求（评估方法正确，研究的患者人群恰当，分布均 匀，结果分析符合要求）。本局的其他指南中对数量要求已述及5，但是在此将做深 入探讨。本指南还探讨了风险评估的质量要求。 虽然风险评估贯穿于产品开发的各个阶段，但是本指南仅讨论临床开发后期的 风险评估，特别是3期研究。本指南未涵盖临床前安全性评估的基础研究部分（如动 物毒性试验），以及常规的临床药理学项目。药物开发后期如何开展规范的临床风 险评估，应当取决于全面的临床前安全性评估，以及严格缜密的临床药理学项目（包 括阐明代谢途径、可能的药物间相互作用、对肝脏和/或肾脏有何影响）的结果。这 些问题在其他FDA指南和“人用药物注册技术要求的国际协调会议（ICH）”制定的 指南中进行了讨论。 IV.临床试验阶段的风险信息构成 要为所有的产品指明哪些信息能构成充分的安全性数据库是不可能的。只能根 据多个因素对安全性数据的特点和范围进行个性化规定，使其能提供充分的以产品 审批为目的的风险信息（下文将对其中的多个因素进行探讨）。在对能否通过审批 的最终决定中，已有的风险信息和任何突出的安全性问题，都将纳入产品的风险评 估，并和产品所带来的利益进行权衡。产品可以带来的利益越少，那么可以接受的 风险水平就越低。同样，产品可以带来的利益越少，那么通常可以接受的风险的不 确定性就越低。 为了能从临床试验中尽量多获得些信息，FDA建议申办者从产品开发之始就对安 全性评估的总体设计能有足够的重视。 通过临床前数据或相关药物的作用可以预测的可疑潜在问题应当是评估的目 标。另外，由于不可能预测到所有的重要风险，所以随着经验的增加，申办者应当 对其安全性评估进行优化和调整。 4 A.上市前安全性数据库的规模 即使是再大的临床开发项目，也不能期望其能找出所有的产品相关风险。因此 可以认为，即使在获得批准之前经过了严格的试验，有些风险也只会在批准之后， 当产品在数以万计甚至百万计的普通患者人群中使用之后才会显现。尽管无法确定 批准前的数据库到底要有多大规模才能检查出产品在整个人群中使用后可能出现的 所有安全性问题，但是可以肯定的是批准前的数据库越大越全面，那么在药物开发 过程中发现严重不良事件的可能性就更大。 可以支持新产品许可审批的安全性数据库的合理大小将取决于针对产品的多个因 素，如： z 创新程度（即是新药还是仿制现有药物） z 现有的替代药物的情况，以及这些替代药物和新产品相比的相对安全性。 z 治疗的人群和疾病。 z 设计的疗程长度 对于用于治疗危及生命的疾病的产品来说，特别是尚无满意的替代药物的情况 之下，安全性数据库通常会小于那些治疗不危及生命或者那些没有重大不可逆合并 症的疾病的药物。如果产品的临床前评估或人体临床药理学研究发现了风险信号， 提示需要增加临床数据来阐明风险的，可以增加安全性数据库的规模。批准前安全 性数据库的规模大小可能需要和相关的审查部门做针对性讨论。比如，21 CFR 312.82(b) (次级条目E) 提出，用于治疗危及生命和致身体极度虚弱疾病的产品， 在1期试验的结束会议上可以讨论2期试验的设计 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ，“其目的是为此类试验足以 提供药物安全性和有效性的充分数据来支持其上市许可”。 对于短期或急性期使用的产品（比如连续或累计治疗小于6个月），FDA认为无 法确定临床安全性数据库的合适大小。这是因为这类药物所治疗适应症和疾病的范 围太大（比如可以从急性的中风到轻度的头痛）。因此鼓励申办者和相关审查部门 讨论决定此类产品的安全性数据库的合理大小。由于那些用于治疗危及生命和严重 消耗性疾病的产品常常在审批中所需的安全性数据库相对较小，所以它们的不良反 应的不确定性就相对增加。同样，如果产品能给某个人群或患者群带来特有的利益， 而且还具有重要的临床意义，那么即使批准前对风险确定程度较小时也是可以接受 5 的。 对于用于长期治疗不危及生命疾病的产品（如连续治疗6个月或以上，或者间断 治疗的累计时间大于6个月），ICH和FDA通常建议试验产品的暴露受试者能达到1500 名（暴露6个月的需要300至600名，暴露1年的需要100名）。6 对于那些在ICH指南 中定义为长期使用的产品，FDA推荐1500名受试者只能是多次给药的暴露者，因为许 多值得担忧的不良事件（如肝脏毒性、血液学事件）不会在单剂给药或短期暴露后 出现。 另外，300至600名暴露6个月的受试者，和100名暴露1年的受试者，都应当接受 过适当剂量的暴露（即治疗范围内的剂量）。我们认为，开展的较好的临床开发项 目，通常会探索高于最后建议上市中使用的剂量。比如，临床试验中测试的某一剂 量可能未显示出疗效优势，却显现出一些剂量相关的毒性；因此，申办者在提交申 请时不会建议上市时使用该剂量。在此类情形之下，暴露于这些超出最终建议剂量 的受试者的数据，对于安全性评估来说能提供非常有用的信息，所以应当将其纳入 相关的安全性数据库。 