2009年上半年全球首次批准新药

上海食品药品监管情报研究 2009年10月总第100期 SHANGHAI FOOD AND DRUG INFORMATION RESEARCH 27 药品与医疗器 械 2009年上半年全球首次批准新药 马培奇 [作者简介] 马培奇：上海医药集团有限公司。 2009年上半年，全球共首次批准了15个新分子 实体和2个新生物制剂。本文按获得批准时间，就这 些新药情况作一概要介绍。 一、新分子实体 （一）盐酸米那普仑（milnacipran hydroch- loride/Savella） Forest Lab.和Cypress生物科学两有限公司合作 开发，2009年1月获得美国FDA批准，用于管理纤维 肌痛。后者是一种以遍及全身的广泛性疼痛和机体 功能下降为特征的慢性疾病，在美估计影响到600多 万人。盐酸米那普仑已经两项在美国进行的关键Ⅲ 期临床试验确认，其100和200mg/d治疗纤维肌痛安 全且能统计学显著性和具临床意义地同时改善患者 的疼痛、总体评价和机体功能。 盐酸米那普仑属5-羟色胺和去甲肾上腺素双重 再摄取抑制剂。尽管有关该药改善纤维肌痛症状的 确切机制还不清楚，但研究者们相信某些脑神经递 质的异常可能是致纤维肌痛的重要因素。盐酸米那 普仑能够阻滞5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取， 其中在体外对去甲肾上腺素再摄取抑制的选择性明 显更大。盐酸米那普仑很可能是通过作用于此两神 经递质而最终产生纤维肌痛症状改善效果的。 盐酸米那普仑的临床发展计划采用了一种复合 响应分析作为主要疗效终点。该终点要求患者经下 列不同验证工具衡量的多种症状必须同时获得改善 才能被视作为治疗响应：以《视觉模拟量表》评价 的疼痛；以《患者综合印象变化》衡量的患者总体 评价；以《36项机体组分简表》评价的机体功能。 盐酸米那普仑是迄今在美以该完全响应分析数据， 即同时被证实能够改善患者的疼痛、总体评价和机 体功能而获得批准的第一个纤维肌痛管理药物。 两项分别为期3和6个月、合计包括2084例受 试者的美国关键Ⅲ期试验结果显现，相当于安慰剂 组，盐酸米那普仑治疗组有显著更多比例的患者在 3个月时达到了疼痛较基线下降至少30%和患者自我 评定的症状得到“大或非常大的改善”。此外，盐 酸米那普仑组达到以同时获得疼痛、总体评价和机 体功能改善定义的治疗响应患者比例也较安慰剂组 显著更高。两项研究还均发现，某些自我评定总症 状得到“大或非常大改善”患者的疼痛在早至以稳 定剂量的盐酸米那普仑治疗1wk后即呈下降且此疗 效能在整个试验期内得以维持。 临床发展计划证实，盐酸米那普仑治疗安全并 通常耐受性很好。盐酸米那普仑组最常报告的副反 应是恶心，其它常见副反应（发生率≥5%并较安慰 剂组高1倍以上）包括便秘、潮热、多汗、呕吐、 心悸、心率加快和高血压。盐酸米那普仑的绝大多 数副反应的严重程度都在轻至中度范围。但该药禁 忌用于正服用单胺氧化酶抑制剂或中止使用这类药 物不足14 d的以及那些未获控制的窄角型青光眼患 者。 （二）米诺膦酸水合物（minodronic ac id hydrate/Recalbon, Bonoteo） 小野制药和Astellas药品两有限公司合作开发， 2009年1月获得日本卫生、劳动和福祉省批准，用于 一日1次口服1 mg治疗成人骨质疏松症。米诺膦酸水 合物应在每日早上醒来后于空腹状态下以足量常水 （约180mL）送服，同时在服药后至少30min内不得 躺下及进食任何食品、饮料或其它药物。 米诺膦酸水合物属口服双膦酸盐类药物，它由 小野制药有限公司发现，在已上市同类药物中呈具 最强力的抗骨再吸收作用。更重要的是，经专门在 日本骨质疏松症患者中进行的Ⅲ期、双盲、对照临 床试验发现，米诺膦酸水合物不仅能显著提高骨矿 上海食品药品监管情报研究2009年10月总第100期 SHANGHAI FOOD AND DRUG INFORMATION RESEARCH 28 药品与医疗器 械 物密度和大幅降低骨周转标志物水平，且也因此而 成为迄今第一个被证实预防日本患者骨质疏松症相 关骨折效力显著优于安慰剂的双膦酸盐类药物。 