指导原则解读系列专题_十七_药学研究资料综述撰写的基本考虑_一_

Chinese Journal of New D rugs 2010, 19 (4) 277　　　 中国新药杂志 2010年第 19卷第 4期 [作者简介 ]　于红 ,女 ,副研究员 ,主要从事化学药品技术审评工作。 联系电话 : (010) 685855662508, E2mail: yuh@ cde1org1cn。 ·新药审报与审评技术 · ★指导原则解读系列专题 (十七 ) 药学研究资料综述撰写的基本考虑 (一 ) 于 　红 , 张玉琥 (国家食品药品监督管理局药品审评中心 ,北京 100038) [摘要 ]　药学研究是药物研发的重要组成部分 ,是药物进行安全性、有效性研究的基础。药学研究资 料综述应体现申报品种整个药学研究工作的总结、 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 和自我评价内容 ,它对于注册申请人以及技术审评人 员全面、系统地了解申报品种的药学研究内容具有非常重要的意义。文中根据相关技术指导原则 ,对药学研 究综述资料的撰写内容以及需关注的相关技术问题进行了阐述 ,供药品注册和药学研究工作参考 ,以提高注 册质量和效率。 [关键词 ]　药学研究 ;综述资料 ;撰写 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 [中图分类号 ] R95　　[文献标志码 ] C　　[文章编号 ] 1003 - 3734 (2010) 04 - 0277 - 04 Genera l con sidera tion on organ iza tion of summary in pharmaceutica l research YU Hong, ZHANG Yu2hu (Cen ter for D rug Eva lua tion, S ta te Food and D rug A dm in istra tion, B eijing 100038, Ch ina) [ Abstract] 　Pharmaceutical research is a basis for safety and efficacy studies in development p rocess of phar2 maceutical p roducts1 The summary of pharmaceutical research data should p resent an overall p rofile, including a2 nalysis and evaluation of results in each part of chem ical development studies1 The contents should p rovide comp re2 hensive understanding of the p roduct and its manufacturing p rocess for app licants and reviewers1 Based on the rele2 vant guidelines, this article describes the suggested contents and key consideration for app licants and researcher, which will help to imp rove quality and efficiency of drug registration1 [ Key words] 　pharmaceutical research; summary; specification 　　药学研究资料综述是药品注册申请申报资料的 重要组成部分 ,为药品注册申请人对申报品种的整 个药学研究工作的总结、分析和自我评价 ,全面反映 申请人所进行的药学研究工作情况。