新版GMP的主要变化与对策 201008-5

null新版GMP的主要变化与对策 (5)新版GMP的主要变化与对策 (5) 吴军 2010.8 北京赛科 第十章 质量控制与质量包装第十章 质量控制与质量包装第一节 质量控制实验室管理 第二节 物料和产品放行 第三节 持续稳定性考察 第四节 变更控制 第五节 偏差处理 第六节 纠正和预防措施 第七节 供应商审计和批准 第八节 产品质量信息回顾 第九节 投诉主要变化项目主要变化项目引入质量保证、GMP与QC的概念 QA》GMP》QC的关系 强化实验室控制 规范实验室的流程 强调对实验室关键环节的控制 强调产品的稳定性考察的严谨性和系统性 建立动态的质量保证体系，强化质量保证的参与力度主要变化项目主要变化项目第一节 质量控制实验室管理 第二百一十一条文件 1质量控制实验室文件应符合第八章的原则，应有下列详细文件，如： 1)质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ； 2）取样操作规程和 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 ； 3）检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）； 4） 检验报告或证书； 5）必要的环境监测操作规程、记录和报告； 6）必要的检验方法验证记录； 7）仪器校准和设备维护的操作规程及记录。 2每批药品的检验记录应包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。 3宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如：检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）。 4 除与批档案相关的资料信息外，还应保存其它原始资料，如实验室日志或记录，以方便查阅。主要变化项目主要变化项目第二节 质量控制实验室管理 第二百一十二条应有取样的操作规程，包括：经授权的取样人、取样方法、取样用设备、取样量、取样后剩余部分及样品的处置和标识，以及为避免因取样过程产生的各种风险的预防措施等。 质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查。 应按照经批准的操作规程取样，操作规程应详细阐述： 1）取样方法； 2）所用器具； 3）样品量； 4）分样的方法； 5）存放样品容器的类型和状态； 6）样品容器的标识；主要变化项目主要变化项目第二节 质量控制实验室管理 7）取样注意事项，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项； 8）贮存条件； 9）取样器具的清洁方法和贮存要求。 3 取样方法应科学、合理，以保证样品的代表性。 4 留样应能代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）。 5 样品的容器应贴有唯一性的标签标明内容物，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人。 6 样品应按规定的贮存条件保存，成品的样品应按照注册批准的成品贮存条件保存。主要变化项目主要变化项目第二节 质量控制实验室管理 第二百二十三条检验 应有物料和不同生产阶段产品的书面检验操作规程，阐述所用方法、仪器和设备。检验结果应有记录。 1. 企业应确保药品按照注册批准的方法进行全项检验。 2. 符合下列情形之一的，应对检验方法进行验证： （1）采用新的检验方法； （2）检验方法需变更的； （3）采用《中华人民共和国药典》及其它法定标准未收载的检验方法； （4）法规规定的其它需要验证的检验方法。 3. 对不需要进行验证的检验方法，企业应对检验方法进行认证，以确保检验数据准确、可靠。主要变化项目主要变化项目第二节 质量控制实验室管理 检验记录至少应包括以下内容 (1)物料或产品的名称、剂型、规格、供货批号或生产批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源； (2)依据的质量标准和检验操作规程； (3)检验所用的仪器或设备的型号和编号； (4)检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号； (5)检验所用动物的相关信息； (6)检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度； (7)检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号； (8)检验日期； (9)检验人员的签名和日期； (10)检验、计算复核人员的签名和日期。主要变化项目主要变化项目 第二节 质量控制实验室管理 第二百二十四条 检验结果超标调查 质量控制实验室应建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。