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氨基酸的N-甲基化方法.pdf

氨基酸的N-甲基化方法

maryrf34
2010-09-25 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《氨基酸的N-甲基化方法pdf》,可适用于工程科技领域

年O月氨基酸的Ⅳ.甲基化方法科技与开发氨基酸的N甲基化方法布晓东许艳杰(.中国石油天然气股份有限公司吉林石化分公司吉林吉林.天津大学化工学院天津)摘要:光学纯的N甲基一一氨基酸是许多具有生物活性的天然产物化合物的重要组成部分。本文综述了近年来一氨基酸的~甲基化方法主要包括直接甲基化方法还原胺化法通过生成嗯唑烷酮中间体的甲基化方法以及其他特殊方法如一叠氮酸类化合物的还原烷基化、应用Mitsunobu反应、应用亚胺氮正离子的逆DielsAlder反应等方法。关键词:甲基一一氨基酸甲基化综述中图分类号:TQ.文献标识码:A文章编号:x()MethodsforNMethyhfionofOtAminoAcidsBUXiaodongXUYanjien.JilinPetrochemicalCompany,PetrochinaCompanyLimited。Jilin.JihnChina.SchoolofChemicalEngineeringTianfinUniversityTianjinCbaJAbstract:OpticallypureNmethyla'aminoacidsconstituteanimportantpartofseveralbiologicallyactivenaturalproducts.MethodsforNmethylationofaminoacidswerereviewed.includingdirectmethylationreductiveaminationNmethylationoralkylation)viaformationofoxazolidinoneintermediatesandotherspecialmethodssuchasreductivealkylationofazidoacidderivativesNmethy.ationusedMitsunobuprotoco.immoniumionbasedmethodviaretroazaDielsAlderreactions.Keywords:Nmethyldaminoacidsmethylationreview光学纯的甲基一a一氨基酸是许多具有生物活性的天然产物的重要组成部分如dolastatins·和didemninsr。此类化合物对于获得多肽的骨架结构形式和结构活性信息都有重要作用嘲由于N甲基限制了多肽骨架的灵活性从而减少形成异构体的数目。这种修饰还影响了多肽与受体的相互作用与无甲基化的前体相比也明显地增强了其生物活性。同时包含N甲基氨基酸的多肽类似物对于蛋白酶具有更强的抗降解性。N甲基氨基酸也常用作氨基酸及多肽衍生物构象研究的工具。鉴于以上原因此类化合物的合成显得尤为重要。到目前为止文献报道了许多不同的方法用于氨基酸的甲基化(烷基化)常用方法包括直接甲基化方法、还原胺化法及先生成嗯唑烷酮再转化收稿日期:为甲基化(烷基化)产品的方法。另外还有一些特殊方法如a一叠氮酸类化合物的还原烷基化、应用Mitsunobu反应、应用亚胺氮正离子的逆DielsAlder反应羽等方法得到目标化合物。其中一些方法只适用于部分氨基酸的甲基化(烷基化)一些方法应用于相当长的合成路线中还有一些方法会造成部分底物的消旋。直接甲基化方法直接甲基化的方法很早就得到了应用主要的方法有sen和Benoiton等人采用的CHI法、Hlavacek等人采用的硫酸二甲酯法嘲。.CHI法维普资讯http:wwwcqvipcom中问体ChemicalIntermediate年第期在碱的作用下用碘甲烷做甲基化试剂来完成N一甲基化反应简称为CH。I法。根据所采用碱的不同此方法又分为Ag/CHI法、NaH/CHI法及KC/CHI法。..Ag/CHI法sen等人选择了几种Z(苄氧羰基)保护或Boc(叔丁氧羰基)保护的氨基酸用CH。I和Ag在DMF(MN二甲基甲酰胺)中反应以较高收率得到相应的甲基化氨基酸系列化合物(如表)。羧基没有保护的氨基酸直接转化为相应的甲基化氨基酸甲酯。表Ag/CH。I法Z保护及Boc保护L一氨基酸的L^甲基化ⅢTableNMethylationofNbenzyloxycarbonylandNtbutyoxycarblny.LaminoacidswithAg/CHI实验结果表明甲基化反应并没有造成氨基酸的消旋得到的甲酯通过温和皂化反应得到相应氨基保护的甲基化氨基酸。