米诺膦酸水合物在临床试验中的总副反应发生 率为18.6%（206/1108例），具体副反应包括胃和 腹部不适（3.2%）、腹痛（2.4%）、血钙水平降低 （2.0%）和胃炎（1.4%）。上胃肠道疾病如十二指 肠溃疡和胃溃疡亦被认为是米诺膦酸水合物的较常 见副反应。 （三）阿戈拉汀（agomelatine/Valdoxan） Servier公司开发，2009年1月获得欧盟委员会批 准，用于一日1次就寝时口服1片25 mg治疗成人严重 抑郁发作。阿戈拉汀具有全新的作用机制，它属褪 黑激素能类药物，是迄今世界范围内获准上市的第 一个同时呈现褪黑激素受体MT1和MT2激动剂与5-羟 色胺受体-2c拮抗剂性质的抗抑郁药物。临床研究已 经证实，阿戈拉汀对广泛抑郁患者、包括那些疾病 最严重的个体以及广泛的抑郁相关症状、包括昼夜 节律紊乱等都有显著的、持续的疗效且安全性和耐 受性均好。 欧盟委员会是主要依据一项总计包括近6 000例 成人抑郁抑郁症患者的大型、综合性、国际性开发 计划的短期和长期数据作出上述阿戈拉汀批准决定 的。该开发计划结果显现，阿戈拉汀治疗抑郁症的 作用优于安慰剂及现有选择性5-羟色胺再摄取抑制 剂和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂： 1）阿戈拉汀对18～65岁间的成人中、重度抑 郁患者且不论他们的抑郁是首次、还是复发性的发 作都有效；2）阿戈拉汀治疗1wk内即呈显著的临床 抑郁改善作用；3）阿戈拉汀对所有抑郁症核心症 状，包括心情沮丧、负罪感、精神运动迟缓、睡眠 障碍和白天疲劳等均有效，从而可使患者获得更完 全和更持续的疾病缓解功效；4）阿戈拉汀也能显著 降低抑郁患者的长期复发率；5）阿戈拉汀对患者的 性功能和体重没有不利影响，故耐受性和依从性都 好；6）阿戈拉汀的剂量 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 十分简便，其用药不需 剂量滴定，终止治疗后亦不会引致撤退综合征；7） 阿戈拉汀的副反应轻微。 （四）达泊西汀（dapoxetine/Priligy） Janssen- Cilag公司开发，2009年2月同时获得芬 兰和瑞典两国药政当局的批准，用于在每次性交前 1～3h内按需服用以帮助控制18～64岁间男子的早泄 （即过早射精）。有关研究提示，5-羟色胺在射精 发生时机上起着关键作用，而达泊西汀正是一个短 效、选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂。5项合计包括 6000多例男子及其配偶的Ⅲ期、随机、安慰剂对照 研究结果显现，达泊西汀治疗安全并能较安慰剂统 计学显著性地延缓早泄患者至射精时间。达泊西汀 是迄今全球范围内获准上市的第一个和惟一一个口 服早泄治疗药物，临床推荐应按需而非每日常规用 药。 早泄是一种令人苦恼的性功能障碍疾病，它 可自初次进行性活动起即发生，亦能在日后发展形 成。由于用来评价早泄的方法学和 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 不同，各研 究报告的男子早泄发病率范围在4%～30%间。依据 国际性医药学会专家组定义，早泄含有以下三种主 要组分：至射精时间≤1min；缺乏射精控制力；有 与过早射精相关的负面影响或为之苦恼。早泄和主 要见于老年男子的勃起功能障碍不同，其在各年龄 组中的流行率均相似，且可能实际总发病率较勃起 功能障碍更高。射精机制同时受到生理学和心理学 因素的影响。患有早泄男子似有与健康男子相同的 射精过程，惟他们因射精控制力弱而变得射精发生 太过迅速。 （五）普拉格雷（prasugrel/Efi ent） 第一三共和Eli Lilly两公司共同开发，2009年2 月获得欧盟委员会批准，用于预防急性冠脉综合征 患者在接受经皮冠脉干预术后的动脉粥样硬化性血 栓形成事件。