主要变化项目主要变化项目第二节 质量控制实验室管理 第二百二十五条 留样 1.企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。 2. 应按照经批准的操作规程对留样进行管理。 3. 留样应能代表被取样批次的物料或产品。 4. 成品留样 （1) 每批药品均应有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装应至少保留一件最小市售包装的成品。 (2) 留样的包装形式应与药品市售包装形式相同，原料药的留样如不采用市售包装形式的，可采用模拟包装。主要变化项目主要变化项目第二节 质量控制实验室管理 (3)每批药品的留样数量一般应至少能确保按照注册批准的质量标准完成二次全检（无菌检查和热原检查等除外）。 (4)如果不影响留样的包装完整性，保存期间内应至少每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应进行彻底调查并采取相应的处理措施。 (5)留样观察应有记录。 (6)留样应按注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年。 (7)如企业终止药品生产或关闭的，应将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。主要变化项目主要变化项目第二节 质量控制实验室管理 5. 物料的留样 (1)制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应有留样，与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样。 (2)物料的留样量应至少满足鉴别要求。 (3)除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应至少保存至药品有效期后一年。 物料的留样应按规定的条件贮存，必要时还应适当包装密封。主要变化项目主要变化项目第二十二十六条 试剂、试液、培养基和检定菌 1.试剂和培养基应从可靠的供应商处采购，必要时应对供应商进行评估。 3.应按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应对试剂进行鉴别或其它检验。 5.每次配制的培养基使用时均应进行无菌性和灵敏度检查，并有相关记录。应有培养基使用的记录。主要变化项目主要变化项目第二百二十七条 标准品或对照品 1.标准品或对照品应按规定贮存和使用。 2.标准品或对照品应有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制备日期、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存条件。 3.企业自制工作标准品或对照品的，应建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化应有相应的记录。主要变化项目主要变化项目第二节 物料和产品放行 第二百二十九条 物料的放行 1.物料的质量 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 内容应至少包括生产商的检验报告、物料包装完整性、密封性的检查情况和检验结果。 2.物料的质量评价应有明确的结论，如批准放行、不合格或其它决定。 3. 物料的放行应由指定人员（可不同于质量受权人）签名批准放行。主要项目项目主要项目项目第二节 物料和产品放行 第二百三十条 产品的放行 1.在批准放行前，药品及其生产应符合注册批准的要求和质量标准，主要生产工艺和检验方法经过验证，保证药品的生产符合本规范要求，应对每批药品进行质量评价并确认符合以下各项要求： (1)已完成所有必需的检查、检验，并综合考虑实际生产条件和生产记录； （2）所有必须的生产和质量控制均已完成并由经相关主管人员签名； （3）变更已按照相关规程处理完毕，需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准； （4）对变更或偏差已完成所有额外的取样、检查、检验和审核； （5）所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明，或者已经过彻底调查和适当处理；如偏差还涉及其它批次产品，应一并处理。 2.药品的质量评价应有明确的结论，如批准放行、不合格或其它决定。 3.每批经批准放行的药品均应由质量受权人签名放行。主要变化项目主要变化项目第三节 持续稳定性考察 第二百三十一条应进行适当的持续稳定性考察，监控已上市药品的稳定性，以发现市售包装药品与生产相关的任何稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化）。 第二百三十二条持续稳定性考察的目的是在有效期内监控药品质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。 