这种方法只适用于一个氨基和一个羧基的氨基酸对于含有其他官能团的氨基酸不能得到目标产物如Arg(精氨酸)、Asp(天冬氨酸)、Glu(谷氨酸)、Met(蛋氨酸)、Ser(丝氨酸)或Thr(苏氨酸)等。如图.所示NBoc保护的S苄基保护的卜半胱氨酸.或Boc保护的丝氨酸反应得到混合物能被茚三酮显色的物质经结构鉴定认为是脱氢丙氨酸。。N'~ocHOH眦CH。矿日c’~⋯CH。!璺!Ho/、、coHAg。NiH日c图此方法反应条件比较温和且反应过程中没有发生外消旋。但得到的产品是相应的甲酯下一步进行多肽偶合时需要皂化脱甲酯。且由于氧化银不稳定反应需要在无水及避光条件下完成因此该方法只适用于实验室小规模使用。..NaH/CHI法Benoiton等人采用NaH做碱夺去NH质子后用CH。I进行甲基化反应得到较高收率的相应的甲基化氨基酸衍生物。文献将不同的氨基保护的氨基酸用CH。INaH在THFDMF(:)中回流得到甲基化氨基酸(或多肽)甲酯。为了进一步进行多肽偶合通常要将此类化合物皂化脱甲酯或脱氨基保护基实验发现皂化时会发生部分消旋(如图)。文献s实验结果表明Z和Boc保护的氨基酸用NaH(eq)和CHI(eq)于THF中在室温下反应可以选择性地发生甲基化而不发生酯化(如图)。此类反应对于含有其他官能团侧链的氨基酸不能顺利进行。RjLN人cooHHNaOHMeOH."CORR儿日ORR儿N人cooHMeORR』LNL、coMe咖eORR儿N人cooHMeR=O帕u.OBnR’=Me.CH(Me)C~CH.C~CH(Me).CHPh.CH(t,/le)图此方法是目前广泛应用于氨基酸或多肽甲基化的方法在很多天然多肽全合成中被采用~。但大多数此类反应都不能使甲基化进行完全产品中混有原料因此必须用柱色谱进一步分离纯化才能得到N甲基化产品限制了其大规模的应用。有些反应还存在外消旋现象(~%)此方法的反应条件还有待进一步完善。..KC/CHI法随着氨基酸保护试剂的发展CH。I法也得到了进一步的发展。鉴于Bts保护氨基酸具有较好稳定性此类氨基酸的甲基化可以用KC。做碱于DMF中用cHI以较高收率完成。Vedejs等人用此法完成了Bts保护氨基的甲基化(如图)。眦H眦,CH。HII图.硫酸二甲酯法Hlavacek等人用硫酸二甲酯对丙氨酸和缬氨酸进行了直接甲基化法采用的方法分别是:将对甲苯磺酰基保护的卜丙氨酸采用Brenner法将其制成相应的异丙酯然后在NaOH水溶液的作用下用硫酸二甲酯进行甲基化脱氨基保护后得到甲基维普资讯http:wwwcqvipcom年月氨基酸的Ⅳ甲基化方法一L丙氨酸收率为%N甲基一L一缬氨酸是制成叔丁酯后采用相同的方法得到的收率为%。文献采用相同方法得到纯度较高的N甲基化氨基酸系列化合物并直接用于下一步多肽的合成。但此方法没有应用于含有其他官能团氨基酸的甲基化。Prashad等人对此方法进行了改进将Boc保护的氨基酸或二肽于THF中在NaH作用下用硫酸二甲酯进行甲基化反应中加入少量水进行催化成功地以高收率得到了一系列Boc保护L构型甲基化的氨基酸或二肽(图~)。。趟RCH~。RCH、图.M....e...............,...N....a...il....,...T...HFcatHz、NRR、IllC卜b=CO"CrcR=CH=CH。图}MeSi,NaH,THFHH’u、N。●lCHOHR=CH(CH)CrcCO"CHOH()CIIzCHCHC图还原胺化法氨类的烷基化通过与醛或酮反应再进行还原胺化来完成也是一种常用的方法。Qutti等人ts采用Leuckart反应(如图)将氨基保护的氨基酸与甲醛反应后用甲酸还原直接得到甲基化产品脱氨基保护后得到相应的甲基氨基酸如图。文献t。中几种氨基酸的甲基化产品就是采用此方法得到的。RlRIHH\/墼羔量\M^cooH图氰基硼氢化钠(NaBHCN)也是一种比较常用的还原试剂氨基酸无需保护与醛或酮在NaBHCN的作用下得到单一烷基化的氨基酸无机盐(如图一所示)。将L一丝氨酸与eq的NaBHsCN及过量的多聚甲醛反应时可得到高收率的M二甲基一L一丝氨酸。酸性氨基酸进行此反应时需要.eq的NaBH~N并控制pH值否则反应进行缓慢且收率低。八H人NaBHCNMeOHNIl/s丫^儿、oHNaCNH。B(MI。‘z⋯⋯。‘j‘肼图用NaBHsCN做还原剂时多数反应要控制pH值在~先生成亚胺离子且产品及后处理的废液中总是含有少量的有毒物质氰化物存在。