E1A指南描述了数种安全性数据库需要大于1500名患者的情形： 1. 担心药物可能会引起迟发性不良事件，或者可能引起严重程度增加或发生率逐渐 增加的不良事件。这样的担忧来自： z 动物研究数据 z 具有相关化学结构或相关药理学类别的其他药物的临床信息 z 已经明确和此类不良事件相关的药代学或药效学特征 2. 有必要量化某一偶发的预期不良事件的发生率。列举的情形有，某一严重不良事 件已经在类似产品中出现，或者在早期临床试验中观察到的严重事件可以成为一 种预警事件。 3. 大规模的数据库有助于在产品的受益属于下列情况时做出风险-受益决策： z 受益较小（如轻微病情下的症状改善） z 只出现于一部分接受治疗的患者（如给予健康人群的预防性治疗） z 程度不明（比如通过替代终点测定的疗效） 4. 担心产品可能会增加已经较为严重的背景死亡率或发病率，因此在临床试验的设 6 计中应当纳入足够数量的患者，使其产生的统计学把握度，能检测出发病率或死 亡率和基线水平相比所增加的预设值。 上述ICH E1A指南中的条款是否适合某一产品的开发项目，以及这些这些问题如 何在项目中得到最好的解决，还需要具体问题具体分析。因此，FDA推荐在2期试验 结束会议之前，将这个问题和相关的审查部门进行探讨。 除了E1A提出的几点考虑之外，其他需要增加数据库规模的情形还有： 1. 计划用于健康人群的治疗（如开发的产品是用于化学药物预防，或者是一种预防 疫苗）。 2. 试验产品的替代药物既有效又安全。 FDA不要求开发出大于E1A中描述的数据库，或者将此作为标准。而是根据影响 某一产品的各种情况来确定合适的数据库大小，其中也包括上述的情形。因此，FDA 建议申办者在开发项目早期（如IND之前的会议）和负责其产品的审查部门进行有关 安全性数据库大小的交流。FDA也推荐申办者在恰当的管理节点上（如2期试验结束 时，NDA之前的会议）再次正视这些问题。 B.上市前安全性数据库的建立问题 虽然适合产品的安全性数据库具有各自的特点，但是有些一般性原则仍然适用。 总的来说，必须和对待有效性一样，确保安全性数据库的质量和完整性。由于在评 估安全性时常常会采用来自多个试验的数据，因此必须特别注意检查术语、评估方 法和标准术语的使用情况（如采用《药事管理医学词典》（MedDRA）），以确保信 息不含糊、不扭曲。明确和评估在研究过程中放弃指定治疗的原因（死亡和各种原 因造成的脱落）对于全面了解产品的安全性具有重要意义。 申办者在拟定其临床项目计划时，只要项目设计风险评估，就应当考虑到以下 要素： 1. 长期对照安全性研究 在许多临床项目中，许多受试者暴露数据，以及绝大多数长期暴露数据均来自单组 或非对照研究。虽然这些数据也能提供许多信息，但是在有些情况下最好能提供设 有对照的长期安全性数据。这样的数据可以比较事件的发生率，便于明确不良事件 的因果关系。对照组可以是阳性对照药，也可以是安慰剂，依治疗的疾病而异（也 7 就是说根据需要治疗的疾病，来确定使用安慰剂或阳性对照药的伦理和医学可行 性）。 阳性对照药在长期安全性研究中的作用，取决于有用的不良事件。 z 通常情况下，如果（1） 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 完整，且（2）没有可能的备选解释，那么极少 自行发生的严重事件（如严重的肝细胞损伤或再生障碍性贫血）属于显著的 可判读事件，因为在任一合理大小的人群中，这些事件的预期发生率基本为 零。所有不论有无对照组，通常都可以恰当地解释这些事件，并将其作为一 个值得关注的信号。 z 另一方面，要弄清在治疗人群中相对常见的事件的发生率有无增加，对照组 是需要的（如缺血性心脏病患者中出现的猝死）。当不良事件可能是所治疗 疾病的表现时，对照组显得尤其重要（如哮喘的吸入治疗中出现的哮喘加重）。 因此，FDA有关产品在何种情况下应当实施长期的对比性安全性研究的决定，应当取 决于产品的计划用途、标示的患者人群特点（如严重不良事件的发生率较高时更加 有用）以及早期临床和临床前安全性评估的结果。虽然通常不会开展长期对照研究， 但是如果在药物的早期开发过程中发现了安全性问题，这样的研究就显得特别有用。 在这样的情况下，设计用于检验某个安全性假设安全性研究是恰当的。这一点在关 注的安全性问题随着暴露的增加，变得越来越常见时显得尤其正确。（有关比较试 验的更多探讨可参见下文第IV.D节） 2. 安全性数据库的多样性 上市前安全性数据库所包含的人群应当尽量多样化，以充分代表计划的目标人 群，这一点在3期研究中特别重要。FDA在前期的一份备忘录中已经阐述过这一问题， 7本文中所提出的建议是对该文件的补充。在入选研究时，应当尽可能只排除那些因 明显禁忌症或其他临床问题而确实需要排除的患者。