主要变化项目主要变化项目第三节 持续稳定性考察 第二百三十三条 持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期储存时，应在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应考虑对储存时间较长的中间产品进行考察。 主要变化项目主要变化项目第三节 持续稳定性考察 第三百三十五条 考察方案应涵盖药品有效期，应至少包括以下内容： 1.每种规格、每种生产批量药品的考察批次； 2.相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法； 3.检验方法依据； 4.合格标准； 5.容器密封系统的描述； 6.试验间隔时间（测试时间点）； 7. 贮存条件（应采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》长期稳定性试验的标准条件）； 8.检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应说明理由。第四节：变更控制第四节：变更控制第二百六十五条 企业应建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。 第二百六十六条 应建立书面规程规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应指定专人负责变更控制。 第二百六十七条 任何申请的变更都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类(如主要、次要变更)。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。 第二百六十八条 任何与GMP有关的变更经申请部门提出后，应由质量管理部门评估、审核和批准，制订变更实施的 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 ，明确实施的职责分工，并监督实施。变更实施应有相应的完整记录。 第二百六十九条 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其它影响药品质量的主要因素时，还应对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。 第二百七十条 变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订。 第二百七十一条 质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。 第五节：偏差处理第五节：偏差处理第二百七十二条 各部门负责人应确保所有人员严格、正确执行预定的生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。 第二百七十三条 企业应建立偏差处理的书面规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理程序或所采取的纠正措施，并有相应的记录。 第二百七十四条 任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类(如重大、次要偏差)，对重大偏差的评估还应考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应对生产或质量控制有重大偏差的产品进行稳定性考察。 第二百七十五条 任何偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应有记录并立即报告主管人员及质量管理部门，应有清楚的解释或说明，重大偏差应由质量管理部门会同其它部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应由质量管理部门的指定人员审核并签字。偏差及其处理情况应向质量管理负责人和产品放行责任人通报。 企业还应采取充分的预防措施有效防止类似偏差的再次发生。 第二百七十六条 质量管理部门应负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。 第六节：纠正与预防措施 第二百七十七条 企业应建立纠正和预防措施系统，对投诉、产品缺陷、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和产品质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应与风险的级别相适应。纠正和预防措施系统采用的方法应能改进产品和工艺，增进对产品和工艺的理解。 第二百七十八条 企业应建立实施纠正和预防措施的书面规程，内容包括： (一)对投诉、产品缺陷、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和产品质量监测趋势以及其它来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时，应采用适当的统计学方法。 (二)调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因； (三)确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生： (四)评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性： (五)对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应予以记录； (六)确保相关信息已传递到产品放行责任人和预防问题再次发生的直接负责人； (七)确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。 第二百七十九条 实施纠正和预防措施应有文件记录，并由质量管理部门保存。第六节：纠正与预防措施第八节 产品质量回顾分析第八节 产品质量回顾分析 第二百九十条 应每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应考虑以往回顾分析的历史数据，回顾分析应有文件记录。 企业至少应对下列各方面进行回顾分析： 1．产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料； 2．关键中间控制点及成品的检验结果： 3．所有不符合质量标准的批次及其调查； 4．所有重大偏差(包括不符合要求)及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性； 5．生产工艺或检验方法的所有变更； 6．药品注册所有变更的申报、批准或退审； 7．稳定性考察的结果及任何不良趋势； null 8．所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及其当时的调查； 9．其它以往产品工艺或设备的整改措施是否完善； 10．新获得注册批准的药品和注册批准有变更的药品上市后的质量状况； 11．相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态； 12．对技术协议的回顾分析，以确保内容更新。 第二百九十一条 应当对回顾分析的结果进行评估，并有是否需要采取整改和预防性措施或进行再验证的评估意见。应有文件和记录说明采取整改措施的理由。应及时、有效地完成经批准的整改计划。应有检查、回顾这类措施的管理规程，自检过程中，应检查管理规程的有效性。当有合理的科学依据时，可按产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。 第二百九十二条 当企业为药品委托生产的受托方时，委托方和受托方之间应有技术协议书，规定产品质量回顾分析中各方的责任，负责最终产品放行的产品放行责任人应确保质量回顾分析按时进行并符合要求。第十一章 委托生产和委托检验第十一章 委托生产和委托检验第一节 原则 第二节 委托方 第三节 受托方 第四节 合同 劳动合同范本免费下载装修合同范本免费下载租赁合同免费下载房屋买卖合同下载劳务合同范本下载 主要变化项目主要变化项目本规范仅规定技术层面的原则要求，具体的实施方式、方法还需国家局在其他办法中予以明确如：新修订的《生产监督管理办法》等。 在GMP规定了委托方、受托方的责任 规范了委托生产、委托检验合同的内容主要变化项目主要变化项目第一节 原则 第二百七十七条 为避免因误解而影响产品或工作质量，委托生产或检验必须正确界定、经双方同意并严格控制。委托方和受托方必须签订书面合同，明确规定各方的职责。合同必须明确说明质量受权人在批准放行销售每一批产品时，如何履行其全部职责。 第二百七十八条应有书面合同，阐明委托生产或委托检验的内容及相关的技术事项。主要变化项目主要变化项目第二节 委托方 第二百八十条委托方应负责对受托方进行评估，对受托方的条件、技术水平、质量管理情况进行详细考查，确认其顺利完成委托工作的能力，确认采用委托方式仍能保证遵照执行本规范阐述的原则和要求。 第二百八十二条委托方应对受托生产或检验的全过程进行指导和监督。 第二百八十三条委托方应确保受托方发运来的所有已生产的产品和物料均符合相应的质量标准，或该产品已由质量受权人批准放行。 主要变化项目主要变化项目第三节 受托方 第二百八十四条 受托方必须具备足够的厂房、设备、知识和经验以及称职人员，以顺利完成委托方所委托的生产或检验工作。 第二百八十五条 受托方应确保所有收到的物料、中间产品和待包装产品适用于预定用途。 第二八八十六条 受托方不得从事任何可能对委托生产或检验的产品质量有不利影响的活动。主要变化项目主要变化项目第四节 合同 第二百八十八条 合同应详细规定质量受权人批准放行销售每批药品的方式，确保每批产品都已按药品注册批准的要求完成生产和检验。 第二百八十九条 合同应阐明何方负责物料的采购、检验、批准放行使用、生产和质量控制（包括中间控制）；同时也应明确何方负责取样和检验。在委托检验的情况下，合同应阐明受托方是否在委托方的厂房内取样。质量保证技术实施介绍质量保证技术实施介绍变更控制变更控制主要内容：主要内容：主题1：什么是变更控制？ 