文献报道了一种温和且有选择性的还原剂三乙酰氧基硼氢化钠来替代氰基硼氢化钠不会产生有毒的副产物。文中对多种氨基酸甲酯进行烷基化而有些化合物是用NaBHsCN不能还原胺化得到、或收率相对比较低的。嗫唑烷酮中间体法Freidinger等人采用了一种非常有效的两步法将a一氨基酸进行甲基化(烷基化)。如图所示Fmoc保护氨基酸在对甲苯磺酸作用下于甲苯中回流与醛发生缩合得到嗯唑烷酮然后将过量的三乙基硅烷(EtSiH)溶于:的TFACHC。来处理嗯唑烷酮还原开环得到N一烷基化氨基酸。此方法的消旋化低于.%。而Luke等人对此方法进行了改进将化合物的氨基先与甲醛反应然后直接用三乙基硅烷还原烷基化与还原步骤同时进行。此方法并不局限于a一氨。维普资讯http:wwwcqvipcom··中问体ChemicalInte珊ediate年第期基酸的反应反应如图所示Fmc、N。.Fm叭嚣TFB旦A。’『ROH图Fm。c、m。。.图此方法可以广泛应用于大多数氨基酸的烷基化且不需要对侧链进行保护。只有那些带有碱性侧链的氨基酸不能完成嗯唑烷酮的形成如赖氨酸(Lysine)、组氨酸(Histidine)和色氨酸(Tryptophan)。其他方法除了以上三种方法还有许多其他的特殊方法用于氨基酸或多肽的甲基化(烷基化)反应。a一叠氮酸类化合物用二烷基溴化硼进行还原烷基化可以得到相应的烷基化产品n且构型保持(如图)。RRM岛日日r尺RH日r氘NHMe图Pmc(五甲基苯并二氢吡喃磺酰基)保护的氨基酸酯可以与不同的醇发生Mitsunobu反应后再脱保护得到烷基化的氨基酸【l(如图一)。O'~SC'CI"zN'C⋯o×一还有一种特殊的方法是基于亚胺氮正离子的合成方法即通过逆DielsAlder反应对二肽或氨基酸类化合物进行甲基化(图)”。c盟⋯图结论’用于氨基酸的甲基化(烷基化)的方法主要有四种:()直接甲基化方法即采用CHI、硫酸二甲酯等甲基化试剂进行甲基化的方法是目前使用最广泛的方法之一但存在消旋化、产品不易分离及底物氨基酸分子种类存在局限等问题。()还原胺化法即氨基与醛或酮反应后再还原的方法也是一种常用的方法但由于还原剂成本较高、产品及废液中含有毒物质限制了此方法的使用。()通过生成嗯唑烷酮中间体再开环得到甲基化产品的方法是一种可广泛应用于大多数天然氨基酸N甲基化的方法。()其他特殊方法如a一叠氮酸类化合物的还原烷基化应用Mitsunobu反应应用亚胺氮正离子的逆DielsAlder反应等方法。氨基酸的甲基化(烷基化)方法是伴随着多肽类天然药物的发展而发展的同时又对多肽类天然化合物的合成起到巨大的推动作用。随着研究的不断深入氨基酸的甲基化(烷基化)方法还有待于进一步发展和完善。参考文献:PettitGRKamanoYHeraldCLeta.Isolationofdolastatins一lfromthemarinemolluscdolabellaauricularia.TetrahedrOn():.RinehartKLGloerJBCookJC.Structuresofthedidemninsantiviralandcytotoxicdepsipeptidesfromacaribbeantunicate.JAmChemSoc():.VitouxBAubryACungMTeta.NMethylpeptides.VII.ConformationalperturbationsinducedbyNmethylationofmodedipeptides.IntJPeptideProteinRes():.OlsenRK.Synthesisofprotectedmethylaminoacidderivatires.JOrgChem():.a)CogginsJRBenoitonNL.Synthesisof∞R维普资讯http:wwwcqvipcom年月氨基酸的』、『甲基化方法··Nmethylaminoacidderivativesfromaminoacidderivativesusingsodiumhydride/Methyiodide.CanJChem()::b)McDermottJMBenoitonNL.NMethylaminoacids.inpeptidesynthesis.II.AnewsynthesisofNbenzyloxycarbonylNmethylaminoacids.CanJChem:~:c)CheungSTBenoitonNL.NMethylaminoacidsinpeptidessynthesis.V.ThesynthesisofhUtertbutyoxycarbonyNmethylaminoacidsbyNmethylation.CanJChem:.a)HlavacekJPoduskaKSormFeta.NMethylanaloguesofsomepeptidejuvenoids.CollectCzechChemCommun::b)Hlavacek.FricI.BudesinskyM.eta.AnalternativeroutetoN。