《化学药物综 述资料的撰写格式和内容的技术指导原则 ———药学 研究资料综述 》已于 2006年颁布实施 ,从目前提交 的申报资料来看 ,有些注册申请人能够参照该指导 原则对申报资料格式和内容进行归纳整理 ,但仍有 部分注册申请人没有真正领会该部分资料内容的重 要性 ,只是将药学研究工作予以简单罗列 ,没有进行 总结、归纳、分析和评价。基于现行法规 ,结合相关 的技术指导原则 ,笔者针对在药学研究综述资料中 存在的常见问题 ,对撰写药学综述资料的相关技术 要求和关注点提出建议 ,供申请人参考。 1　综述资料的目的和意义 药学研究资料综述对于注册申请人以及技术审 评人员全面、系统地了解申报品种的药学研究内容 具有非常重要的意义。一方面 ,申请人通过对药学 研究内容的总结和梳理 ,可以全面地把握申报品种 的概况 ;通过对申报品种各项研究结果之间的相互 联系进行综合分析 ,可以科学合理地评价申报品种 的药学研究与其安全性、有效性之间的关联 ,有利于 对品种进行风险与利益评估。另一方面 ,一份内容 完整、重点突出、条理清晰、表达规范的综述资料可 以使审评人员在较短时间内获取对申报品种药学研 究内容的全面认识 ,快速了解申报品种的主要研究 情况 ,包括研究思路、过程和结果等 ,以评价药品的 Chinese Journal of New D rugs 2010, 19 (4) 278　　 中国新药杂志 2010年第 19卷第 4期 安全性、有效性及质量可控性 ,有助于提高审评质量 和效率。 2　常见问题 目前药学研究综述资料中存在的主要问题包括 以下几个方面 : ①没有体现综述资料的特点 ,以及注 册类别、不同研究阶段、具体品种的特点 ,对申报综 述资料的撰写不够重视。②资料内容简单 ,信息不 全面 ,未能全面、真实地反映实际的研究过程及结 果。③仅简单罗列出处方、工艺、质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 、稳定性 等研究结果 ,重点不突出 ,对出现的问题以及相互间 的关联未进行分析。④忽视药学研究内容与药品安 全性和有效性之间的联系 ,在出现有效性、安全性问 题时 ,没有从生产过程控制等方面查找原因。⑤条 理不清晰 ,缺乏对品种的整体性与系统性的分析和 评价 ,审评人员难以快速、全面地了解申报品种药学 研究工作的概况。等等。 在目前药品注册申报数量与审评资源不相匹配 的现状下 ,一份规范的药学研究综述资料可大大提 高审评质量和效率 ,而药学研究资料综述中存在的 这些常见问题往往直接影响到药品注册效率。 3　基本要求 药学研究工作包括原料药的制备工艺和结构确 证研究 ;制剂的剂型、处方和制备工艺研究 ;原料药 及制剂的质量研究和质量标准制订、稳定性研究以 及直接接触药品的包装材料或容器的选择研究等几 个部分。药学研究综述资料是注册申请人对申报品 种的整个药学研究工作的概述和总结 ,包括申请人 对所进行的研究工作的分析与评价等内容。综述资 料应能够全面真实地反映各个研究阶段的研究内容 及结果 ,包括试验的依据和方法、数据和结果等 ,充 分体现试验的目的 ,通过综述资料撰写把研究的整 个过程真实地还原到申报资料中。 4　具体内容 411　品种概况 　首先简要介绍所研制品种的基本 情况 ,一般应包括原料药的化学名称、结构特征、理 化性质 ,制剂的剂型和规格 ,以及给药途径、拟用于 临床试验的适应证和用法用量。其中原料药的结构 特征应给出结构式、分子式、相对分子质量 ,如存在 立体构型和多晶型情况应予以 说明 关于失联党员情况说明岗位说明总经理岗位说明书会计岗位说明书行政主管岗位说明书 ;理化性质包括 性状、熔点或沸点、比旋度、溶解性、溶液的 pH值、 分配系数、解离常数 ,用于制剂生产的原料药物理形 态 (包括晶型、结晶溶剂、结晶水 )、生物学活性等。 412　原料药的制备工艺及结构确证研究 　原料药 的制备工艺在药品研发过程中处于基础地位 ,为药 品质量控制的重要环节。综述资料应简述原料药的 制备工艺和过程控制 ,物料控制 ,关键步骤和中间体 控制 ,生产工艺开发与验证等几个部分内容。通过 研究结果的总结分析 ,对制备工艺的可行性、过程控 制方法的有效性、现有的设备和条件是否可满足商 业化生产的需要做出总体评价。