主题2：变更控制的目的 主题3：GMP对变更控制的要求变更的级别 主题4：变更控制方法 主题5：案例分析 主题1：什么是变更控制？主题1：什么是变更控制？什么是变更控制？？？什么是变更控制？？？ 对于产品质量有潜在影响的改变(鉴别、含量、纯度、生物利用度、法规符合性等）或过程的可重复性（如验证、流程）均要求根据已规定的程序进行评价、文件记录的修订、审核、批准和跟踪确认的管理活动。 对产品有潜在的变化（鉴别、含量、纯度、生物利用度、法规符合性等） 对制造可重复性有影响的活动控制。 主题2：变更控制的目的主题2：变更控制的目的为什么要进行变更控制？为什么要进行变更控制？确保标准的权威性，防止随意变化。 确保持续改进得到了及时有效的执行，并高度保证变更不会引发不期望的后果。 从法规角度需要进行必要的变更审批程序。 变更管理体系强调QA的质量参与力度，履行必要的调查。 便于质量追溯，进行质量跟踪。 为质量信息系统提供基础信息。主题3：GMP对变更控制的要求主题3：GMP对变更控制的要求《药品生产管理规范》（征求意见稿）《药品生产管理规范》（征求意见稿）第二百四十八条 企业应建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应在得到批准后方可实施。 第二百四十九条 应建立操作规程规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应指定专人负责变更控制。 第二百五十条 任何申请的变更都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据 。 第二百五十一条 任何与本规范有关的变更经申请部门提出后，应由质量管理部门评估、审核和批准，制定变更实施的计划，明确实施的职责分工，并监督实施。变更实施应有相应的完整记录 。 第二百五十二条 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其它影响药品质量的主要因素时，还应对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。 第二百五十三条 变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订。 第二百五十四条 质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。 对GMP要求的理解对GMP要求的理解变更系统建立 变更控制具体要求 范围 管理责任部门 变更评估 实施措施控制 文件记录控制主题3：变更控制方法主题3：变更控制方法变更控制的原理变更控制的原理变更控制的范围变更控制的范围注册批产品生产过程关键因素的任一变化。 制药企业与药品生产、质量相关活动的日常管理活动的变化。制药过程控制的对象 规格标准和方法 生产设备 公用系统 材料（标签） 供应商 工艺流程变更控制的原则变更控制的原则应进行风险管理的手段来评估变更的风险； 评估法规的符合性； 变更应由开发、生产、质量、法规、医学等专家进行评估，预先设定接受标准； 变更实施后，应评估效果，避免对药品质量的不良影响。 变更控制的步骤变更控制的步骤1变更发起2 变更 评估3 变更 审批4 变更 执行5 变更 执行 确认步骤1：变更发起步骤1：变更发起变更的发起原因 研发 纠正与预防措施 过程控制 审计结果 风险管理 创新 。。。变更控制的范围变更控制的范围产品的上市和撤市 厂房设施、布局 公用系统，如水系统 工艺设备 原辅料、包装材料及其供应商 标准和分析方法 工艺及关键参数 清洁规程 与产品接触的介质，如润滑剂、清洁剂等 计算机软硬件 影响法规注册、备案文件的变更 。。。 步骤1：变更发起步骤1：变更发起变更申请的内容： 变更申请部门 变更申请日期 变更计划实施日期 变更的内容 变更申请的性质（永久、临时） 变更项目的描述 现状 变更理由 变更实施方案介绍 风险评估报告、财务评估报告（必要时） 附件： 变更项目的详细方案 必要的技术报告步骤1：变更发起步骤1：变更发起变更的类型 计划性与非计划性变更 永久性欲临时性变更 临时性变更 仅对一段时间或若干批次有效 按计划变更执行 一般性变更与紧急性变更 备注：非计划性变更的不同处理方法 按偏差处理 属永久性变更按计划性变更执行步骤1：变更发起步骤1：变更发起变更的级别 一般变更：与注册法规无关且无需验证或仅需确认车的微小变更。 重大变更：与注册法规无关但需验证/确认的变更。 法规变更：与注册法规相关的变更。 