药物基因组学研究概况

中国药业 !"#$% &"%’(%)*+,#)%-.·!· !""#年第 $%卷第 $$期药学专论 药物基因组学研究概况 王全民 "，颜怀城 #，杨广军 # （"$ 第三军医大学大坪医院妇产科，重庆 !%%%!#； #$ 第三军医大学学员旅，重庆 !%%%&’） 摘要：目的 介绍药物基因组学的研究目的、内容和方法，指导用药的安全性及合理用药。方法 对近年国内外发表的文献作分析、归纳，总 结了药物基因组学的概念，了解遗传基因多态性与药物对机体影响差异之间的关系。结果与结论 药物基因组学在促进合理用药、推动新 药开发、降低医疗保健费用开支等方面具有广泛意义。 关键词：药物基因组学；进展；合理用药；新药开发 中图分类号：!"#$；%&’ 文献标识码：( 文章编号：#))* + ,"-# ./))’ 0## + ))), + )- !1213456 78491: ;< =634>35;?1@;>A52 !"#$ %&"#’(#)* +"# ,&"(-./#$0* +"#$ 1&"#$2� 3 )4 5/6"78’/#8 9: ;<=8/87(-= > 1?#/-9@9$?* 5"6(#$ ,9=6(8"@* A.(7B C(@(8"7? C/B(-"@ D#(E/7=(8?* F.9#$G(#$* F.(#" HIIIH0； 04 J8&B/#8 K7($"B/ 9: A.(7B C(@(8"7? C/B(-"@ D#(E/7=(8?* F.9#$G(#$* F.(#" HIIILM N !"#$%&’$(BCD15EA91 () *+,-)./01 ,21 3/-3)41，0)+,1+, 5+. 61,2).4 )7 325-650)81+)6*04，5+. ,) .*-10, ,21 4571,9 )7 61.*05,*)+ 5+. -5,*)+5: /41 )7 .-/84$ F1E6;G2 ;171-*+8 ,) .)0/61+,4 5+. -13)-,4 5, 2)61 5+. 5<-)5. *+ -101+, 915-4，,21+ ,21 0)+013, )7 325-650)81+)6*04 =1-1 5+5:9>1. 5+. 4/661. /3，*+?14,*85,1. ,21 -1:5,*)+42*3 <1,=11+ 81+1,*0 81+1 3):96)-32*464 5+. ,21 17710, .*?1-4*,9 )7 .-/84 )+ 2/65+ <).*14$ !128HE2 3@G I;@5H82A;@ @25-650)81+)6*04 254 5+ 1A,1+4*?1 533:*05,*)+ *+ -1:5,*?1 54310,4 4/02 54 3-)6),*+8 -5,*)+5: /41 )7 .-/84，.1?1:B )3*+8 +1= .-/84，5+. :)=1-*+8 61.*05: 1A31+414$ )*+ ,-%.#( 325-650)81+)6*04；3-)8-144；-5,*)+5: /41 )7 .-/84；+1= .-/8 .1?1:)361+, $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 药物基因组学（325-650)81+)6*04）是近几年发展起来的研究遗 传因素（基因型）与药物反应相互关系的一门学科，是以提高药物 的疗效及安全性为目标，研究影响药物吸收、转运、代谢、消除等个 体差异的基因特性，以及基因变异所致的不同患者对药物的不同 下标 ( C " 代表水，( C # 代表药物，F( 即组分 ( 在基质中的浓 度，5(指水的扩散系数。 考虑到水分子渗透、药物和水分子的三维浓度依赖型扩散和 聚合物溶解对药物释放的影响，方程修正为： " O F"，/!( )" "’#B#B8 P " O F"，/!( )" #"’#B’B8 Q #" "’ # % " !" 5" #F" #7 7 Q ’ P " !# 5# #F# #7 7 Q( )’ BR P # "" # % " !" 5" #F" #7 R Q # P " !# 5# #F# #7 R Q( )# 7B7 O "!3 S3（"’# P #"’#）。 ’为径向膨胀前端，# 为轴向膨胀前端，! ( 代表水（( C "）、药 物（( C #）或聚合物（( C &）的密度，S3 指聚合物的溶解速率常数， F"* /是水在充分膨胀的聚合物基质中的浓度。 羟丙基甲基纤维素（D@EF）是目前最常用的控释材料，药物 分子从 D@EF 中释放主要受自身扩散行为的影响，属于溶蚀型骨 架系统的扩散控释机理，对其扩散机理已有了大量研究，包括以 D*8/02*方程和 @)=1-规律为代表的经验与半经验模型以及复杂的 机理模型 G "# H。 , 讨论 缓控释系统药物释放数学模型的研究为制订临床用药 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 提供了参考，并且为缓控释制剂的临床合理化用药提供了理论依 据。但由于骨架高分子材料结构及性质的多样性，以及患者体内 环境的多样性，影响药物释放的因素很多 I 目前已建立的数学模 型还无法完全模拟药物从骨架中释放的实际情况，因此建立更切 合实际的模型是药学工作者下一步的研究方向。 作者简介：陈力，主管药师，主要从事医院制剂工作，（电话） %#’ J ’KK%"&&L J "%’；张伶俐，副主任药师，主要从事医院药学研 究，本文通讯作者，（电话）%#’ J ’KK%"&&L J """。 参考文献： G " H M*181: ;N，O5+81- ;$ E1025+*4,*0 4,/.*14 )7 650-)6):10/:5- .-/8 -1:1541 7-)6 650-)3)-)/4 3):961-4 G P H $ P)/-+5: )7 0)+,-)::1. ;1:1541，"QQ%I "!R "K& J "L#$ G # H 徐铜文I何炳林 $ 扩散控制型高分子药膜缓释体系的渗透现象 G P H $ 中 国科学 S T辑 U I "QQ’I &# S# U R "V’ J "’K$ G & H 李凌冰I谭业帮 $ 药物从多孔骨架聚合物系统中控制释放的动力学模 型 G P H $ 中国生物医学工程学报I #%%&I ## S# U R "#% J "#L$ G ! H 林亚平I卢维伦 $ 非溶蚀型药物体系的释放动力学新模型 W*0X第一扩 散定律的修正及其应用 G P H $ 药学学报I "QQVI &# S"" U R ’LQ J ’V&$ G K H (2)654 YO，Z*+.:1 ND$ (21 6).1:*+8 )7 0541 .*77/4*)+ G P H $ @):961- I "Q’% I #"R L"&$ G L H 李凌冰I谭业邦 $ 亲水聚合物凝胶系统中药物控制释放两类特殊情况 的数学模型 G P H $ 生物医学工程学杂志I #%%&I #% S" U R "V J #"$ G V H D)371+<1-8 DT$ F)+,-)::1. -1:1541 7-)6 1-).*<:1 4:5<4I 09:*+.1-4I 5+. 4321-14 G P H $ N61-*05+ F216*05: M)0*1,9I Z542*+8,)+I F)+,-)::1. ;1:1541 @):961-*0 W)-6/:5,*)+4I "QVLI &&R #L J &#$ G ’ H F))+19 [\$ ]7710, )7 81)61,-9 )+ ,21 .*44):/,*)+ )7 325-6501/,*05: ,5<:1,4 5+. ),21- 4):*.4：M/-7501 .1,50261+,X*+1,*04 0)+,-)::*+8 G P H $ N^F2] PI "QV#I "’R !!L J !!Q$ G Q H D1::1- PI T5X1- ;Z$ (21)-9 5+. 3-50,*01 )7 0)+,-)::1. .-/8 .1:*?1-9 7-)6 <*)1-).*<:1 3):961-4 GE H $ F)+,-)::1. ;1:1541 )7 T*)50,*?1 E5,1-*5:4I N05B .16*0 @-144I Y1= _)-XI "Q’%：" J "’$ G "% H F25-:*1-I O10:1-0 TI F)/5--5>1 ‘$ ;1:1541 )7 6*713-*4,)+1 7-)6 <*).18-5.B 5<:1 65,-*014R 1A31-*61+,5: 5+. ,21)-1,*05: 1?5:/5,*)+4GPH $ ^+, P @25-6I #%%% S#%% U R ""K J "#%$ G "" H Z/ Y*+8I Z5+8 O*425+I [5--1+ F21-+8 JZ1+ (5+$ E5,2165,*05: 6).1:*+8 5+. (# E(879 4,/.9 )7 0)+,-)::1. .