急性冠脉综合征包括心脏病发作和不 稳定型心绞痛，两疾病均源自冠心病，而心脏病发 作是冠心病的主要表现形式，由胆固醇和脂肪等沉 积，以致动脉变得狭窄或堵塞而发展产生。某些病 例的动脉斑块会破裂成为血流中的凝块，后者可能 部分或完全堵塞向心脏部分的供血，由此产生急性 冠脉综合征。许多急性冠脉综合征患者需要接受经 皮冠脉干预术以疏通动脉，其中常用手段包括支架 植入和冠脉搭桥术等。 普拉格雷属口服抗血小板药物，它是通过阻滞 血小板表面上的二磷酸腺苷P2Y12受体，由此最终 降低血小板相互凝集趋向的。血小板凝集将形成斑 块，而这种斑块可能堵塞动脉，引致心脏病发作。 发生过心脏病发作患者处在日后再次或多次发生心 上海食品药品监管情报研究 2009年10月总第100期 SHANGHAI FOOD AND DRUG INFORMATION RESEARCH 29 药品与医疗器 械 脏病发作的实质性更高风险之中。普拉格雷预防急 性冠脉综合征患者接受经皮冠脉干预术后动脉粥样 硬化性血栓形成事件的风险-益处比已得到合计包 括13608例受试者的数项临床研究的肯定和支持。 一项对接受经皮冠脉干预术后急性冠脉综合 征患者进行的大型关键Ⅲ期研究证实，在均还同 时服用阿司匹林（aspirin）的前提下，普拉格雷减 少主要缺血性心血管事件的作用显著优于氯吡格 雷（clopidogrel/Plavix，Iscover）：以心血管相关死 亡、非致死性心脏病发作或非致死性中风这一复合 终点衡量，普拉格雷组的相对风险较氯吡格雷组低 19%，具体发生率分别为9.4%和11.5%。亚组分析结 果还显现，普拉格雷能较氯吡格雷减少近50%的支 架相关血凝风险。 不过，普拉格雷治疗的非冠脉旁路移植术后 主要出血、包括致死性出血风险亦更高（发生率 2.2%，而氯吡格雷组为1.7%）。进一步的分析发 现，相对于总研究人群，普拉格雷相关严重出血副 反应在体重＜60kg或年龄≥75岁、或具既往一过性 缺血性事件发作或中风史这三类患者中最为突出， 而此与体重＜60kg或年龄≥75岁个体的普拉格雷暴 露量提高有关。需予指出的是，这三类患者目前已 不推荐使用普拉格雷。 （六）米法莫肽（mifamurtide/Mepact） IDM制药有限公司开发，2009年3月获得欧盟委 员会批准，用于合用辅助化疗方案治疗无转移的手 术切除后骨肉瘤患者。米法莫肽属免疫疗法药物， 为欧盟近20年来批准的第一个新骨肉瘤治疗药物。 骨肉瘤是一种罕见、然却常具致死性的骨肿瘤，主 要影响儿童和青年人群。米法莫肽以每周2次经静脉 内给药共3个月，而后改为每周1次用药继续治疗6个 月方案使用。 欧盟委员会是主要依据一项代号为INT-0133 的Ⅲ期临床试验数据作出上述米法莫肽批准决定 的。该试验作为迄今在骨肉瘤治疗领域中所完成的 最大规模研究，在约800例受试者中评价了在由顺 铂（cisplatin）、阿霉素（doxorubicin）和甲氨蝶呤 （methotrexate）或再加异环磷酰胺（ifosfamide）组 成的辅助化疗方案中加用米法莫肽的临床作用。研 究结果显现，相对于单用辅助化疗方案，加用米法 莫肽患者在治疗结束随访6年后的存活率达78%，死 亡风险降低了近30%。 米法莫肽是20多年来被临床证实能够显著延 长骨肉瘤患者长期存活率的第一个治疗药物。米法 莫肽的安全性也已在对2～30岁间初次诊出骨肉瘤 人群进行的多项研究中得到了严格评价。米法莫肽 治疗的最常见副反应包括贫血、食欲缺乏、头痛、 头晕、心动过速、高血压、低血压、呼吸困难、呼 吸急促、咳嗽、呕吐、腹泻、便秘、腹痛、恶心、 多汗、肌痛、关节痛、背痛、四肢疼痛、发热、寒 战、疲劳、低体温、疼痛、不适、虚弱和胸痛。 米法莫肽为胞壁酰三肽（muramyl tripeptide） 衍生物，能经刺激巨噬细胞，特别是肝、脾和肺中 的巨噬细胞去发现并杀灭肿瘤细胞，而骨肉瘤易于 向肺转移。在米法莫肽获准用途即合用辅助化疗方 案治疗肿瘤组织已经手术切除且无转移现象的骨肉 瘤患者中，化疗药物和米法莫肽分别起着杀灭和清 除残余肿瘤细胞的作用，所以最终表现出预防肿瘤 复发并由此延长患者长期存活率的显著临床益处。 （七）拉索昔芬（lasofoxifene/Fablyn） Ligand制药和Pfizer两公司共同开发，2009年3 月获得欧盟委员会批准，用于治疗处在骨折高风险 中的绝经后妇女骨质疏松症。拉索昔芬属选择性雌 激素受体调节剂，具体剂型为口服片剂。 据国际骨质疏松症基金会报告，仅欧、美、日 三地区就有7 500多万人受到骨质疏松症的影响。欧 美地区约30%的绝经后妇女为骨质疏松症患者，她 们中的至少40%个体将在余生中遭遇1次骨质疏松性 骨折事件。在美国，美国全国骨质疏松症基金会估 计，有1 000万美国妇女罹患骨质疏松症，另有2 600 万人为低骨质者，她们处在发展骨质疏松症的高风 险中。 （八） 5 %苯甲醇洗剂（ b e n z y l a l c o h o l / Phyxxlice） 日本盐野义制药公司的美国子公司Sciele制药有 限公司开发，2009年4月获得美国FDA批准，用于治 疗年龄≥6个月幼儿至成人的头虱病。5%苯甲醇洗 剂为处方药，是FDA迄今批准的第一个和唯一一个 无潜在神经毒性副反应的头虱寄生治疗药物。头虱 最常见于耳周围和颈项处的头皮上，在美每年约影 响到600万～1200万3～12岁间儿童，主要症状是因 对头虱的唾液过敏所引起的头皮瘙痒。不过，头虱 上海食品药品监管情报研究2009年10月总第100期 SHANGHAI FOOD AND DRUG INFORMATION RESEARCH 30 药品与医疗器 械 病并不是卫生不良的体征，任何人都可能发生头虱 寄生的。 5%苯甲醇洗剂具有能使头虱不能呼吸而窒息死 亡的独特的头虱杀灭作用机制，其清除头虱寄生的 安全性和有效性已得到两项合计包括628例年龄≥6 个月头虱病受试者的临床研究的证实。这些患者经 相隔1 wk分别接受2次5%苯甲醇洗剂或安慰剂洗剂 的10 min治疗，结果在距最后1次治疗40 d后诊查发 现，5%苯甲醇洗剂组的无虱率达75%以上。 5%苯甲醇洗剂治疗的常见副反应包括皮肤、 头皮和眼刺激以及应用部位麻木感。与所有药物一 样，苯甲醇洗剂也须按说明 书 关于书的成语关于读书的排比句社区图书漂流公约怎么写关于读书的小报汉书pdf 指示方法使用才能获 得最大疗效并使不良反应风险降至最低。苯甲醇洗 剂应仅用于头皮或头皮上的头发。需指出的是，早 产儿使用苯甲醇洗剂可能导致严重的呼吸、心或脑 相关副反应，如癫痫发作、昏迷甚至死亡。 （九）醋酸艾利西平（eslicarbazepine acetate/ Zebinix） Bial-Portela和卫材两公司共同开发，2009年4 月获得欧盟委员会批准，用作成人伴或不伴有继发 性广泛性发作的部分发作型癫痫发作患者的附加治 疗药物。醋酸艾利西平以一日1次口服方式用药， 推荐起始剂量为400mg/d，经1～2 wk后再提高到 800～1200mg/d进行维持治疗。癫痫是最常见的神经 病学疾病之一，影响到约1%的总人口。而部分发作 型癫痫发作作为最常见的癫痫类型，其治疗至今仍 面临严峻挑战：即使在正共用2～3种现有抗癫痫药 物患者中，依然有高达40%比例个体的癫痫发作未 能获得适当的控制，由此凸现了临床对更有效抗癫 痫药物的客观需求。 醋酸艾利西平用作癫痫附加治疗药物的疗效、 安全性和耐受性已得到三项合计包括1049例难治性 部分发作型癫痫发作患者的Ⅲ期、多国、多中心、 双盲、随机、安慰剂对照试验以及随后进行的一项 1年期开放性扩展期研究结果的确认。这些研究证 实，加用醋酸艾利西平治疗能够显著和持续地减少 癫痫发作频率并显著提高响应率（定义为癫痫发作 频率至少降低50%以上），同时患者在1年时的连续 用药依从率达68%～79%。这些关键研究还发现， 加用醋酸艾利西平治疗患者的健康相关生活质量衡 量得分也获得了统计学显著性的改善，包括“癫痫 发作烦恼”减少和“认知功能”改善等。醋酸艾利 西平治疗的发生率≥10%的副反应是头晕、头痛和 嗜睡。 