多样性人群可以扩大安全性数 据所涵盖的人群范围，有时能包含临床试验中排除的患者，如老年患者（特别是高 龄患者）、有合并症的患者以及联合用药患者等。通过扩大3期试验的入选标准提高 安全性（和疗效）结果的普遍性。虽然有些3期疗效研究是专门针对某些特别的人群 或疾病特点的（所有具有较窄的入选和排除标准），但是一般情况下，3期研究所产 生的大部分数据应当具有宽松入选标准。 8 3. 在整个临床项目中探索量效关系 目前在2期以上的药物开发阶段通常都采用单剂给药或者给药次数较少。然而， 2期研究一些常见的特点使得这些试验无法提供确切的数据，以明确暴露应答关系， 也无法为3期剂量的确切选择提供充分的数据。2期研究的这些特点（和3期研究相比） 包括： z 暴露持续时间短 z 多采用药效学（PD）终点，而非临床结局 z 暴露患者人数较少 z 入选标准有严格的限制 虽然3期试验不一定需要考察多个剂量，但最好能对多个剂量进行探讨，特别是 一般认为2期研究不能明确单一最佳剂量的时候。当2期研究中不能确定剂量时，那 么3期试验应当测试固定剂量产品的多个剂量水平，以便更好地明确产品暴露和与之 形成的临床疗效和风险之间的关系。采用多重剂量水平的3期试验所产生的剂量应答 数据，不论是对安全性还是有效性来说，都将有助于更好地确定剂量的临床应答关 系。不仅如此，临床试验中对产品剂量应答关系的了解不充分可能会产生安全性问 题，因为标签的推荐剂量如果超出产生疗效所需的药量，可能会通过剂量相关毒性 增加患者风险，并且还不可能带来任何裨益。来自3期试验的暴露应答数据还能提供 一些关键性信息，帮助确定特殊人群是否需要调整剂量。最后，如果后期的临床试 验能以有意义的临床终点来阐明剂量应答关系，对疗效的评估可能会非常有益，因 为剂量和疗效的顺次关系是证明疗效的有力证据。8当3期试验中检测了多个剂量水 平时，如何选择这些研究的剂量，将根据前期的疗效和安全性信息，包括前期的剂 量范围研究。在此种情形之下，能在2期试验结束时和相关的审查部门进行会晤将会 非常有用。 C.将非预期药物相互作用的检测作为安全性评估的一个部分 即使妥善实施和非常全面的一般药理学研究计划，也不能保证全面了解产品相 互作用相关的风险。因此，风险评估项目应当在设有对照的安全性和疗效试验中， 对多个药物相互作用进行检测，并能适当开展专门的靶向性安全性研究。这种对于 非预期的药物相互作用的检测应当包含以下可能： 9 z 不是已知的代谢途径导致的药物之间的相互作用（如吡咯类抗菌药对CYP 3A4依赖 药物的作用） 我们建议这些检测要针对有限数量的特殊药物，如可能要合并用药的那些药物 （如，某些降胆固醇治疗药物，可以检测联合使用HMG CoA还原酶抑制剂和/或结 合树脂类药物会产生什么结果）。有价值的药物相互作用的可以通过已知或预测 的使用特点、要求的适应症或者是可能成为该药的使用人群等来进行确定。 z 产品和人口统计学的关系——确保人群有足够的多样性（包括性别、年龄和人种） 可以便于对人口统计学的目标亚群做出一些安全性问题的评估。 z 产品和疾病的相互作用——确保疾病状态有足够的变异性，以及有足够多的并存 疾病。 z 产品和饮食补充剂之间的相互作用，主要针对可能联合使用的常见补充剂，或者 是那些可以合理推测的（如，对一种治疗抑郁症的新药和圣约翰草St. John’s Wort之间的相互作用进行检测）。 FDA再次建议，此类检测最要具有针对性，比如可以根据所寻求的适应症、计划 的使用特点、或者药物的适用来确定联合使用的情况，也可以根据受试者的药物和 饮食补充剂的使用史。 申办者通常在产品开发阶段就会确定其产品的预期用途和拟用人群。可以根据 这些决定和/或调查和流行病学分析，来明确临床试验中需要探索或特别检测哪些药 物相互作用。 检测非预期关系的一个重要的方法，就是将药代动力学（PK）评估结果（如全 面稳态取样或群体PK分析）系统整合到一些或全部的后期临床试验中，包括任何特 殊的安全性试验。PK评估能帮助检测非预期的PK药物相互作用，在某些情况下，还 能为安全性和疗效提示暴露应答关系。这样的数据有助于明确药代动力学特点和临 床试验中出现的任何不良事件有无因果关系，特别是罕见、严重和非预期的事件。 如果某个产品具有1个或多个和已知安全性问题有关的成熟有效的生物标记物， 那么在PK研究和临床开发中应当检测该标记物（如在评估HMG CoA还原酶抑制剂时将 肌酸磷酸激酶检测作为横纹肌溶解的标志物，或将其用于评估新抗组胺药的QT/QTc 作用）。 10 D．建立比较性安全性数据 根据药物及其适应症，申请中的许多安全性数据可能来自安慰剂对照试验和单 组安全性研究，而很少有或没有比较性安全性数据。虽然通常并不是一定需要开展 对照试验来比较药物和某个阳性对照药（这些研究也可以设安慰剂组）以获取比较 性安全性数据，但是需要此类数据的情况还是存在的，主要有以下几种： z 背景不良事件发生率较高。 