-/8 -1:1541 ?*5 5 2*82:9 4=1::5<:1 5+. .*44):/<:1 3):961- 65,-*A：3):91,29:1+1 )A*.1 =*,2 2*82 6):10/:5- =1*82,4 G P H $ P)/-+5: )7 F)+,-)::1. ;1:1541I #%%K S"%# U R KLQ J K’"$ G "# H M*1365++ PI @13354 YN$ E).1:*+8 )7 .-/8 -1:1541 7-)6 .1:*?1-9 494,164 <541. )+ 29.-)A93-)39: 61,29:01::/:)41 SD@EF U G P H $ N.?5+01. [-/8 [1:*?1-9 ;1?*1=4I #%%" S!’ U："&Q J "KV$ .收稿日期：/))’ + )# + #’；修回日期：/))’ + )- + /# 0 中国药业 !"#$% &"%’(%)*+,#)%-. ·!· !""#年第 $%卷第 $$期 药学专论 反应，并由此开发新的药物和用药方法的科学 "# $ % &。自 #’’( 年启动 以来，目前“人类基因组 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 （)*+）”的基因测序工作已基本完成。 这一跨世纪工程完成以后，有关人类生长、发育、衰老、遗传的秘密 将被揭开。与此同时，基因诊断、基因治疗和药物基因组学也应运 而生，将成为 %# 世纪诊治疾病的主要手段和方法 " % $ , &。现将药物基 因组学的研究内容及发展介绍如下。 ! 研究内容及目标 药物基因组学有别于一般意义上的基因组学，它不是研究疾 病的遗传因素，而是探讨药物作用的遗传分布，相对简单地利用已 知的基因理论改善患者的治疗，以快速增长的人类基因组中所有 基因信息来指导新药开发，是基因功能学与分子药理学的结合 " % &。 因遗传多样性对个体差异、临床症状和临床疗效等有决定性作用， 药物基因组学要求药物的生产要考虑药物投放地区人群中有关等 位基因的频率，医疗处方也将趋向个体化 " - &。 药物基因组计划是研究对包括药物在内的外界化学物质 .有 毒外源物质 /反应的遗传多样性，其主要内容包括：支持对药物反 应的个体多样性的重要机理研究；建立决定个体药物反应的蛋白 质多样性的数据库；鉴定重要序列的多样性，重点研究对药物反应 表现型相关的基因型。其中，基因多态性是药物基因组学的基础和 重要研究内容，主要包括药物代谢酶、药物转运蛋白、药物作用靶 点等基因多态性。药物代谢酶多态性是由于同一基因位点上具有 多个等位基因引起的，决定着表型多态性和药物代谢酶的活性，并 呈显著的基因剂量 $效应关系，从而造成不同人体间药物代谢反 应的差异，是药物产生毒副作用、药效降低或丧失的主要原因之 一：转运蛋白在药物的吸收、分布、转运、排泄等方面起重要作用， 其变异对药物吸收和消除具有重要意义；大多数药物与其特异性 靶蛋白相互作用后产生效应，药物作用靶点的基因多态性靶蛋白 对特定药物有不同亲和力，导致药物疗效的不同 " ! &。其次，药物效 应基因所编码的酶、受体、离子通道及基因本身作为药物作用的 靶，也是药物基因组学研究的关键所在，是确定药物如何产生疗 效、疾病亚型分类的依据、药物毒副作用的基础。这些基因大致上 可分为 , 类，第 # 类基因编码一系列肝脏酶，它们与药物的代谢有 关，被称为细胞色素 + 或 01+ 酶，这很容易理解这类基因对药物 在患者体内的影响作用；第 % 类基因是和疾病本身联系的，很明显 这一组遗传成分引起了疾病，而这些疾病的分类似乎逐步增加；第 , 类基因表达的产物蛋白质，既不和疾病本身相关，也不和药物代 谢相关，而是在患者服药过程中引起副作用。 在药物基因组学研究中，大规模地确定治疗意义上的多态性 不是基于完整基因的世代结构图，而是基于基因组的单核苷酸多 态性 . 