关于结构确证研 究 ,应简述用于结构确证研究样品的精制方法和纯 度 ,对照品的来源及纯度 ,所选择各种结构确证分析 方法及解析结果。通过综合解析 ,推测或验证产品 的骨架结构、立体构型、晶型、结晶水等结构特点。 具体内容及技术关注点 : ①按照工艺流程图描 述工艺操作过程 ,界定关键工艺步骤 ,明确关键工艺 参数的控制范围 ,并需提供研究结果以支持关键步 骤和工艺参数的确定依据 ,从而保证过程控制方法 的有效性。例如某原料药的合成工艺路线以化合物 A为起始原料 ,经硝化、还原、乙酰化 3步化学反应 制得粗品 ,再经重结晶纯化制得目标化合物。通过 对该原料药制备过程的系统、规范研究确定还原反 应和重结晶过程为关键工艺步骤 ,硝化反应温度、还 原反应中加料速度、酰化反应时间、重结晶过程中结 晶速度为关键工艺参数等。②建立各重要起始原料 及中间体的内控标准 ,内控标准项目要全面 ,并进行 必要的方法学研究 ,所制定的质控项目和限度能有 效控制产品质量。对于手性起始原料及中间体 ,手 性控制指标应能有效控制其光学纯度。必要时 ,需 提供起始原料的来源、生产工艺及过程质控指标。 如某原料药化学结构中含有两个手性中心 ,均由起 始原料引入 ,后续的合成过程中未涉及手性中心的 反应 ,此时应对该起始原料的立体构型控制情况特 别予以关注。③列出工艺过程中所使用溶剂 (包括 化学反应用溶剂和后处理溶剂 )的种类 ,明确精制 用溶剂。如不可避免地使用了毒性较强的一类溶 剂 ,应提供替代研究资料 ;如使用了特殊试剂 /催化 剂 ,应特别予以说明。④对产品中可能含有的杂质 (包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂 )进行分析 ,分 析杂质的来源 (由原材料引入 ,或者是制备过程中 产生的副产物 ,或者是由降解产生 ) ,进行必要的定 性研究。如某原料药结构中含有顺反异构 ,其中反 式异构体为活性成分 ,而顺式异构体需按杂质对其 进行严格控制。基于对有机合成反应机制、具体工 艺过程 ,以及稳定性试验研究 ,明确顺式异构体主要 是由制备过程中所产生 ,需严格控制工艺条件 ,尽量 Chinese Journal of New D rugs 2010, 19 (4) 279　　　 中国新药杂志 2010年第 19卷第 4期 降低终产品中顺式异构体的含量 ,以确保产品质量。 ⑤提供工艺选择的依据 ,重点描述从小试、中试直至 放大生产过程中工艺研究的变化及相关的支持性验 证工作。推荐以 表格 关于规范使用各类表格的通知入职表格免费下载关于主播时间做一个表格详细英语字母大小写表格下载简历表格模板下载 形式提供不同研发阶段和不同 生产规模的工艺研究数据 ,包括研究过程中各批样 品的批号、试验日期、试验地点、试验目的、批量、收 率、样品用途、样品质量检验结果等。⑥结合合成路 线及各种结构确证手段对产品的结构进行解析 ,给 出具体的研究结果。对于已知杂质需提供结构确证 资料。如原料药为手性药物 ,应对其绝对构型进行 确证 ,可采用单晶 X2射线衍射等方法。如原料药存 在多晶型现象 ,应对其在不同结晶条件下的晶型进 行研究 ,可采用粉末 X2射线衍射等方法。 413　制剂的剂型、处方和制备工艺研究 　药物必须 制成适宜的制剂才能用于临床 ,故剂型的选择以及 处方、工艺的设计将直接对药品质量产生重要影响。 综述资料应简述剂型选择的合理性 ;处方筛选的依 据、方法和结果 ;制备工艺的依据、工艺过程、工艺验 证的内容和结果 ;原辅料的质量控制。提供相关的 研究结果或文献资料来论证剂型、处方组成、制备工 艺的合理性。从处方前研究工作、处方的筛选与优 化 ,以及制备工艺研究等方面对剂型的合理性、处方 和制备工艺的可行性进行综合评价。 具体内容和技术关注点 : ①处方前研究 :首先应 明确国内外同品种的上市情况 ,对于已上市产品 ,可 通过已上市产品说明书等获知其处方工艺信息。结 合剂型特点及给药途径对原料药的理化性质 (如 : pH值、溶解性、粒径分布、晶型、生物活性等 )、稳定 性 (固态 /液态对光、湿、热的稳定性 ,潜在的降解途 径 )、生物学特性 (如药效学、生物利用度和药动学 特点等 )进行分析。