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透皮吸收促进剂在经皮给药系统中的质控和评价方法

cuiyubin
2010-09-24 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

简介:本文档为《透皮吸收促进剂在经皮给药系统中的质控和评价方法pdf》,可适用于自然科学领域

ChineseJournalofNewDrugs,()   中国新药杂志年第卷第期作者简介 张星一,男,主管药师,主要从事药品技术审评。联系电话:(),Email:zhangxycdeorgcn。·新药申报与审评技术·透皮吸收促进剂在经皮给药系统中的质控和评价方法张星一(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京)摘要 透皮吸收制剂是国际上第三代药物制剂的研究重点领域。透皮吸收促进剂在处方中的合理应用和质量控制及其评价方法日益重要。通过对透皮促进机理、协同作用等的探讨,介绍透皮吸收促进剂的选用原则,并对透皮给药制剂和局部用药局部起效的皮肤外用制剂处方中使用的要求加以讨论,介绍了现有的评价方法和基本的技术要求。关键词 经皮给药系统透皮吸收促进剂药品评价中图分类号R  文献标志码A  文章编号()ControlandevaluationofpenetrationenhancersforthetransdermaldrugdeliverysystemsZHANGXingyi(CenterforDrugEvaluation,StateFoodandDrugAdministration,Beijing,China)Abstract Asapromisingaspectofthenewdrugresearchanddevelopment,thereasonableuseandqualitycontrolofthepenetrationenhancersinthetransdermaldrugdeliverysystem(TDDS)isgettingmoreandmoreimportantintheinternationalpharmaceuticalresearchareaTheruleofpenetrationenhancer’sselectionwasdiscussedthroughtheinterpretationofthepenetrationmechanismandcoeffectivebetweenthedrugandthepenetrationenhancersAlsothedrugevaluationmethodsandthefundamentaltechnicalrulesoftheuseofthepenetrationenhancersintheTDDSandtheexternaldermaleffectivepreparationswereintroducedKeywords transdermaldrugdeliverysystempenetrationenhancersdrugevaluation透皮吸收促进剂是指能渗透进入皮肤降低药物通过皮肤阻力的材料,可以辅助药物穿过角质层、扩散通过皮肤,由毛细血管进入体循环。理想的透皮吸收促进剂应具备以下条件:①对皮肤和肌体无药理作用,无毒、无刺激性及无过敏反应。②应用后立即起作用,去除后皮肤能恢复正常的屏障功能。③不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失。④不与药物和其他辅料产生物理化学作用。 透皮吸收促进剂的分类和作用机制常用的透皮吸收促进剂可主要分为有机醇类、酯类、月桂氮酮、表面活性剂、角质保湿剂、萜烯类等。月桂氮酮的机制主要是增加细胞双分子层的流动性,降低相变温度,促进药物在细胞间的扩散。二甲亚砜可以取代角质层中水分,同时伴有脂质的提取和改变蛋白质构型作用,故可提高药物的局部通透性。表面活性剂的机制是通过对皮肤的脱脂作用和与角质层中α蛋白作用,使结构变得疏松,有利于药物通过极性通道。