步骤1：变更评估步骤1：变更评估变更变更影响的范围 程序 文件 体系 供应商、合同方 验证 培训 注册/法规 步骤2：变更评估步骤2：变更评估评估的人员： 生产人员 质量保证 研发人员 注册人员 法规事务 专业技术人员/工程师 安全/环保专业人员 上一级部门 其它步骤2：变更评估步骤2：变更评估评估的结果： 确定变更的内容和措施 制定措施的负责人 制定具体的实施措施要求 变更措施的完成时间变更评估项目（以工艺为例）变更评估项目（以工艺为例）培训 文件 管理/操作程序 BOM 工艺路线数据表 处方 BPR 制剂部分 灌装部分 清洁部分 包装部分 检查部分 PIC部分 物料平衡GMP 工艺验证 验证草案 验证报告 验证批数 再验证 清洁验证 验证草案 验证报告 验证批数 再验证 稳定性研究 加速稳定性考察 长期稳定性考察 变更评估项目（以工艺为例）变更评估项目（以工艺为例）ERP系统数据库更新 库房信息 QC信息 物料清单 设备清单 物料 影响到相关产品 涉及到委托加工方 涉及到委托实验室 升级或起草质量协议 创建新的物料编码 影响到供应商 法规 相关信息和支持文件备案 审批后的执行 变更评估项目（以试验方法、标准为例）变更评估项目（以试验方法、标准为例）人员 实施培训 文件 影响的程序 质量标准 需新标准的说明 需微生物评估 影响剂量的准确性 影响取样说明 需要供应商批准实验室设备 需新的设备 设备需要验证、校验 分析 影响当地方法的开发/验证/确认 影响批次整体考察 影响参考标准变更评估项目（以试验方法、标准变更为例）变更评估项目（以试验方法、标准变更为例）物流 影响当地相关产品 需告知购买/运送 需要新的或升级质量协议 需要更改已处理的订单 影响库存 体系 需要新的或更新稳定性研究 需要在实验室管理系统更新数据 影响合同实验室的资格状况及服务协议法规 与当地法规文件冲突 需要在当地政府机关备案 等待批准后才实施 步骤3：变更审批步骤3：变更审批审核人员 相关部门 注册部门 质量授权人 变更管理委员会 审批的结论 批准 有条件批准 不批准步骤4：变更执行步骤4：变更执行原则 未经批准严禁对已经批准的各种标准、规定、条件等进行进行变更 执行 按照变更方案执行变更措施 变更措施中的临时变更 对评估评估预计不足，导致变更结果的失控 完成书面执行报告 确认措施执行结果 完成日期 必要的书面报告记载步骤5：变更执行确认步骤5：变更执行确认确认部门： QA部门 确认内容： 变更措施执行情况 变更措施有效性的评估 变更正式执行日期 各项变更措施相关文件的关闭变更处理相关部门的职责变更处理相关部门的职责变更申请部门 提供详细的变更方案、依据、 变更的执行 变更前的人员培训 QA 确认变更内容和支持的依据 对变更执行结果进行确认 变更处理文件的归档变更文件的管理变更文件的管理变更申请的使用 相关部门 工作现场 变更申请的存档 确认所有的内容 相关变更内容执行的记载 变更申请的回顾 定期的汇总总结主题4：案例分析主题4：案例分析案例1：检验方法改进案例1：检验方法改进 2005年，某制药公司的ABC产品的成品检验方法，QC在用分光光度计方法法测定产品浓度检验项目时，QC人员，为了便于检验操作将稀释液由原先的吐温和氯化钠稀释液改为注射水。随后在产品检验时，经常出现产品含量不合格情况。 检验方法的变化 注册标准的复核 SOP的更新 方法验证 案例2：新供应商增加案例2：新供应商增加 2006年3月，某公司现在使用的胶囊在稳定性考察中出现溶出检验不合格情况，决定更换胶囊供应商，采购部门随即根据公司管理层要求，向已取消供应商资格的另一家供应商采购。 供应商的评估（资质、小试、中试、现场审计） 稳定性试验考察 合格供应商评定 工艺验证案例3：生产场地调整案例3：生产场地调整 2007年4月，某生产车间，在进行现场管理改进活动中，为了简化工作流程，提高生产效率，决定将对目前，现有生产布局进行局部调整。特别是将包装工序的生产地点搬移到目前的中间产品暂存区进行。 设施资料完善 SOP修订 部分设备验证 人员培训 案例4：设备改进案例4：设备改进 2007年4月，某企业为了降低生产成本，减少进口模具采购费用，决定对铝塑包装机上的加热板、热封成型辊进行国产化。经过当地一家军工企业研制，开发的加热板、热封成型辊拿到企业，经简单的测试后，没有发现问题，就决定在第二天的正式生产中使用，通过一段时间的试验，感觉国产的模具在使用上还是有进口模具有一定的差距。 设备验证 工艺验证 预防维修 SOP、批记录更新案例实践：水系统增加用水点案例实践：水系统增加用水点用水的目的与水质标准的符合性 增加用水点对风险评估 对原有系统的影响 对环境区域的影响 GMP法规的评估 项目实施方案的评审 验证的实施 SOP的修订 监测 运行 操作 培训 采购 生产的影响的评估 变更控制的难点变更控制的难点自身的知识、经验和能力 关键的环节 程序/过程问题 时间–如变更所需要的准备过程时间 使用的方便性–如使用者和审查者实际所需时间 正确的信息–如审查时非经常性要求额外信息 符合变更的限度–如衡量利弊后最小投入 变更控制的执行 提出的变更达到预定的结果 能使预期外的变更以适应已有变更体系 没有实施变更 变更导致事先没有估计到的法规上的问题 计划外和计划内变更之比过高 年度产品回顾年度产品回顾 吴军 电话：13980876901 邮箱：matewu@163.com Q Q : 732050423 2010.7 南京主要内容主要内容主题1：什么是年度产品回顾？ 主题2：法规对产品年度回顾的要求 主题3：年度产品回顾的目的与回顾内容 主题4：年度产品回顾系统的建立与实施步骤 主题5：统计技术在年度产品回顾中的应用 主题6：年底产品回顾中常见的问题与对策主题1：什么是年度产品回顾？主题1：什么是年度产品回顾？什么是年度产品回顾？什么是年度产品回顾？ 