23+4/等遗传标志。23+4 作为基因组的标志之一，与疾病和 药效的变化相关联。这一方法成功的关键在于建立起有足够密度 遗传标志的结构图。例如，如果整个基因组上确定了 5 万个 23+4 标志，意味着平均每 ! 万个碱基对就有这样一个标志，这种密度的 23+4 还不足以确定所有的有治疗意义的基因。然而，随着发现 637 标志的速度越来越快，并与以计算机技术为基础的现代手段 相结合，将来能够建立与基因型相关的治疗方案并根据疗效和安 全指数对患者分类治疗。23+4还能确定人类基因组的序列变化，这 将改变疾病和药物的遗传特性试验。如通过与高血压和正常血压 有关的 8! 个候选基因的 23+4的频率、模式、性质分子水平的系统 分析和比较表明，由 !9和 ,9端非翻译区段 .:;<4/、内含子、编码序 列组成的 #’( => 基因组序列，在不同患者体内是不同的 ? 8! 个候 选基因的 @8- 个 23+4 中有 #!( 个（#8A ）位于内含子，,,8 个 . ,’A /位于 !9和 ,9端 :;<4，,@8 个 . !-A /位于编码区序列，其中 #8@ 个导致了沉默突变，%(’ 个导致了表达蛋白质中氨基酸残基的 替代，从而对这些蛋白的功能产生影响。这些关于个体差异模式的 数据，将为高血压治疗研究提供新的依据 " 5 &。 " 研究方法 药物基因组学研究不需要发现新的基因，它主要选择药物起 效、活化、排泄等相关过程的候选基因进行研究，以鉴定基因序列 的变异。这些变异既可以在生化水平进行研究，估计它们在药物作 用中的意义?也可以在人群中进行研究，用统计学原理分析基因突 变与药效的关系 " 8 &。 影响药物效应的基因研究通常包括使用药物探针发现已知基 因有意义的功能及其与药物效应的关系，或者发现与药效相关的 有意义基因 " @ &。通过全基因组扫描可寻找遗传多态性，进一步优化 药物 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 和发现新化合物。大规模系统研究基因组可以加速发现 药物反应的标记，如包括作用到药物、药物代谢或疾病通道上的靶 标。由于影响药物反应多态性的性状结果与 <37和蛋白质的改变 有关，转录分析可提供药物基因组学标记，许多药物基因组学和诊 断均选择蛋白质标记。随着质谱分析敏感性的提高，两维凝胶电泳 和层析分离的快速发展使得蛋白质组研究成为可能。蛋白质组研 究可从血液和体液中鉴定高预测性的药物基因组学标记。 药物基因组学开辟了一个崭新的领域，它将用于发现具有潜 在效应和毒性资料的化合物，对有限的低效和高毒性药物加以改 善。随着对人类群体和疾病特定模型及毒性的分子水平认识，药物 基因组学将优化对人类的药物作用研究。如在计算机图谱上定位 和捕获所有 23+4.存在于基因内外的单碱基置换 /和人类 #(( ((( 个基因，以及用 23+4跟踪遗传疾病和为每个个体寻找有新靶点的 药物等 "- &。 # 推动新药开发 药物基因组学以快速增长的人类基因组中所有基因信息指导 新药开发，在整体基因组水平上研究遗传因素对药物治疗效果的 影响，适用于药物设计、临床试验、批准上市、临床使用等药物开发 的整个周期，这将使药物开发进入以基因为基础的新工艺历史阶 段，从而改变“一种药物适宜于所有人”的传统药物开发模式和观 点。根据基因的特性为某个特定群体甚至个体设计药物，推动革新 药物开发的全过程，使药物开发周期缩短、费用降低" ’ &。 通过药物基因组学的研究，以人类基因水平解释的个体差异 来选择适合于特定药物的受试对象，使药物不良反应或抗药危险 程度降到最低；或将不同基因类型的受试对象分别处理，从而更客 观地评价药物的临床研究，提供新的药物临床应用指导信息，提高 临床试验的效率。目前应用药物基因组学的研究结果指导临床研 究已经取得了比较理想的效果。在新药!期临床试验期间运用 23+4连接不均衡性分析，可发现与药物作用和不良反应相关的基 因片段；在"期临床试验中运用基因组学技术可以使试验规模更 小、速度更快、更有效。 药物基因组学还开辟了医药工业研究的新领域，药品制造商 不仅把注意力放在可能引起疾病的基因上，并且关注为新药研究 提供依据的药物效应基因。药物基因组学为靶向药物的研究提供 了新内容。