在单组研究中，可能看似某个新药具有较高的不良事件发生率，但实际上，这 是由其他药物的常见反应所致。增设安慰剂对照有助于弄清哪个药物导致了这 些不良事件。 z 存在成熟的治疗药物，并会影响生存期或不可逆疾病的发生。 在这种情况下，不但比较数据具有重要的科学价值，而且使用对照药也是伦理 上的要求，因为此时无法使用安慰剂对照，而单组试验常常无法说明问题。 z 申办者希望阐明其产品在安全性或有效性方面具有优效性。 如果有比较有效性方面的诉求，那么研究中自然也要加入比较安全性，因为在 有效性上的获益可以被并存的安全性劣势所抵消，甚至使其变得无足轻重。 存在成熟的治疗方法的情况下，通常要求开展新药和成熟药物之间的比较研 究（如新的NSAID类药物可以和主导市场的NSIAD药进行比较）。这样的一个研究 能够说明成熟的治疗药物和新药的毒性特点是否基本一致，或者是否存在重要的 差异。 V. 有关风险评估的特殊考虑 尽管前期许多评注和建议都希望能普遍适用于新产品的开发项目，但是有些风 险评估问题只适用于某些情形或某种类型的产品。 9 A.产品开发过程中的风险评估 以下列子说明了如何在适当的特殊情况下制定合适的风险评估策略。 z 如果拟用产品使用时间较长（特别是半衰期较长的产品），以及/或者具有 剂量相关毒性，有必要研究降低维持剂量或减少给药次数是否可行。 z 如果在产品拟定的给药方案中含有剂量调整方案，那么要确定该方案是可以 通过开展特殊研究来查找最佳剂量调整方法，同时明确剂量调整对安全性和 11 疗效的影响。 z 某些类型的不良作用如果不采取特殊的措施就无法检测到，或者患者不会报 告。如果某个药物具有产生这种作用的可能，可以在现有的试验之上增加检 测或特殊评估。 比如，如果已知某一新药存在CNS作用（特别是镇静作用），申办者就应当 对认知功能、运动技能和情绪进行评估。同样，因为许多抗抑郁药物对性 功能具有显著的影响，那么新的抗抑郁药物就应当开展这方面的评估。此 类评估通常可以采用靶向安全性问卷调查，或者是特殊的心理测量或其他 有效的方法，因为常规的不良事件监测和安全性评估方法易于低估甚至完 全遗漏这些作用。 z 如果某一产品要在儿童患者中开展研究，应当考虑特殊安全问题（比如，如 果该药会用于非常年幼的儿童/婴儿，就需要关注对生长和神经认知发育的 影响；在非常年幼的儿童中还要注意辅料的安全性；普及免疫建议，和入学 的免疫要求）。 z 申办者可以考虑保留3期研究中的部分或全部患者的血液样本（或者其他的 各类在临床试验中采集的体液/组织标本），以备后期评估之需，特别是在 早期安全性数据提示有不寻常或重要问题的情况之下尤其需要这么做。这样 的后期评估可以包括药物基因组学标志物、免疫原性评估，或其他可能具有 临床意义的生物标记物的检测。为回顾性分析药物基因组学标志物而准备的 样本可以帮助发现严重不良事件的发生和某些遗传标志物之间的联系（如单 模标本）。 在特殊情况下，开展大样本简单安全性研究（LSSS）可能是恰当的。LSSS通常 为随机化的临床研究，通过大量的患者来评估有限而特殊的结局。这些结局——通 常为早期研究提示的这样的研究基本都是在上市之后才启动，不过《药物警戒指南》 讨论了批准前启动的几种情形。 重要安全性终点或安全性问题——应当通过推理进行确定，并设计专门的研究 对其进行评估。由于大样本简单研究模型源自对有效性的评估，因此都会采用随机 对照试验，不过在某些情况下，即使不设对照组，LSSS也还是非常有用的——比如， 12 用于评估罕见事件的发生率（也就是说，由于此类事件非常少见，以至于常规的安 全性研究无法对其进行有效的安全性估计）。多数情况下，LSSS都是在批准后进行， 可以作为4期研究的一项任务来处理不影响许可的悬而未决的安全性问题，或者不列 入正式的4期研究的任务，而是作为对上市后产生的新的安全性问题的一种反应，不 过尽管如此，也还是同样存在需要在批准前开展LSSS的情况。比如，在建立临床试 验数据库时产生了一些涉及安全性问题的显著信号（如肝脏毒性、肌肉毒性），这 些问题利用现有的数据无法得到满意解决，或者预计在其余未完成的研究中也无法 得以圆满解决。在这些情形下，如果诉诸其他途径也无法对安全信号有很好解释， 而且这些安全信号还可能会对审批造成影响，那么开展LSSS是比较合适的。10 此外，如果申办者开发的产品是用作风险预防的，而目标使用人群在其他方面 没有疾病，可以开展大样本试验来研究产品的安全性。在大样本试验中，得出产品 在此类病例中具有可以接受的风险利益比的结论的可能性会有所增加，因为在暴露 人群中的利益可能性通常较小。这样的大样本试验，当然不一定是严格意义上的 LSSS，有时可以像LSSS一样，对疗效和安全性终点适当采取有限的、针对性评估。 B．评估和用药错误可能性降到最低 申办者能在上市之前，通过对一些造成用药错误的根源进行评估，共同把发生 用药错误的几率降低最小。