醋酸艾利西平是一新型电压门控型钠通道阻滞 剂，能经特异性地干扰该离子通道的特定位置而调 节该离子通道的活性，使该离子通道稳定在不活动 状态并阻滞其返回至活动性开放性状态，由此减少 反复性的神经元放电，最终达到帮助控制癫痫发作 的目的。醋酸艾利西平对电压门控型钠通道的不活 动状态的亲和性较对该离子通道的静息态的亲和性 高得多，这意味着此药不太可能干扰正常的神经元 功能。醋酸艾利西平可与最常用于治疗部分发作型 癫痫发作药物卡马西平（carbamazepine）等各种抗 癫痫药物合用，且疗效不受合用药物的影响。醋酸 艾利西平的安全性好，大多数副反应的严重程度均 在轻至中度间，并会随继续用药而趋自行缓解。 （十）巴泽昔芬（bazedoxifene/Conbriza） Ligand制药和Wyeth两公司共同开发，2009年4 月获得欧盟委员会批准，用于治疗处在骨折风险中 的绝经后妇女骨质疏松症。Wyeth公司也已于2006年 6月和2007年7月分别向美国FDA提出了巴泽昔芬用 于预防和治疗绝经后妇女骨质疏松症的新药申请， 且现还在进行巴泽昔芬合用轭合雌激素（conjugated estrogens）治疗中至重度绝经期血管舒缩综合征 （如潮热和盗汗等症状）以及预防绝经后妇女骨质 疏松症的临床研究，预计2010年下半年会再提出此 复合制剂的新药申请。 巴泽昔芬属选择性雌激素受体调节剂，被专门 设计用来减少绝经后妇女的骨质疏松性骨折风险， 同时又能提供乳房和子宫组织的保护作用。巴泽昔 芬预防和治疗绝经后妇女骨质疏松症的疗效和安全 性已得到两项合计包括9000多例受试者的多中心、 双盲、随机、安慰剂和活性药物对照的Ⅲ期试验结 果的确认。其中一项2年期的预防性研究在1583例妇 女中评价了骨矿物密度变化；另一项为期3年的治疗 性研究则在7492例患者中考察了新椎骨骨折发生率 的变化。两项试验发现还提示，巴泽昔芬对子宫内 膜亦具有益效应。巴泽昔芬在这些研究中观察到的 最严重副反应是静脉血栓栓塞事件，后者的发生率 高于安慰剂组。 （十一）伊洛培酮（iloperidone/Fanapt） 上海食品药品监管情报研究 2009年10月总第100期 SHANGHAI FOOD AND DRUG INFORMATION RESEARCH 31 药品与医疗器 械 Vanda制药有限公司开发，2009年5月获得美国 FDA批准，用于成人精神分裂症急性治疗。伊洛培 酮为多巴胺D2和5-羟色胺-2A受体拮抗剂，属非典 型抗精神病药物。精神分裂症是一种慢性、严重并 可致患者病残的脑病，在美国影响到约1%的成人人 口（超过200万人）。伊洛培酮为片剂，推荐目标治 疗剂量范围为12～24 mg/d，一般用4 d时间滴定至12 mg/d。 伊洛培酮是主要依据两项合计包括1310例患者 的安慰剂和活性药物对照Ⅲ期临床试验的疗效数据 以及来自3000多例各期临床研究受试者的安全性数 据而获得上述FDA批准决定的。两项Ⅲ期短期试验 结果证实，伊洛培酮12～24 mg/d治疗在控制精神分 裂症症状方面的疗效显著优于安慰剂。其中一项为 期4wk的研究还显现，伊洛培酮24mg/d治疗改善《阳 性和阴性症状量表》总得分的作用优于齐拉西酮 （ziprasidone/Geodon）。另一项为期6wk的研究则显 现，伊洛培酮12～16 mg/d和20～24 mg/d两种剂量治 疗改善《简略精神病学评级量表》总得分的作用均 优于利培酮（risperidone/Risperda）。不过，目前尚 不知道伊洛培酮的最佳治疗期限。但按临床常规， 若伊洛培酮急性治疗有效，那么患者就应继续服 药，同时采用定期再评价方法，以决定此后是否还 需维持治疗。 伊洛培酮通常能被患者很好耐受，其治疗的 最常报告副反应（发生率≥5%且至少较安慰剂组 高1倍）是头晕、口干、疲劳、鼻充血、直立性低 血压、嗜睡、心动过速和体重增加，其中体重增加 在所有短期和长期临床研究中的总平均增加值仅为 2.1kg。与其它非典型抗精神病药物不同，伊洛培 酮不会引致葡萄糖、甘油三酯和胆固醇水平升高， 升高催乳激素水平的幅度也很小。伊洛培酮治疗相 关锥体束外症状（运动障碍和震颤等）的发生率较 低，而静坐不能副反应的发生率类于安慰剂。