一方面，医生使用遗传学试验来选择适当的药物，抛弃 低效、不良反应大的药物，使药物发挥最佳疗效；另一方面，改进那 些疗效或副作用个体差异较大的“问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 ”药物，如 #A的患者服用氯 氮平后会出现严重的粒细胞缺乏症，但在粒细胞缺乏症的药物效 应基因被确定后，除极少数敏感患者不能服用外，氯氮平将成为 中国药业 !"#$% &"%’(%)*+,#)%-.·!· !""#年第 $%卷第 $$期药学专论 ""#的患者的一线治疗药物。在药物开发的实际过程中，依据药物 基因组学，从!期临床试验开始，临床试验的对象应该被划分为不 同的基因型$在进入"期临床试验时，就可根据试验数据和结果确 知这些药物适合哪些患者，或选择哪些患者作为试验对象$同时也 意味着，这些药物一旦进入市场将获得多少目标市场份额。药物代 谢酶的遗传多态性是药物发挥疗效时引发个体差异重要的因素。 硫嘌呤 % &甲基转移酶 ’ ()*(+的遗传多态性在抗白血病、超敏反 应的药物（巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤）代谢中起着重要的作 用。通过对不同个体的 ()*(的突变等位基因的分离和克隆，在分 子诊断水平上建立以聚合酶链式反应（),-）为基础的基因型分析 方法，将有助于更精确地选择适当的治疗药物和合适的剂量用于 不同的患者 . ! /。 ! 促进合理用药 药物基因组学通过预测药物反应，可显著减少有害的药物作 用，将使无数患者受益匪浅。治愈急性淋巴细胞性白血病通常需要 合并应用多种化疗药物，包括 ! &巯基嘌呤0而其在 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 剂量时可 引起潜在生命危险的毒性，发生率约为 12 3#。因为 ! &巯基嘌呤 本身无内在生物活性，只有经过一系列生化代谢生成硫鸟嘌呤核 苷酸（(456）后才具有抗肿瘤活性$同时体内的 ()*(可催化 ! &巯 基嘌呤形成无活性的甲基化 ! &巯基嘌呤，由于 ()*(催化作用与 生成 (456的代谢途径不同，故 ()*(活性将影响 (456的生成，进 而影响 ! &巯基嘌呤的化疗效果。如果患者遗传有 ()*( 缺陷，用 药后无活性的甲基化 ! &巯基嘌呤减少，有活性的 (456 增多，则 很可能发生致命的毒性反应。科学家已研究出一种以 758为基础 的化验方法，使医生们能够预知患者的 ()*( 活性，()*( 活性正 常的患者接受常规剂量的 ! &巯基嘌呤，缺失者则予常规剂量的 9 : 9; < 9 : 91 进行治疗，一些 ! &巯基嘌呤中等程度代谢者同样需 要减少使用剂量。同时，上海第二医科大学附属新华医院已率先开 展了药物基因组学研究，结果表明 ()*(活性存在种族差异，汉族 人与黑人较白种人更容易发生 ! &巯基嘌呤的毒性反应 .91 /。 药物基因组学是确定个体遗传差异对药物效应作用的新学 科。随着药物基因组学研究的不断深入和扩展，药物治疗发生了革 命性变化。临床医生的处方不再是一张永远不变的“白色的脸”，而 是真正意义上的个体化处方，即每一张处方都针对每一个具有独 特基因图谱的患者 .99 /。以基因为基础预测药物效应的研究方兴未 艾。遗传对疾病的影响与对药物作用的影响有重要区别。常见疾病 的遗传影响极为复杂，在每一个不同的基因中都隐藏着促使常见 病（如炎症、糖尿病或动脉粥样硬化等）发生的各种突变。针对任何 单一基因的预防或治疗的价值通常是有限的，而基因组技术的应 用扩大了鉴定遗传影响药物作用的机会。鉴别药物作用的目标基 因中的普通差异及控制许多药物活性分配或排除的基因中的差 异，有望预测药物对患者个体的疗效与安全性，即可帮助医生确定 哪些现有药品对某一特定患者最有可能有效且安全，避免使用可 能有毒的药品，从而更有效且经济地治疗疾病. 99 & 9= /。 合理用药的核心是个体化给药，目前主要的方法是测定药物 的体液浓度，计算药代动力学参数，设计个体化给药方案。这一方 法对于血药浓度与药效相一致的药物是可行的，但对于血药浓度 与药效不一致的药物，如何实现个体化给药，目前尚无可靠方法。 另外，对于诊断、一般状况、治疗药物、血药浓度相同而疗效有差异 的患者，用传统的药代动力学机制无法解释时，可考虑与药物作用 相关的位点（如受体等）是否发生了变异。