运用统计技术对生产的每种产品相关内容与数据进行回顾，例如原辅料、生产中间控制结果、产品检验结果、稳定性实验，以及产品生产过程中的偏差处理、质量体系绩效、控制手段等信息数据进行定期回顾，形成书面报告，以此评价在现行的生产工艺及控制方法是否有效、可控，并发现产品生产系统的改进的机会，指定预防措施，不断提高产品质量。 主题2：GMP对年度产品回顾的要求？主题2：GMP对年度产品回顾的要求？GMP关于年度产品回顾的要求（征求意见稿）GMP关于年度产品回顾的要求（征求意见稿） 第八节 产品质量回顾分析 第二百七十三条 应每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应考虑以往回顾分析的历史数据，回顾分析应有文件记录。 企业至少应对下列各方面进行回顾分析： 1．产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料； 2．关键中间控制点及成品的检验结果： 3．所有不符合质量标准的批次及其调查； 4．所有重大偏差(包括不符合要求)及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性； 5．生产工艺或检验方法的所有变更； 6．药品注册所有变更的申报、批准或退审； 7．稳定性考察的结果及任何不良趋势； GMP关于年度产品回顾的要求（征求意见稿）GMP关于年度产品回顾的要求（征求意见稿） 8．所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及其当时的调查； 9．其它以往产品工艺或设备的整改措施是否完善； 10．新获得注册批准的药品和注册批准有变更的药品上市后的质量状况； 11．相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态； 12．对委托生产或检验的技术合同的回顾分析，以确保内容更新 。 第二百七十四条 应当对回顾分析的结果进行评估，并有是否需要采取整改和预防性措施或进行再验证的评估意见。应有文件和记录说明采取整改措施的理由。应及时、有效地完成经批准的整改计划。应有检查、回顾这类措施的管理规程，自检过程中，应检查管理规程的有效性。当有合理的科学依据时，可按产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。 第二百七十五条当企业为药品委托生产的受托方时，委托方和受托方之间应有书面的技术协议，规定产品质量回顾分析中各方的责任，负责最终产品放行的受权人应确保质量回顾分析按时进行并符合要求 。主要要求主要要求建立年度产品回顾的程序 定期对产品进行年度回顾 回顾的要求 回顾的项目 回顾的结果的评价 回顾结果的预防措施的提出、实施与跟踪 回顾报告与记录的管理主题3：年度产品回顾的目的与回顾内容主题3：年度产品回顾的目的与回顾内容实施年度产品回顾的目的实施年度产品回顾的目的确认现行生产工艺及控制方法的有效性； 质量标准 生产工艺 再验证的评估 寻找改进产品或降低成本的途径； 评估变更控制系统的有效性； 提高SFDA认证及监督检查的证明文件； 与管理层沟通的信息年度产品回顾基本内容年度产品回顾基本内容产品基础信息 产品编码、处方号、处方成份 包装形式及规格 有效期 产品所用原辅料回顾 包括原辅料的供应厂家、回顾周期中的到货批次、检验合格批次、不合格批次、不合格批次的项目、原因及物料的最终处理意见。 回顾周期中每种产品所有生产批次的信息 产品批号、生产日期、IPC数据及趋势图、异常数据分析、成品收率统计及分析、产品释放情况 产品的成品检验结果回顾 产品化学、微生物检验结果数据及趋势图、异常数据分析 、OOS分析年度产品回顾基本内容年度产品回顾基本内容产品的质量信息 产品相关不符合事件统计及分析（包括内容、原因、措施及结果） 不合格产品及返工产品（仅指重新包装）的统计及分析（包括原因、数量及处理结果) 返回产品统计及分析（包括原因、数量及处理结果） 产品召回统计及分析(召回的批次、数量、原因、措施及有效性） 产品相关客户投诉及不良反应的统计分析（包括原因、数量及处理措施及有效性） 产品的变更情况 产品相关变更统计及分析（包括内容、申请时间及执行情况） 产品及其原辅料质量标准、内控标准及分析方法变更 产品相关的生产设施、设备、批量及工艺参数的变更 与产品相关的原辅料、包装材料的变更 产品稳定性数据和趋势分析(回顾期间的完成的稳定性试验数据） 包括试验原因、含量趋势图、异常点分析、各检验项目趋势总结年度产品回顾基本内容年度产品回顾基本内容验证情况回顾 产品相关的工艺验证、清洁验证、分析方法验证 关键设施设备的（空调系统、水系统、环境、压缩空气。。）