但伊 洛培酮和某些抗精神病药物一样，患者服用该药可 能出现心律参数改变和QTc间期延长。 （十二）托伐坦（tolvaptan/Samsca） 大冢制药公司开发，2009年5月获得美国FDA批 准，用于一日1次口服治疗包括充血性心力衰竭、肝 硬化和抗利尿激素分泌异常综合征患者在内的临床 显著的高容量性和等容量性低血钠症（血清钠浓度 ＜125 mEq/L或有症状且使用液体限制疗法不能纠正 的不太显著的低血钠症）。托伐坦是迄今全球范围 内获得批准的第一个和唯一一个口服选择性加压素 V2 受体拮抗剂，但其不得用于需紧急升高血钠浓度 以预防和治疗严重神经病学缺陷患者。此外，目前 临床也未确认，使用托伐坦升高血钠浓度后能否提 供低血钠症相关症状的缓解益处。 托伐坦具有独特的作用机制，能选择性地阻滞 加压素与肾集合管中的V2 受体结合。加压素与V2 受 体结合后会致水潴留，进而发展产生低血钠症。托 伐坦通过抑制加压素与V2 受体结合，提高自由水的 排泄，升高血钠浓度，但其对钠和其它电解质的排 泄没有直接影响。不过，托伐坦治疗期间因须密切 监测血钠浓度，以免低血钠症纠正速度过快带来严 重风险（如纠正低血钠症速率每24h＞12mEq/L， 则可能引起渗透性脱髓鞘综合征，致使发生发音困 难、吞咽困难、昏睡、心境变化、无意识性肌痉 挛、癫痫发作、昏迷甚至死亡），故应仅在医院使 用并以剂量滴定方式如15 mg/d开始用药。 托伐坦治疗高容量性或等容量性低血钠症的疗 效已得到两项为期30d的多中心、双盲、安慰剂对 照研究（代号分别为SALT-1和SALT-2）的证实。 这两项研究合计包括424例存在各种基础疾病（充血 性心力衰竭、肝硬化和抗利尿激素分泌异常综合征 等）的低血钠症患者，结果显现托伐坦首剂给药8h 后即可显著升高血钠浓度，且此作用能随继续治疗 而在整个30d治疗期内得以维持。另一项长期、开放 性研究（代号为SALTWATER）还显现，托伐坦再 治疗的疗效不会降低并至少在连续用药1年内持续有 效。托伐坦用于肌酸酐廓清率在10～79 mL/min间患 者时不需剂量调整，但在肌酸酐廓清率＜10mL/min 或正行透析患者中尚还没有进行过临床评价。 托伐坦的安全性已在4000多例患者（包括约 650例低血钠症患者，其中219例患者曾接受托伐 坦治疗≥6个月）中进行了评价。在上述两项为期 30d的研究中，托伐坦和安慰剂两组中需液体限制 （定义为在治疗期间任何时段＜1 L/d）的患者比 例分别为14%和25%。托伐坦治疗最常观察到的副 反应（发生率较安慰剂组高≥5个百分点）是口渴 （16%，安慰剂组为5%）、口干（13%和4%）、虚 弱（9%和4%）、便秘（7%和2%）、频尿或多尿 上海食品药品监管情报研究2009年10月总第100期 SHANGHAI FOOD AND DRUG INFORMATION RESEARCH 32 药品与医疗器 械 （11%和3%）和高血糖症（6%和1%）。托伐坦和 安慰剂两组因副反应而中止治疗的患者比例没有差 异（分别为10%和12%）。 （十三）醋酸乌利司他（ulipristal acetate/ EllaOne） HRA制药公司开发，2009年5月获得欧盟委员 会批准，用作妇女无保护性交或避孕失败后5 d内使 用的紧急避孕药。醋酸乌利司他是迄今全球范围内 获得批准的第一个和唯一一个专门设计并开发用于 紧急避孕的药物，剂量规格为30 mg/片。 醋酸乌利司他属合成孕酮受体调节剂，具孕酮 受体拮抗和部分激动活性。醋酸乌利司他能够阻止 孕酮与其受体结合，由此抑制孕酮激励的正常基因 转录，使之不能合成妊娠开始和维持所需的蛋白。 现有紧急避孕药左炔诺孕酮（levonorgestrel/ NorLevo等）的耐受性极好，但疗效会随无保护性 交后用药时间的延迟而显著降低。相比之下，醋酸 乌利司他不仅在无保护性交后120 h内用药均高度有 效，且安全性和耐受性也非常好。醋酸乌利司他的 最常见副反应是腹痛、月经紊乱、恶心和头痛。 （ 十 四 ） 贝 西 沙 星 0 . 