如原料药的热稳定性是注射剂 中剂型及灭菌工艺选择的重要因素 ;原料药粒度可 能对难溶性药物的溶解性能、制剂的含量均匀性 ,生 物利用度及临床疗效产生显著影响 ;原料药的晶型 不同也可导致药物溶出度和生物利用度的不同 ,从 而影响药物在体内的吸收过程 ,进而使药物疗效产 生差异。例如 1, 42二氢吡啶类钙拮抗剂尼莫地 平 [ 1 ]和阿折地平 [ 2 ]都存在多种晶型 ,在不同条件的 制备过程中 ,它们均可获得不同的晶型样品 ,在特定 的试验条件下 ,不同的晶型样品之间可发生相互转 变 ,体内试验结果表明 ,不同的晶型样品生物利用度 存在一定的差异。另外 ,由于药物与辅料之间的相 互作用可导致组分的分解 ,例如含有伯胺 (包括肼 类化合物 )结构的药物与常用于口服固体制剂的填 充剂乳糖可发生相互作用 [ 3 ] ,由于乳糖的结构中含 有半缩醛羟基 ,它可以转化成互变结构的醛基 ,这一 功能基团可与伯胺类化合物如苯胺类、氨基酸等的 氨基发生缩和反应 ,生成腙与糖脎等衍生物 ,形成棕 色结块 ,以致药物变性失效。所以需对原辅料的相 容性进行研究 ,可以将一定比例的原辅料在高温等 条件下放置不同时间 ,考察降解产物 ,判定原辅料的 相容性。②处方研究 :通过处方设计、筛选及优化 , 确定制剂处方 ,提供处方研究过程和依据 ,说明从小 试、中试直至放大生产不同研发阶段处方组成的变 化、原因及相关的支持性验证工作。处方设计主要 是结合原料药的理化性质及辅料的基本特性 ,设计 出不同组成的处方 ,进行处方筛选。注意说明主要 辅料的选择依据。处方筛选和优化主要应结合制剂 基本性能评价 (如溶出度、有关物质等 )、稳定性评 价进行 ,必要时应结合临床前药理毒理研究结果 (如缓释制剂的动物药动学研究 )等进行综合分析。 如仿制口服固体制剂 ,可以通过与参比制剂溶出曲 线的比较确定初步配方 ,通过进一步的质量研究和 中试放大 ,对处方中各种辅料的型号及用量进行优 化调整 ,结合工艺验证得到最终处方。资料中应列 出确定的处方 ,以及各成分在处方中的作用、执行标 准等。③制备工艺研究 :根据剂型特点 ,结合药物的 理化性质和生物学性质 ,描述制备工艺的选择和优 化过程 ,重点描述从小试、中试直至放大生产不同研 发阶段制备工艺的变化及相关的支持性验证工作。 按照工艺流程图描述工艺操作过程 ,明确关键工艺 步骤及其工艺参数的控制范围 ,提供研究结果以支 持关键步骤和工艺参数的确定依据 ,从而保证过程 控制方法的有效性。如原料药存在多晶型 ,需考察 在制剂过程中是否有转晶现象。对于注射剂需重点 关注终端灭菌 /无菌生产工艺的验证 ,以支持终端灭 菌 /无菌工艺条件选择的合理性。推荐以表格形式 提供不同研发阶段和不同生产规模的工艺研究数 据 ,包括研究过程中各批样品的批号、试验日期和地 点、规模、样品用途和质量检验结果等。说明主要的 生产设备类型。④原辅料控制 :介绍原辅料的来源、 批准文号、执行标准情况 ,如所用原辅料系在已上市 原辅料基础上根据制剂给药途径的需要精制而得 , 比如精制为注射给药途径用 ,需提供精制工艺选择 依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质 (下转第 295页 ) Chinese Journal of New D rugs 2010, 19 (4) 295　　　 中国新药杂志 2010年第 19卷第 4期 D rug D iscov, 2006, 5 (2) : 123 - 1321 [ 12 ]　SCHRE IBER S, RUTGEERTS P, FEDORAK RN, et a l1 A ran2 dom ized, p lacebo2controlled trial of certolizumab pegol (CDP870) for treatment of Crohn′s disease [ J ]. 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