验证 法规执行情况 产品相关的注册标准、印字包材变化的回顾 CAPA管理 上年度回顾报告中的纠正预防措施执行结果确认 报告结论 工艺是否受控 建议的改进措施 必要的纠正措施提出 变更措施提出 再验证的发起年度产品回顾的信息年度产品回顾的信息年度产品回顾的信息年度产品回顾的信息年度产品回顾的信息年度产品回顾的信息主题4：年度产品回顾系统的建立与实施步骤主题4：年度产品回顾系统的建立与实施步骤年度产品回顾的管理 - 年度管理的SOP的主要内容年度产品回顾的管理 - 年度管理的SOP的主要内容年度回顾的职责 年度回顾负责人 年度回顾小组的组成 年度回顾报告的审核与批准 年度产品回顾的发起与形成 回顾计划制定 信息收集 报告形成 报告的审核与批准 报告的分发 纠正与预防措施的发起年度回顾的报告格式 目录 报告样式 年度回顾的统计技术应用 统计技术的类型 统计的技术的使用说明 年度产品回顾管理 --产品年度管理的职责年度产品回顾管理 --产品年度管理的职责产品年度回顾负责人(QA人员) ： 负责制订产品年度回顾计划； 协调产品年度回顾数据的收集； 起草年度回顾报告； 组织相关部门对报告的讨论； 跟踪及评价报告中确定的纠正与预防措施的实施情况并报告。 各相关部门，包括生产、工艺、质量检验、验证管理、工程、注册、市场服务等部门 应履行良好的文件（记录）管理，并协助年度回顾协调员对相关数据的收集与分析。 年度产品回顾管理 --年度产品回顾的步骤年度产品回顾管理 --年度产品回顾的步骤1年度产品 回顾计划制定2 信息收集 与报告编制3 报告 审批4 报告 分发5 CAPA 实施 与跟踪步骤1：产品年度回顾计划步骤1：产品年度回顾计划有年度回顾责任部门每年制定产品年度回顾计划 所有产品/剂型 指定各产品/剂型回顾负责人。 分散滚动计划，在一年内分散进行年度产品回顾 年度产品回顾的基准： FDA：以产品分类 EU：以产品的剂型分类，如固体制剂、液体制剂、无菌制剂 SFDA：以产品的剂型分类，如固体制剂、液体制剂、无菌制剂步骤2：信息收集与报告编制步骤2：信息收集与报告编制产品年度回顾负责人 组织相关部门提供需要收集的年度回顾要求的信息； 对数据（事件）进行趋势分析，异常数据（事件）分析； 报告的编制 可组织相关部门进行进一步讨论，起草年度回顾报告。 报告中包括根据统计和趋势图及数据分析结果得出的结论，及相应的异常数据（事件）的原因分析和改进措施 步骤3：报告的形成 步骤3：报告的形成 年度回顾报告目录示例： 1. 介绍 2. 文件修订 3. 总结 3.1 产品释放 3.2 一次合格率 3.3需改进项目 3.4结论 4. 产品基础信息 · 处方号 · 产品编码 · 成份 · 包装规格 · 效期 5. 产品质量数据 5.1 IPC结果 5.2 产品释放结果 5.3生产过程控制数据 5.4 质量检验数据 5.4.1 化学检验结果与评价 5.4.2微生物检验结果与评价 5.4.3 稳定性考察结果与评价 5.5产品召回 5.6 返回产品统计分析 5.7 不符合事件 5.8变更控制 5.9 验证 6. 附录 步骤4：报告的审批步骤4：报告的审批相关部门的审核 生产、工艺、注册、QC、QA等部门的参与审核 报告的批准 生产、质量负责人、企业生产系统负责人。 步骤5：报告的分发步骤5：报告的分发批准的年度回顾报告的复印件分发至各相关部门 原件在质量管理部永久保存。步骤6：纠正与预防措施的实施与跟踪步骤6：纠正与预防措施的实施与跟踪纠正与预防措施制定 各相关部门按照产品年度回顾报告中制定的改进措施及完成时间，进行改进措施的实施； 纠正与预防措施跟踪 产品年度回顾报告负责人跟踪改进措施的实施； 并将其执行情况汇总在下年度回顾报告中。主题5：统计技术在年度产品回顾中的应用主题5：统计技术在年度产品回顾中的应用年度回顾主要的统计学工具年度回顾主要的统计学工具汇总表 排列图 控制图 I图 I-MRtu 基本情况概述基本情况概述对于单个品种年度质量回顾，可在基本情况概述中列入产品注册质量标准变更信息、有效期变更信息等其它产品信息；也可以列表汇总产品主要质量状况，如总偏差率、总投诉率、返工批数、召回批数等。必要时可以与往年数据进行统计分析。null月份－溶出曲线图批间，月份－含量图批间，月份－杂质A量图某产品稳定性分析null质量统计技术：什么是控制图？控制图的演变 CLUCLLCL时间null质量统计技术：控制图原理影响质量的因素 4M1E 设备（machine） 材料（material） 操作（man） 工艺（method） 环境（environment） 偶然因素和异常因素 偶因是始终存在的 ，难以除去 。 异因引起质量的异常波动 ，不难除去。 控制图的实质是区分偶然因素与异常因素。 null质量统计技术:工序控制图 分类 数据类型 计量型控制图 计数型控制图 用 途 分析用控制图管理用控制图 分析用控制图的作用: 过程是否稳态 工序能力是否满足技术要求 管理用控制图的作用： 确保生产过程处于稳定的状态null质量统计技术：控制图的种类PH项目的I-MR控制图PH项目的I-MR控制图含量项目的六合图含量项目的六合图质量统计技术：控制图的判断质量统计技术：控制图的判断质量统计技术：工序能力等级评定表 质量统计技术：工序能力等级评定表 应对措施： 针对不同情况,采取相应措施,如公差范围、波动幅度、精度要求、检验检查、抽样方式、过程监控、改进工艺等。主题6：年底产品回顾中常见的问题与对策主题6：年底产品回顾中常见的问题与对策常见问题与对策常见问题与对策信息的收集系统的建立 长期的 电子信息数据库的建立 专人的维护和更新 统计技术的应用 趋势分析 计算机软件的试验 数据的分析 报告不是数据的堆积 数据的分析的目标 工艺十分有能力？ 工艺是否受控？谢谢谢谢