6 % 眼 用 悬 浮 液 （besifl oxacin/Besivance） Bausch & Lomb公司开发，2009年5月获得美国 FDA批准，用于治疗细菌性结膜炎。贝西沙星具有 对包括最常引起细菌性结膜炎细菌在内的广谱抗微 生物活性，是迄今全球范围内专门开发用于眼用和 首次获准即用于眼用的第一个氟喹诺酮类药物。细 菌性结膜炎的现有治疗选择尽管很多，但贝西沙星 0.6%眼用悬浮液却在临床试验中显现，其具有起效 更快和副反应更少的重要特点。 贝西沙星0.6%眼用悬浮液被批准用于治疗≥1 岁幼儿至成人的由下列细菌的敏感株引起的细菌性 结膜炎：CDC棒杆菌G群、假白喉棒杆菌、纹带棒 杆菌、流感嗜血杆菌、腔隙莫拉氏菌、金黄色酿脓 葡萄球菌、表皮葡萄球菌、人葡萄球菌、里昂葡萄 球菌、缓症链球菌群、口腔链球菌、肺炎链球菌和 唾液链球菌。 FDA是主要依据8项临床试验数据作出上述贝西 沙星0.6%眼用悬浮液批准决定的。这8项试验研究 了贝西沙星0.6%眼用悬浮液的药动学、药效学、疗 效、安全性和耐受性等。其中三项合计包括近2400 例已被临床确诊为细菌性结膜炎患者的多中心、随 机、双伪试验评价了贝西沙星0.6%眼用悬浮液的疗 效，结果证实贝西沙星0.6%眼用悬浮液治疗能较 赋形剂达到更高的临床治愈率和更高的微生物根除 率。贝西沙星0.6%眼用悬浮液的最常报告副反应是 结膜发红，发生率约为2%；其它发生率在1%～2% 间的常见副反应有视力模糊、眼痛、眼刺激、眼痒 和头痛。 （十五）ferumoxytol（商品名Feraheme） AMAG制药有限公司开发，2009年6月获得美国 FDA批准，用于经静脉内给药作为铁替代疗法治疗 成人慢性肾病患者的缺铁性贫血。ferumoxytol是注 射液，制剂规格为单次用17 mL/小瓶，内含510 mg 元素铁。ferumoxytol以≤1 mL（30 mg）/sec速率给 药，推荐剂量方案是相隔3～8 d各注射1剂510 mg 元素铁。对持续性或复发性的缺铁性贫血患者， ferumoxytol可以重复上述疗程进行治疗。 FDA是主要依据三项开放性、多中心、随 机、安全性和疗效研究及一项双盲、多中心、随 机、安慰剂对照、交叉、安全性研究数据作出上 述ferumoxytol批准决定的。其中总计包括1726例患 者的三项安全性和疗效研究的主要终点均为首剂 注射ferumoxytol后35d时相对于基线的血红蛋白水 平平均变化值，而这三项研究都统计学显著性地 达到了此主要终点。这三项关键性研究结果还显 现，ferumoxytol能较口服铁剂富马酸亚铁（ferrous fumarate，200 mg元素铁/d）更显著地提高各种慢性 肾病（包括已在或尚未接受透析）患者的血红蛋白 水平。 ferumoxytol治疗的低血压发生率为1.9% （33/1726例），包括3例（0.2%）严重低血压反应 患者。ferumoxytol的超敏性相关副反应（如瘙痒、 皮疹、荨麻疹或喘鸣）报告率是3.7%（63/1 726 例），其中3例患者发生了严重超敏反应。为此，在 ferumoxytol注射给药后至少30 min内，患者必须处在 对超敏性体征和症状的监测之中。feru- moxytol和富 马酸亚铁治疗的最常见副反应（发生率≥2%）是腹 泻（分别为4.0%和8.2%）、恶心（1.3%和7.5%）、 头晕（2.6%和1..8%）、低血压（2.5%和0.4%）、便 秘（2.1%和5.7%）和外周水肿（2.0%和3.2%）。 二、新生物制剂 上海食品药品监管情报研究 2009年10月总第100期 SHANGHAI FOOD AND DRUG INFORMATION RESEARCH 33 药品与医疗器 械 （一）高利目单抗（golimumab/Simponi） Centocor Ortho生物技术有限公司开发，2009年 4月先后获得加拿大卫生部和美国FDA的批准，用于 合用甲氨蝶呤（methotrexate）治疗成人中至重度活 动性类风湿性关节炎、单用或合用甲氨蝶呤治疗成 人活动性牛皮癣性关节炎和单用治疗成人活动性强 直性脊柱炎。