此类错误可能来源于产品的自身特点，或者是由于拟定 的专利名称、确定名称、拟定的标签（如容器、包装箱、供患者/消费者用标签、专 业人员用包装内说明书等）和拟用包装等方面的疏失所致。 有些用药错误，特别是那些涉及肠外产品的用药错误，已经在上市前的临床试 验中被发现。在临床试验中出现的一些事件，比如稀释不当或给药技术问题，如果 可能导致药量偏差的，应当做深入研究，将其作为提示产品可能导致剂量错误，并 需要改变标签、包装或设计的警示信号。即使在试验中没有观察到错误，也应当在 开发过程中对产品的设计、包装和任何用于给药的装置等可能带来的影响作出慎重 的考虑。以浓缩产品为例，如果在静脉给药前需要进一步稀释，那么包装就显得十 分重要。如果将此类产品用注射器包装，可能会被当作无需稀释的推注产品，从而 增加患者风险。同样，在开发需要某种装置给药的产品时，应当检测装置机械故障 可能会产生的影响。在产品开发过程中只要出现过此类情况，或者有过这方面的担 13 忧的，都应当进行记录、报告，并分析可能的补救措施（如重新设计装置或修改使 用说明）。药物名称在书写和发音上的相似性，容易产生混淆，由此引发的用药错 误在上市前由于临床试验的对照环境使得其常常不易被发现。然而许多记录确切的 用药错误案例都和专利药名相类似、商标和标签的混淆以及产品包装问题有关，这 说明申办者在产品上市前必须认真考虑这些问题。 上市前评估应当着重于： z 找出产品开发过程中出现的所有用药错误 z 查找每个错误的原因或诱因（如剂型、包装、标签、商品名在书面或发音上容 易混淆等） z 以产品使用方法和对象为背景，评估可能产生的风险 z 通过确保产品具有恰当的命名、标签、设计和包装，找出减少或消除用药错误 的方法。 根据产品的特性、适应症、给药方法、用药对象和用药背景，下面的某些技术 可能会有助于评估和预防用药错误： z 开展“故障模式和影响分析”11，12 z 启用专家小组 z 使用电脑辅助分析 z 在临床试验中采用直接观察 z 消费者、医护人员和药剂人员直接面谈以促进了解 z 启用重点组 z 使用模拟处方和非处方药（OTC）使用研究 有关这些评估方法的更多应用信息将在以后的一份指南文件中发布。 C.产品开发过程中对安全性问题的处理 对于所有小分子新药，FDA建议在新药上市申请（NDA）中对有可能发生下列严 重不良反应的情况进行处理： z 药物相关的QTc延迟 z 药物相关的肝毒性 z 药物相关的肾毒性 14 z 药物相关的骨髓毒性 z 药物相互作用 z 代谢多态性 以往的经验显示，这些作用一般通过临床开发项目中恰当的评估多能发现。虽 然FDA确信非常有必要在所有的NDA中对这些潜在作用进行评估，不过对这些问题的 有效处理不一定需要补充数据，或者开展特殊试验。（对于有些问题，如QTc，通常 会推荐开展专门的临床前和临床研究）比如，局部应用药物一般不具有全身生物利 用度；因此，全身毒性就没有实际意义。 上述潜在作用有些和生物制剂类产品有关；有些没有关系。此外，对于生物制剂产 品，如细胞因子、抗体、其他重组蛋白，以及基于细胞、基因和组织的治疗方法， 可能需要评估其他问题。此处根据开发的生物制剂的特殊性质列出了相关问题。 z 生物制剂产品的重要问题包括评估免疫原性，形成中和抗体的几率和后果，以 及和结合抗体形成有关的不良事件的可能性。 z 对于基于基因的生物制剂产品来说，转染非靶标细胞，密切接触者的转染，以 及用于长期持续转染的产品的遗传稳定性，都属于重要的安全性问题。 z 对于基于细胞的产品来说，会出现分布、移植和增殖超出起始给药意图的不良 事件，由于这些不良事件涉及细胞的存活和死亡，所以对这些事件的评估非常 重要。此类事件可能不会在产品给药后持续很长时间。 本指南未对生物制剂产品的特殊安全性问题的评估进行全面的讨论。我们建议申办 者通过相关的产品部门，来处理和生物制剂的开发有关的特殊安全性问题。 VI.数据分析和表述 以往的指南已经对数据分析和表述方面的内容进行了大量的阐述，其中最有代 表性的是FDA的《申请文件中临床和统计学部分的格式和内容指南》，以及ICH指南 《E3临床研究报告的结构和内容》和《M4人用药品注册的通用技术性文件》。重复 的指南内容不在此赘述，而是对选择的若干问题提出新的指南。 就本指南的这一部分文件内容而言，有必要强调的是，对产品安全性评估的管理方 法，和对有效性的评估相比有实质上的差异。药物或生物制剂在后期开发中的多数 研究都直接以确定有效性为目的。在此类研究中，关键性疗效终点都是预先确定的， 15 统计学计划的制定以能够得出有关疗效的确切统计学推论为前提。相比之下，这些 后期试验通常不是用于检验关于安全性的哪个假设，也不是以预先设定的灵敏度来 检测或鉴别不良事件。因此，上市前安全性评估由于其本身的特点，通常具有探索 性，只能用于发现与药物相关的常见不良事件，以及帮助监测严重和/或较少见的不 良事件信号。 