角质保湿剂通过增加角质层的水化作用,增加角质层雨水的结合能力,通过角质层内极性途径输送药物。此外,还应关注不同透皮吸收促进剂之间的协同作用,透皮吸收促进剂与辅料之间的促进或抵消作用,这点对优良的处方设计非常重要。如丙二醇和乙醇能大大提高月桂氮酮促透作用,而PEG、液体石蜡和凡士林等因与月桂氮酮有ChineseJournalofNewDrugs,()  中国新药杂志年第卷第期较强的亲和力,会降低它向角质层的分配,从而影响它的促透作用。另外在透皮吸收促进剂的使用中还存在时滞(timelag)和透过能力与用量间的非线性相关现象,在透皮吸收促进剂用量的合理筛选和使用中均应给予重点关注。另外,在进口药品和国外研发机构申报的外用制剂处方中,还常会使用一些国内不常用的具有透皮吸收促进作用的辅料,如肉豆蔻酸异丙脂收载于FDA《非活性组分指南》,在英国准许用于非注射用制剂,在国外化妆品和局部用制剂中应用较为广泛。LABRAFILMCS收载于欧洲药典EP,进口药中也有应用。 透皮吸收促进剂的应用原则 药物理化性质和安全性 作为能显著改变药物的皮肤透过能力的特殊的功能性辅料,透皮吸收促进剂的使用应遵循以下基本的考虑:①基本原则,保证安全无药效。②根据用药部位选用,如一般皮肤疾病不主张使用,而对于特殊部位如指(趾)甲部位则考虑添加。③根据药物性质选用,如药物本身有较好透皮性能则不需要选用,反之选用。④根据药物的安全性进行选用,如果透皮后进入系统安全性较好的药物可以考虑添加透皮吸收促进剂,而某些系统毒副作用较大的药物则需要慎重。⑤用量最优化原则,对特定的透皮吸收促进剂其用量需要进行系统筛选。 透皮给药制剂中的应用原则 透皮给药制剂由于具有可绕过肝脏首过效应和胃肠道干扰,生物利用度高,可缩小患者个体间及个体内(各次服药间)的差异,较易维持稳定的血药浓度,并且具有给药方便、可随时终止给药等其他给药途径所不具备的特点,是目前国内外重点研究的领域,透皮给药的上市产品近年来也逐渐增多。此类制剂首先要考虑药物活性成分在皮肤角质层的分配及在皮肤中的被动扩散。影响药物释放的主要因素有:药物的理化性质、载体类型、皮肤的性质及它们之间的相互作用。在处方设计中,要结合药物的溶解性、油水分配系数(pc,衡量药物的亲脂性,与药物的透皮吸收速率之间存在着一定的关系)等来选择合适的促进药物透皮方式,可选的有前体药物、离子导入、透皮吸收促进剂等。在通常采用的加入透皮吸收促进剂的方法中,要结合药物自身性质,对透皮吸收促进剂的种类,单独使用还是两种以上联合使用作出合理判断和筛选。还要考虑到有潜在促透作用辅料的影响以及惰性辅料对透皮吸收促进剂可能存在的弱化作用。建议采用正交设计、均匀设计等科学的筛选方式,对涉及药物透皮性能的各个参数,加以周密全面的筛选。 局部用药局部起效的皮肤外用制剂中的应用原则 普通外用制剂主要用于局部皮肤疾病治疗,如过敏性皮炎、寻常痤疮、银屑病、指(趾)甲真菌感染等,主要在局部患病皮肤发挥药效,不应进入血液对身体其他部位和器官产生影响。此类制剂大体分为两类:①疗效确切,但口服存在较大毒副反应,而皮肤科临床又有切实需要,如咪唑类抗真菌药物、激素等,故制成制剂仅用于局部皮肤。在制剂设计时,考虑到进入大循环可能引起的毒副反应,要求活性成分不应透过皮肤,相应地,处方中应禁用具有透皮吸收促进作用的辅料,以免引致安全性隐忧。②此类药物的治疗目的仅在于皮肤疾病的治疗,以及局部杀菌、消除炎症、缓解症状等。局部给药制剂的治疗要求药物能分布到或透过皮肤的外层到达病灶部位,而全身吸收及积累很少。由于其治疗目的仅限于患病区域皮肤,任何扩大药物在人体作用范围的处方设计均应考虑到带来的安全性风险。 透皮吸收质量控制方法 离体透皮试验 可以使用人体离体皮肤、动物皮肤(如豚鼠)、蛇蜕等进行研究,目前在研究中应用较广,实用性和普及性较好。但此种方法对某些微量药物或者难溶性药物不易测定。 在体透皮试验 此法可在动物的正常生理状况下进行,可应用豚鼠、小型猪、兔等动物,将药物直接涂抹于剃过毛的动物皮肤上,通过测定血药浓度和皮肤滞留药物浓度进行评价。 皮肤分层匀浆萃取 首先对皮肤残留药物进行测定,同时采用强力胶带,逐层粘揭角质层,将两部分药物合并后测定得出药物未进入皮肤的残留量将给药部位的皮肤整块或分层取下,用高速匀浆机打碎搅匀,处理后提取药物进行测定。