高利目单抗有两种易于使用的制剂样 式即新型SmartJect自我注射剂和预灌封注射剂，以 一月1次皮下注射50mg方案使用，是现在全球范围 内获准上市的第一个可由患者自我注射给药、第一 个通过皮下注射给药和第一个能以一月1次频率给药 的抗α-肿瘤坏死因子类药物。 类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎和强直性脊 柱炎均为免疫相关慢性炎症性疾病，患者都存在关 节肿胀、疼痛和炎症现象，严重病例甚至发生关节 毁损并因此致残。高利目单抗属人型单克隆抗体， 靶向并能中和体内过量的α-肿瘤坏死因子，而α- 肿瘤坏死因子则是一种可以引致炎症且损害骨、软 骨及其周围组织的内源性蛋白，在慢性炎症疾病患 者中多呈过度生产状态。 高利目单抗治疗类风湿性关节炎、牛皮癣性 关节炎和强直性脊柱炎的疗效和安全性已得到一项 广泛临床开发计划的确认。该计划由5项Ⅲ期试验 组成，共包括2000多例成人受试者。其中对类风湿 性关节炎，高利目单抗分别在未使用过甲氨蝶呤、 对甲氨蝶呤疗法没有适当响应和既往已使用过至少 一种抗α-肿瘤坏死因子药物患者中进行了临床研 究。这三项研究均显现，与接受安慰剂加甲氨蝶呤 和（或）其它疾病缓解性抗风湿病药物治疗组相 比，高利目单抗加甲氨蝶呤组中有显著更多的患者 达到了关节炎症状至少改善20%（ACR 20）的指 标。研究还发现，高利目单抗在首剂注射后4 wk即 具改善关节炎症状疗效，且此疗效能随继续用药而 进一步增强。高利目单抗加甲氨蝶呤治疗组中达到 关节炎症状获得实质性改善（ACR 50和ACR 70）的 患者比例也显著更高。 除此之外，一项迄今最大规模的治疗牛皮癣性 关节炎的Ⅲ期试验显现，高利目单抗能够显著改善 活动性牛皮癣性关节炎患者的体征和症状。另一项 评价高利目单抗治疗强直性脊柱炎的Ⅲ期试验亦显 现，高利目单抗可以显著改善活动性强直性脊柱炎 患者的体征和症状。这两项研究都还发现，高利目 单抗能够迅速和持续地改善活动性牛皮癣性关节炎 和活动性强直性脊柱炎患者的体征和症状。高利目 单抗在上述临床开发计划中的最常报告副反应是上 呼吸道感染（7.2%，对照组为5.8%），其它常见副 反应有咽喉痛和鼻充血等。高利目单抗在16wk、对 照、Ⅲ期研究中的注射部位反应发生率为5.8%（对 照组是2.2%）。大多数患者注射部位反应的严重程 度都在轻至中度间，主要表现只是注射部位红斑。 但与其它α-肿瘤坏死因子阻滞剂一样，高利目单 抗的标签中也包含一个可能提高用药者肺结核和侵 袭性真菌感染风险的黑框警告栏。 （二）卡那津单抗（canakinumab/Ilaris） Novartis公司开发，2009年6月经优先审批程序 获得美国FDA批准，用于治疗≥4岁儿童至成人的两 种cryopyrin相关周期性综合征（CAPS）即家族性寒 冷型自身炎症综合征（FCAS）和穆-韦两氏综合征 （MWS）。CAPS是一组罕见、然终身不愈的自身炎 症疾病，目前可用的治疗选择十分有限。卡那津单 抗是FDA迄今批准用于治疗≥4岁儿童FCAS和MWS 的第一个药物。 CAPS是一组由单基因变异，致使白介素-1β生 产过度，引起持续炎症和组织损害的遗传性疾病。 卡那津单抗属全人单克隆抗体，能够高度选择性地 靶向和阻滞白介素-1β。卡那津单抗以每8 wk注射1 次频率给药，剂量方案非常简便，且注射部位反应 发生率＜10%，严重程度也仅在轻至中度间。一项 包括35例9～74岁疾病严重程度不同FCAS和MWS患 者的Ⅲ期临床试验结果显现，卡那津单抗治疗可使 90%以上的患者获得迅速、完全和持续的疾病缓解 疗效，同时耐受性很好。 由于作用机制的关系，卡那津单抗可能提高 所有感染风险。除此之外，卡那津单抗在不同患者 间的副反应表现无一致性。卡那津单抗在临床试验 中曾致2例患者发生严重副反应：1例为下泌尿道感 染，另1例是眩晕。卡那津单抗治疗患者最常报告 的副反应是鼻咽炎、腹泻、流感样症状、头痛和恶 心。卡那津单抗长期治疗对副反应的种类和频率都 无影响。