~ethylaminoacidderivatives:synthesisandconformationofsomeNacetyLN。methylaminoacidmethylamides.CollectCzechChemCoramun:.a)OhfuneYKurokawaNHiguchiNeta.AnefficientonestepreductiveNmonoalkylationofdaminoacids.ChemLett::b)RamanjuluJMJoulieMM./~Alkylationofaminoacidestersusingsodiumtriacetoxyborohydride.SynthCoramun():.FreidingerRMHinkleJSPerlowDSeta.SynthesisoffuorenymethyoxycarbonyLprotectedNalkylaminoacidsbyreductionofoxazo一idinones.JOrgChem():.LukeRWABoycePGTDorlingEK.“Onepot”methylationofFmocaminoacids.TetrabedronLett():.ReddyGVRaoGV。IyengarDS.ApracticalapproachfortheopticallypureNmethyLdaminoacids.TetrahedronLett():.DorowRLGingrichDE.AnovelpreparationofscalemicNmethyLdaminoacids.JOrgChemO():.a)WisniewskiKKoodziejczykAS.Pmcprotectedaminoacidestersassubstratesin/~alkylaminoacidsynthesis.TetrahedronLett()::b)PapaioannouDAthanassopoulosCMgafaVeta.Redox/~alkylationoftosylprotectedaminoacidandpeptideesters.ActaChemScand:.GriecoPABahsasA.Immoniumionbasedsyntheticmethodology:anovelmethodfortheNmethylationofdipeptidesandaminoacidderivativesviaretroazaDielsAlderreactions.JOrgChem():.MaierMEHermannC.Synthesisoftheyaminot一hydroxyacidofhapalosinviaanasymmetricdihydroxyationroute.Tetrahedron():.CatasdsMMoyanoAPericdsMAeta.AtotallystereocontroledroutetomethyLyaminot一hydroxyacids:Asymmetricsynthesisoftheaminoacidcomponentofhapalosin.TetrahedronLett():~.VedejsEKongkittingamC.Atotalsynthesisof(一)HemiasterlinusinghUbtsmethodology.JOrgChem():.PrashadMHarDHuBeta.Anefficientandpracticalmethylationofaminoacidderivarives.OrgLett():.OuittPHetlerbachJVoglerK.DieSyntheseoptischaktivermonomethyLaminosuren.HelvChimActa():~.EbataMTakshashiY。OtsukaH.ThepreparationandsomepropertiesofNmonomethylatedLaminoacids.BulChemSocJpn.维普资讯http:wwwcqvipcom

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