A.描述不良事件以发现安全性信号 由于每名研究者在描述某一不良事件时使用的术语可能会有所不同，因此FDA 建议申办者确保研究者的字面术语能采用代码惯例或字典中的标准术语。正确的术 语代码可以将使用不同字面文字的类似事件进行恰当归类。有了一致而正确的不良 事件的代码才可以对这些事件的大量数据进行分析和归纳，并将检测到安全性信号 的可能性提升到最高。对相似字面术语的不正确、不一致的编码，以及对无关字面 术语的不恰当的“类聚”，会扭曲安全性信号。 总的来说，FDA建议申办者在整个临床项目中使用一种编码惯例或字典（如MedDRA）， 当然由于产品的开发时间较长，可能会对所使用的编码惯例做出一些修改。使用一 种以上编码惯例或字典会导致编码差异，使得不良事件数据无法进行正确的归类和 分析。申办者应当尽量使用无修订版的单一版本的惯例或字典。但是，如果做不到 这一点，要正确归类和分析不良事件，必须将后面修订的版本考虑在内。分析不良 事件数据的版本和拟定标签信息的版本最好相同。 1. 编码的准确性 申办者应当检查编码过程的准确性，包括研究者和对不良事件进行编码的人员。 研究者有时会选择不能确切表达所发生的不良事件的字面术语。 - 事件的严重程度或等级可能会被不适当地放大（比如，如果研究者在孤立 性的转氨酶升高病例中使用“急性肝衰竭”术语，而完全不考虑缺乏相关的 高胆红素血症、凝血障碍或肝性脑病，这些都是急性肝衰竭的标准定义的组 成部分）。 - 与之相反的情况是掩盖某个事件的显著性或存在（比如，如果研究者使用 的术语缺乏特异性，而且虽然因某一严重不良事件导致受试者中止研究，但 该术语提供的信息可能无足轻重）。 16 如果对某一不良事件的描述有误，申办者可以考虑咨询FDA之后重新描述该事 件，以便和接受的病例定义相符。我们认为，重新描述属于例外，而不是常 规，一旦开展，就应当完整记录，并备有稽查轨迹。 z 我们推荐，除了要保证研究者已经正确描述了不良事件之外，还要由申办者 确认研究者使用的字面术语编码的正确性。 申办者应当尽量发现明显的编码错误，以及严重的字面术语被不恰当地改为 更加良性的编码术语的各种情况，以至于降低了不良事件可能存在的严重程 度。举例来说，在编码字面术语面部水肿时（提示过敏反应）换成非特异性 术语水肿；还有，在编码字面术语自杀意念时改为更加良性的术语情感不稳 定。 z 在对产品的安全性数据进行分析之前，申办者应当确保各研究之间和每名编 码人员之间的不良事件编码差异尽量做到最小。 之所以说一致性非常重要，原因在于不良事件的编码可能不是一蹴而就的， 会延续到研究结束之时，而且参与编码的人员较多。这两个因素都是编码过 程中产生差异的潜在原因。FDA建议，为了检查编码过程中的差异程度，申办 者可以选取一部分标准术语，特别是定义模糊不清，而且不同人的编码常常 不一致的术语。比如，申办者可以评估编码字面术语如无力和虚弱或者头晕 和眩晕的一致性。NOS（不典型）类型的编码，如ECG异常NOS，也是字面术语 容易产生差异的编码术语。这些术语的一致性也需要进行检查。申办者应当 对表述严重或者重要的不良反应的术语引起特别的注意。 除了要独立考虑某种不良事件之外，在其编码之始，某些情况下申办者也应当考虑 它和其他编码事件的关系。 某些不良事件或毒性（特别是一组症状、体征或实验室结果）可以合并成多个标准 编码术语。申办者应当根据已知的定义来确定这些事件（如急性肝衰竭）。 2. 不良事件分析中的编码问题 在分析某一不良事件时，申办者应当考虑的问题有： z 把相关的编码术语合并起来可以使微弱的安全性信号放大，也可以掩盖重要 毒性。 17 比如，联合呼吸困难、咳嗽、喘息或胸膜炎而形成的肺毒性可能比任何单个 术语都要敏感，当然特异性会减低。相反，如果联合严重偶发事件术语形成 更常见、严重性较低的事件（如便秘可能包含了中毒性巨结肠病例），更重 要的事件可能会被掩盖。 z 编码方法可以将相同的术语分成多个术语。拆分不良事件术语会降低不良事 件的表观发生率（如，将足部水肿、全身水肿和周围性水肿单独作为术语可 能会掩盖体液潴留的总体结果）。 虽然在临床开发项目中不一定能预测到可能出现的重要安全性事件，但是申办者应 当通过咨询本局，提前将不良事件术语进行分组，并确定病例定义，或者尽可能使 用公认的标准化定义。 z 前瞻性分组方法对某些综合症来说尤其重要，比如五羟色胺综合征、帕金森 病和撤药，，单一术语不能充分判别这些综合征。 z 有些分组只能在获得安全性数据之后才能完成，此时可以考虑咨询FDA。 z 申办者应当在申请时对此类分组有清楚的解释，使FDA的审查者对参与分组的 术语和分组的原因能有确切的了解。 z 对于在临近开发项目末期才发现的安全性信号，可以选择在NDA前会议上和 FDA交流分组和病例定义的意见。 B.