此方法了解药物在皮肤组织的分布通过动物药代研究血药浓度,推测进入体内的药物含量。 三维荧光光谱技术 将皮肤样品急速冷冻ChineseJournalofNewDrugs,()   中国新药杂志年第卷第期后,用精密切片机,逐层切割成薄片,直接对皮肤切片进行三维荧光扫描,可显著提高皮肤中药物的选择性和灵敏度。用等高线光谱将皮肤中药物的三维荧光光谱信息在一个平面图上显示出来,能够反映药物的荧光光谱指纹特性。该法不用对皮肤中药物进行提取,对皮肤中药物具有很强的特异性。 透皮吸收促进剂的评价原则 透皮的基础准则 首先需要对药物是否需要透过皮肤进入大循环进行判断。如果药物确实需要发挥全身治疗作用,则应对体内药代、剂量控制和筛选、透皮吸收促进剂的用法、种类和用量进行科学的筛选。如果仅用于发挥局部治疗作用,则不宜使用现已明确的透皮吸收促进剂和有透皮吸收促进作用的辅料,严格控制辅料使用和筛选处方。目前常有普通外用制剂处方中使用透皮吸收促进剂的情况。虽然希望增加对病变皮肤的渗透性、增强疗效的设计初衷可以理解,但从治疗学意义角度考虑,局部用药局部起效药物一般不需要透皮吸收进入大循环。在没有充分的筛选资料说明其合理性和安全性的前提下,使用月桂氮酮这样的强效的透皮吸收促进剂是不够严谨的。如果认为处方中确需加入透皮吸收促进剂,则应有该辅料的选择依据并对用量进行筛选,同时需进行相关的长毒试验、透皮吸收的动物药代动力学比较研究等确证本制剂与上市同品种有一致的安全性。如无充分的必要,则建议对处方进行修订,努力在保证药物有效性的前提下尽力降低临床用药的安全性风险。 用量范围 对于一些同时具有透皮吸收促进作用,还具有如助溶、增溶等其他作用的辅料。应结合权威参考文献,关注其发挥透皮吸收促进作用的浓度范围,对于低于发挥透皮吸收促进作用的浓度,应主要考虑其增溶等常规作用,并在评价中视为增溶剂。如某外用乳膏剂,使用了的月桂氮酮,而据《药剂辅料大全》,月桂氮酮使用浓度为~,常用浓度为~。该处方中月桂氮酮的用量仅为常用浓度的百分之一,透皮吸收促进作用不是其主要作用,故在此处评价中主要考虑其增溶功能。 安全性研究 虽然有众多功能上的独特之处,在具体使用中还应考虑到透皮吸收促进剂自身的安全性问题。现有的透皮吸收促进剂都是烃、酮、酰胺和亚砜等有机合成化合物,存在一定的皮肤刺激性、异味以及局部应用会引起全身毒性损伤等问题,有些使用已受到限制。即使是国内外公认比较好月桂氮酮,对小鼠皮肤也有一定的刺激作用。它与强酸强碱可开环,与某些有机药物可能形成络合物,影响药物的生理活性且凡士林和液体石蜡等疏水性介质对其活性也有影响。因此,在处方中使用这些透皮吸收促进剂时,应结合药物性质和具体的处方组成,作周密而详细的筛选,以尽可能利用它们的功能,减低其危害。 皮肤外用制剂中透皮吸收促进剂应用的现存问题 研究不够系统全面 普通皮肤外用制剂一般作用于浅表皮肤,用于治疗细菌性皮肤感染、局部真菌感染、脂溢性皮炎毛囊炎、湿疹、痤疮、银屑病、冻疮等疾病。一般仅作用于特定发病皮肤部位,针对病灶发挥治疗作用,并不要求其进入血液,参与全身大循环,发挥全身作用。该类制剂的设计目的,应是使药物能够有效地驻留于作用于患病部位,提高局部药物浓度,达到治疗目的。近年来在皮肤外用软膏、凝胶甚至溶液等制剂中加入透皮吸收促进剂的情况较为普遍,处方的设计者感觉加一点透皮吸收促进剂可能会改善药物渗透进入皮肤的量,提高疗效。但绝大部分都有进行透皮吸收促进剂种类选择、用量筛选等研究,也未进行经皮渗透速度、透过量、皮肤残留量、时滞乃至主要大量进入体循环后的药效变化和引发的安全性担忧(不良反应、系统用药毒性)等系统性研究。 应结合药物和疾病特性谨慎使用 另外,使用透皮吸收促进剂虽然能够帮助药物透过角质层,但并不能增加药物在皮肤层的驻留,而是使更多的药物透过皮肤层进入体内,引起药物在患病部位的流失,故而并不一定能真正难以提高药物的局部浓度,无法增加,甚至有可能会减低药物的治疗效果,甚至使药物进入全身大循环引发毒副作用,有悖于制剂设计的良好初衷。