这种变异可能发生在基 因水平，或发生在转录、翻译等水平。通过药物基因组学研究，明确 基因的变异，确定患者服用某种药品是否安全、有效。通过对患者 的药物应答基因的检测开出“基因合适”的药方，即“基因处方”，可 使患者得到最佳的治疗效果，从而达到真正“用药个体化”的目的。 目前正在进行由各种常见人类染色体的基因差异与药物反应一一 对应的研究，最终实现用“基因芯片”决定最适合患者的药品与剂 量，从而结束单一处方的时代.9= /。当药物推向市场时，可配上一个 鉴定基因的试剂盒，患者用药前先进行基因变异分析，根据此基因 的多态性选择合适的药物，从而增加首剂处方的有效性，减少患者 就诊次数，减少无效处方，避免毒副反应，还可节约医疗费用。药物 基因组学应用到临床合理用药，弥补了以往只根据血药浓度进行 个体化给药的不足，也为以前无法解释的药效学现象找到了答案， 为临床个体化给药开辟了一个新的途径 . 99，93 /。 " 展望 对药效学遗传变异的研究不应仅局限于受体学方面，其他药 物靶标如第二信使系统也受遗传因素影响，同时遗传因素也与药 物的转运、药物竞争结合的内源性配基数量有关。因此，未来药物 遗传学的研究应综合考虑遗传学对受体、其他药物靶点甚至这些 靶点的内在生理性配基所产生的影响。从治疗学和药物开发的角 度看，药物靶标的遗传改变应引起关注：它不仅意味着剂量，更重 要的是药物本身亦应根据个体遗传学减少目标市场人群$另一方 面，事先了解疗效和安全的遗传决定因素，也会使临床试验人群的 选择更加细化。从理论上讲，这将大大降低药物的研究成本，同时 也会加快药物的审批进程。此外，在社会健康保障基金相对不足的 情况下，标准安全性和疗效相关遗传提示的药物也将拥有更强的 市场竞争优势 .93 /。 参考文献： . 9 / 莫惠平 2 浅谈药物基因组学的研究及应用 . > / 2 中国药业，=11=，99 （9）：!?2 . = / %@6AB C %D@EFB，GHFIAJKLD 4 5AJKH2 )DAEMANOPKBOMFN6 & -KAQR SOE )EFMK (FMKT . > / 2 5 GBPH > *KQ，=11U0 3;U ’! + V 9 1!92 . 3 / 王佐广，温绍君，吴兆苏 2 药物基因组学与药物的疗效 . > / 2 药物流行 病学杂志，=119，91（=）：U"2 . W / 李 胜，贺 林 2 人类基因组多样性计划—环境基因组计划—药物基 因组学 . > / 2 国外医学 ·遗传学分册，9"""0 == ’= +：;? & !92 . ; / 张迎辉，毛军文，王升启，等 2 药物基因组学及其应用 . > / 2 国外医学· 药学分册，=111，="（9）：9"2 . ! / 陈建华，吴梧桐 2 药物基因组学、药物蛋白质组学与现代药物研究 . > / 2 中国药学杂志，=1190 3! ’3 + V 9W; & 9WU2 . ? / 华允芬，明镇寰 2 药物基因组学研究进展 . > / 2 药学学报，=11=0 3? ’U + V !!U & !?=2 . U / 张惠娟 2 药物基因组学及其在合理用药中的应用 . > / 2 中国现代应用 药学，=1130 =1 ’9 + V =1 & =92 . " / 杨继章，杨树民 2 药物基因组学与新药开发 . > / 2 上海医药，=113，=W （U）：=;=2 . 91 / 张贵宾 2 药物基因组学的研究进展 . > / 2 国外医学 ·遗传学分册， =11W0 =? ’; + V =?9 & =?;2 . 99 / 周艳钢，李焕德 2 药物基因组学与个体化用药 . > / 2 中南药学，=11?，; （9）：;?2 . 9= / 丁华文 2 药物基因组学研究及现状 . > / 2 中国计划生育学杂志，=1130 99 ’= + V 9=W & 9=!2 . 93 / *APB@6 XBPKHMAB &%@BQJKEP，)D 7，C %N *KQ2 )DAEMANOPKBOMFN CFOMAEYKE6 SOE )EKQFNLFOB OS %KZKEK 8QZKE6K 7E@P -KANLFOB6.>/ 2 5 GBPH > *KQ，=11U， 3;U（!）V !3? & !3"2 #收稿日期：$%%& ’%$ ’ $!(