分析时间关系和其它联系 对于单个安全性报告而言，产品暴露和不良事件之间的时间关系是评估潜在因 果关系中的关键一环。但是，时间因素，包括事件本身的持续时间，在综合安全性 数据评估时常常被忽视。对治疗组之间（之中）的不良事件发生率的简单比较，多 包含在产品申请之中，并在标签内容中以表格形式重新表示，这样的比较通常不会 将不良事件的时间从属性考虑在内。时间关系能加深对因果关系、适应性和耐受性 理解，但是在只比较不良事件发生率的情况下可能会被忽视。 来自对照临床试验数据或治疗队列研究的重要不良事件可能需要开展时间分 析。在这两种情况下，分析随时间的变化情况可能非常有助于评估风险和可能的因 果关系。如果前期经验（如来自同类产品的经验）显示，产品暴露和确切的不良事 件之间存在时间关系时，分析时间关系特别值得考虑。此外，在对照临床试验中， 18 时间分析可以洞悉研究组之间的不良事件率的差异的相对重要性。 作为受试者暴露于产品的保留时间函数，或者作为开始暴露后的时间的函数来 描述风险，能更好地理解产品的安全性特点。可以将观察期内的不同时间段内的评 估风险（如危险比曲线）用于阐述风险随时间的变化（如干扰素的流感样症状，在 开始治疗时容易出现，而随着时间会慢慢消失）。当受试者的暴露时间或身处风险 的时间存在差异时，申办者可以考虑用事件发生率（单位时间内的事件数），来调 整不同研究之间的事件发生率表面上的差异，。 对于发生率在时间上不稳定的重要事件，以及对于处于风险的人群数量（分母） 随时间变化的研究中出现的事件，可以用生存表或Kaplan-Meier来评估不良事件的 风险。这对于临床上重要的事件来说特别有意义（如那些即使在一个数据库中发生 的病例数量不多的显著事件）。此类事件的例子包括冠脉成形术后再狭窄、心脏毒 性和惊厥等。 相关产品的时间关系的以往经验能让申办者更加有针对性地分析研究产品的可 能时间关系，但是申办者应当在这一方法和检测非预期事件及其相关性的计划上做 出平衡。了解产品的药代动力学和药效学特点，以及掌握生理、代谢和宿主免疫应 答方面的知识，可能非常有助于理解发生治疗相关不良事件的可能时间。 在做时间分析时，考虑研究和合并治疗方法非常重要（如单药治疗；短疗程治疗； 连续、间断、剂量调整或根据症状的治疗）。在时间分析的计划和判读过程中还需 要考虑的重要因素有（1）治疗的起始和撤除，（2）受试者原有疾病的严重程度或 发生率随时间的变化。 对于发生率随时间下降的事件，如果发现和治疗开始有关，可以增加补充分析， 以排除其他原因，如适应、耐受、剂量下调、对症治疗、减少报告、剔除易患者， 还是受试者脱落等。 C.分析剂量效应在风险评估中的作用 对于可能和产品有关的临床上重要的不良事件，以及根据产品的药理学类别或 临床前数据可以预测的事件，申办者应当按剂量分析事件发生率。 对于评估一个剂量范围的研究，按给药剂量分析不良事件发生率来进行剂量应 答关系的评估是最为常用的方法。在此类研究中，也可以考虑按体重调整或体表面 19 积调整的剂量来分析事件发生率，特别是多数患者没有考虑体重大小，而接受了同 一剂量的给药处理。不过应当认识到，如果剂量按受试者的体重或体表面积进行调 整之后，女性在调整剂量范围的上端所占比例通常会增加，而男性在这一范围的下 端所占比例通常会增加。对于给药时间跨度较长的产品，可以根据累积剂量分析事 件发生率。此外，如果特殊的人口统计学或基线疾病相关人群对某些不良事件的可 能具有特别高的风险，应当开展亚组的剂量应答关系分析。亚组分析可以为目标人 群的重要亚组提供更加可靠和贴切的风险估计。另外，多重性问题会产生一个无实 际结果的明显的信号（如假阳性）。 虽然最可靠的剂量应答关系信息来自随机的固定剂量研究，但是剂量调整研究 也可能产生一些有用的信息，不良事件和血浆药物浓度之间的相关性中也可能提示 一些有用信息。 对于剂量调整或弹性剂量研究来说，可以评估不良事件率和导致这些不良事件 的实际受试者接受剂量，或者为受试者在发生事件时的累积剂量之间的关系。应当 根据产品的作用机制、药代学和药效学来做出选择。 对于那些逐步调整剂量方案的产品（如根据年龄或体重的剂量递增），通常在 产品开发的较早期就选定了方案的实际临界点。虽然是根据当时所能做到的全面了 解的基础之上选定的临界点，但是在这种情况下，对高于或低于这些临界点的安全 性（和疗效）进行专门的评估是很有必要的。比如，某个产品的剂量为体重小于80 kg 的是100 mg，80 kg以上的是150 mg，如果能对75至79.9 kg体重和80至84.9 kg体重 的两组患者之间的安全性特点进行比较将是会很有价值的。 大多数安全性评估都存在的特点是，观察到假阳性信号的可能性会随着分析数 量的增加而增加。因此在考虑不良事件和剂量之间的阳性相关性，以及亚组分析中 出现的信号时，必须注意到这个问题。如果可能，应当检查这些相关性的研究间一 致性。 D.