如在上海医科大学华山医院李中东等的研究中有文献显示,发现月桂氮酮(azone)可以增加丙ChineseJournalofNewDrugs,()  中国新药杂志年第卷第期酸氯倍他索的累积透过量,但皮层的药量未见明显增加。皮质激素类药物虽作用于局部,但由于其吸收后产生作用于丘脑区的毒性,故目前国内外仅开发了其外用制剂,并未开发其口服和静脉给药制剂。因此,从临床治疗学和患者安全性角度来讲,用于治疗皮肤局部病变的外用制剂不需要,也不应该具备透过皮肤进入血液循环的性能。特别是在外用激素类药物制剂中,一切促进吸收的做法都应谨慎,只要能保证疗效,应尽量不用促进剂。因此建议为谨慎起见,类似CBT的强效糖皮质激素外用制剂以不加促进剂为好。当然,有些局部皮肤疾病,如银屑病,病变组织引起局部皮肤增厚,适当加入促进渗透的辅料可以帮助有效成分渗透过度角化增生的角质层,发挥积极的治疗作用,但应对此时的透皮吸收促进剂的用量进行合理的筛选,以达到辅助药物渗透进入病变增厚组织,深达病灶,而又不使药物大量直接透过治疗部位,进入血液循环为要,这样才能真正发挥其应有的辅助治疗作用。而对于一般的治疗浅表皮肤真菌感染、痤疮、病毒感染、细菌感染等皮肤疾病的外用制剂,因其药效发挥应仅限于局部,原则上一般不应使用具有强烈透皮吸收作用的辅料。 关注常用溶剂的透皮促进作用 对于外用制剂中的常用辅料如乙醇、薄荷脑甚至二甲基亚砜,因其在低使用剂量下,常发挥助溶、增溶作用,一般不作过多限制性考虑,但若使用浓度较高,超过常规增溶的用量,如乙醇达到以上,二甲基亚砜达到以上,则建议从临床治疗学和全身用药安全性的角度对其透皮吸收促进作用加以慎重考虑,辅助必要的用量筛选,必要时辅以药理毒理等安全性评价内容综合权衡其利弊。 对皮肤外用制剂药品研发的几点建议透皮吸收促进剂的使用只是数量繁多的药品处方设计问题中的一个小的方面,但它也折射出我国药品研发中的一些现存问题。由于我国的制剂研发水平在国际上还处于相对落后的地位,虽然申报数量急剧增加,但研究质量也亟需切实提高。研发中存在着急于求成、不顾药品自身的内在科学本质的现象的倾向。 慎重考虑透皮功能 在实践中,建议从外用制剂的乳化形态、涂布性、延展性、易清洗度、手感、稳定性等,切实提高制剂产品的质量,提高患者使用的舒适度和顺应性,以优质的产品更好的服务于患者。如一味以提高短期疗效为目的,增加透皮效果,诱引患者购买欲望,对长期用药如局部真菌感染的患者造成了全身性损害,则得不偿失,也违背了药物维护健康的主旨。 结合治疗目的合理使用 对于透皮给药系统药物,如处方中确实需要使用具有透皮吸收促进作用的辅料,则切记“方法是达到目的的手段”,应结合适应证的治疗目的,审慎设计处方用量,并适当辅以皮肤透过率等药典收载的较为成熟的研究方法,对药物的渗透速度和透过流量加以考察。掌握“既达到达治疗目的,又不过分进入全身循环、引起毒副作用”的度,使物尽其用,患者也能分享优良的制剂设计带来的治疗效果,而不是不良反应。 逐步提升研发理念和水平 虽然从药品销售规模和范围来讲,皮肤外用制剂都属于小科药品,但它的特点是OTC药品多、疑难杂症多、难治性疾病较多、涉及的用药群体分布广泛、且用药周期一般较长、受环境因素等的影响,皮肤疾病的复发率也较高。患者在使用时的用药指导主要依靠书面的产品说明书,较少得到药师和医师的指导,因此安全性的考虑尤为重要。从这一点出发,药品研发和生产者更应从维护患者的利益着眼,以更加高度的责任心和认真负责的态度,从药品研发伊始便把精力投入到创新性的药物和剂型,科学地使用包括透皮吸收促进剂在内的各种辅料和制备手段,严谨地保证药品的质量。 参 考 文 献  李盾,郑明新,王越月桂氮酮及其混合透皮促进剂对苯佐卡因透皮吸收的影响J中国药师,,(): 陆彬药物新剂型与新技术M北京:人民卫生出版社,: 罗明生药剂辅料大全M成都:四川科学技术出版社, 平其能现代药剂学M北京:中国医药科技出版社, 侯惠民药用辅料应用技术M第版北京:中国医药科技出版社, 郑俊民药用辅料手册M北京:化学工业出版社, 李中东,王宏图,施孝金,等氮酮对丙酸氯倍他索乳膏经皮渗透和吸收的影响J中国临床药学杂志,,():编辑:王宇梅接受日期:

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