数据汇总在风险评估中的作用 数据汇总是把来自多个临床研究的患者水平的结局数据进行整合，以评估感兴 趣的安全性结果。一般地，数据汇总是为了获得更大的样本量和数据集，因为单个 临床研究的样本量不足以估计发生率事件的频率，或者不足以比较试验药物（暴露 20 组）和对照药（未暴露组）之间发生率或相对发生率的差异。使用汇总数据并不意 味着不再分析和考虑单个研究的结果。在汇总数据时，申办者应当考虑不同来源的 系统差异可以干扰对汇总结果的判断。为了保证汇总方法的正确，申办者应当确认 研究的设计，以及被汇总的研究中所采用的观察和检测方法非常相近。 如果使用恰当，汇总分析能增加发现产品使用和事件之间的相关性的把握度， 对随时间的风险程度的估计更加可靠。汇总分析加大了比较范围，对单个研究中出 现的阳性信号能进行更深入的分析。这一点能防止对单个研究中随机结果给予不适 当的权重。但是，不能因为汇总分析的结果而自动排除单个研究的结果，特别是该 结果来自优效性设计或不同人群的研究任何汇总分析结果，和来自一个或多个组成 汇总分析的研究的原安全性信号相比，如果产品和观察到的风险或风险的程度之间 的统计学相关性出现下降的，都应当进行仔细检查。 要解答是否需要进行汇总的问题，需考虑研究的持续时间的可能差异，患者人 群的不均一性，以及研究之间在病例观测上的差异（比如，在观察感兴趣的安全性 结局的方法存在差异，如单位时间内患者随访的次数多少等）。如果在感兴趣的安 全性结局上存在试验之间的临床非均质性（如某个安全性终点的结果存在明显矛 盾），申办者应当将每个研究者观察到的结果范围的详细信息全面进行表述，而不 是简单地从汇总分析中得出一个摘要数值。 E.用汇总数据进行风险评估 在汇总分析前，应当将临床开发项目中的所有安慰剂对照研究都考虑在内，并 评估是否适合纳入汇总分析。将某些安慰剂对照研究从汇总分析中排除，或者在汇 总分析中加入其他类型的研究（如阳性对照研究或标签开放研究），具体觉得取决 于分析的目的。在开展此类分析时应当遵循以下指导性原则： z 通常应当排除1期药代动力学和药效学研究。 这些研究一般都是在健康受试者中开展的短期单剂或多剂试验，也有在患者 中开展的，这些患者多处于复发性或难治性疾病的晚期，存在多个混杂的症状。 除非风险局限于紧随首次给药后的较短时间段内，否则将这些研究纳入汇总分 析不会增加统计学把握度，或者增加风险估计的精确度。但是入选这些研究可 以（1）通过纳入不太可能发生某些不良事件的人群来降低明显风险的程度，或 21 者（2）由于和药物无关的显著的基线症状，增加风险的明显程度。 z 表述感兴趣的安全性结局风险时应当以总的人数-时间（暴露时间）为参考， 或者采用时间对事件分析进行评估。 如果汇总分析中入选的各名受试者具有不同的药物暴露期间，那么申办者不 能只以“事件发生率”表述风险（也就是说，需要将人数作为分母）。使用 人数-时间方法时，需假设研究期间的风险保持一致。如果存在风险的非一致 性，可以开展时间对事件的时间时序类型分析，该方法即使在风险随时间变 化的情况下仍然非常稳健。 z 汇总分析中的患者人群应当相对均一，这主要是对可能影响感兴趣的安全性 结局的因素而言（如接受的剂量和治疗的持续时间）。 汇总分析应当有足够的样本量，可以进行人口统计学亚组分析（性别、年龄、 人种、地理位置）。 z 汇总分析中入选的研究应当采用类似的不良事件观测方法，包括对脱落原因 的探查。 对任何病例观测存在差异的情况，都应当计算和比较研究特异的发生率。由 于存在研究间的变异，很难区别可能的病例观测差异和研究间变异。 有些情况下的汇总相对直接。比如，对设计相似的多个3期研究汇总分析可以直 接用于形成常见不良事件表格。这样的分析通常不存在上述讨论的问题，原因有（1） 这些研究的设计和患者人群相似，（2）这种分析的目的通常是描述性的，而非定性 的。但是，如果临床开发项目中产生了特殊的安全性问题，在开展预先确定的汇总 分析时应当严格参照上述指南原则。 F．对撤出研究的原因进行严格的查实 可能导致受试者脱落或撤出临床试验的原因有很多，包括认为疗效缺乏、副作 用、严重不良事件，或者自己不愿意继续研究等。脱落的原因有时无法弄清。这种 信息不足的情况可能和重要安全性问题基本没有关系（如因为移居而中止研究）， 也可能有关系（如中风）。因此，不论撤出研究的原因为何，申办者应当尽量解释 所有的脱落病例。 z 申办者应当尽量查明导致脱落或撤出的各种可能的原因，特别是撤除的原因 22 中包含了安全性问题。 不能简单地记录含糊解释，如“撤除知情同意”、“未回访”、“管理性撤 药”或“失访”等。 z 由于严重或显著的安全性问题而离开研究的参与者，应当对其密切随访，直 到不良事件完全长期消除或稳定（如果不能期待完全缓解），并在病例报告 表中记录随访数据。 z 应当对撤出研究的患者进行随访获取信息（除外无不良事件情况下撤除知情 同意的原因）。 如果无法获取信息，