原料药制备工艺变更研究及申报资料要求

1原料药制备工艺变更研究及 申报资料要求 主 讲 人：王亚敏 药品审评中心 2008.11.22 2目 录 ˆ 前言 ˆ 原料药制备工艺变更研究的总体思路 ˆ 原料药制备工艺变更研究工作 ˆ 申报资料要求 ˆ 原料药制备工艺变更中的风险控制 ˆ 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf 3补充申请 ¾ 是完善药品注册工作的重要内容。 ¾ 申报量不断增加。 前 言 相关注册法规的出台 药品放大生产中发现问题 提升产品质量 4ˆ 原料药制备工艺变更情况 D 变更试剂、起始原料的来源 D 变更试剂、中间体、起始原料的质量标准 D 变更反应条件 D 变更合成路线（含缩短合成路线，变更试剂 和起始原料） …… 5★ 在引入上市后变更时，一个通常的原则是 变更后的工艺与原工艺相比，能获得相当或更 好的原料药质量 【注】偶尔可能有必要对一些情况作出妥协与 修正，此时必须确保利益风险的平衡） ★ 总之，变更原料药生产工艺不应对药物安 全性、有效性和质量可控性产生负面影响。 ★ 对于变更合成路线的，原则上合成原料药 的化学反应步数至少应为一步以上（不包括成 盐或精制）。 6ˆ国外 不同国家或地区对补充申请注册管理和技术 要求存在差异 ˆ国内 关于印发《已上市化学药品变更研究的技术 指导原则》的通知（国食药监注[2008]242号） ˆ介绍 原料药制备工艺变更研究的基本思路 需要进行的工作 变更申报资料要求 原料药制备工艺变更中的风险控制 7原料药制备工艺变更研究的总体思路 ■ 全面分析工艺变更对药物结构、质量 及稳定性等方面的影响 5 可能会引起杂质种类及含量的变化 5 可能引起原料药物理性质的改变 粒度及分布、晶型等 ¨¨¨ 变更越靠近合成路线的最终步骤，对原料药 质量的影响可能也就越大！ ¨¨¨ 以最后一步反应中间体作为分界线 分析变更风险：该中间体前生产工艺变更一般 不会影响原料药的物理性质 考虑研究工作的深入 8较 大 变 更 显著变化 通过系列的研究工作证明变更对产品 品质没有产生负面影响 （单凭药学研究工作可能无法完全证明 ，可能需要生物学研究工作等） 中 度 变 更 限定条件的变化 通过相应的研究工作证明变更对产品品 质不产生影响 （一般通过药学研究工作） 微 小 变 更 限定条件的微小变化 凭借经验、药学方面研究工作可以证明 对产品品质基本不产生影响 技术分类 9■ 研究工作重点考察变更前后原料药质 量是否一致 【重点一】杂质状况（杂质种类、含量） 主要是评估原有杂质是否有变化，是否有新杂质 产生。同时，还需根据工艺变更的具体情况对溶剂 残留量及无机杂质等进行检查。 ˆ 适宜的杂质检测 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 D应对原有杂质和新产生的杂质均可以进行有效的 分离和检测 D变更前后杂质水平的比较需采用统一的方法进行 10 ˆ 何时开始考察杂质的变化状况？ D 某步反应发生变更后，分离该步反应的中间体， 并对杂质状况进行检查（最理想） 杂质状况一致 ”” OK 不一致 ”” 继续比较后续中间体的杂质 D对原料药杂质水平进行检查 6 API 1 2 4 5 + 3 ‘API-SM’SM IM IM SM 11 ˆ 如何确定变更前后杂质状况一致？ D 变更后中间体中未检出0.10%以上的新杂质，或 原料药中新杂质未高于《化学药物杂质研究的技术 指导原则》规定的质控限度 D 已有杂质及杂质总量均在标准限度（或原多批产 品限度）范围 D 新使用的溶剂残留量、无机杂质符合化学药物杂 质研究的技术指导原则》的规定 12 ■ 研究工作重点考察变更前后原料药质 量是否一致 【重点二】物理性质（粒度、晶型等） 如结果显示晶型及粒度等符合标准要求，或标准 中无规定，检测结果在原工艺生产的多批产品测定 范围内，则可认为变更前后原料药物理性质等同。 D最后一步反应中间体以前的工艺变更一般不太可 能影响原料药的物理性质。 13 ■ 研究工作重点考察变更前后原料药 质量是否一致 特殊情况 D 当原料药为具有生物活性的立体异构体或类似 物的混合物时，变更后需注意考察异构体或类似物 的比例是否仍符合质量标准的要求。如标准中无规 定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内。 D某些情况下需注意考察原料药的结构及稳定性 有无改变。 14 原料药制备工艺变更 5 变更起始原料、溶剂、试剂及中间体 的质量标准 5 变更反应条件 5 变更反应路线 对产品质量、安全性、有效性的影响 I 类变更 对产品品质影响较小 Ⅱ类变更 证明变更对产品品质不产生影响 Ⅲ类变更 证明对产品品质不产生负面影响 15 I类变更 *具体变更情况 D变更试剂、起始原料的来源 D提高试剂、起始原料、中间体的质量标准 *前提条件 D不降低试剂、起始原料的质量。 *主要研究验证工作 1 说明变更的原因及具体变更情况。 2 对新分析方法进行方法学研究验证。 3 对变更后连续生产的三批原料药进行检验。 16 II类变更 *具体变更情况 D 变更起始原料、溶剂、试剂及中间体的质量标 准 形式上——质控要求有所降低 本质上——变更应不会对该步反应产物（或原 料药）质量产生负面影响，即该步反应产物杂质 状况，或原料药杂质状况在变更前后是等同的。 ƒ 删除一项不再需要或多余的检查 ƒ 因改变起始原料供货商，某一杂质已不存在 的情况下，申请删除该杂质的检查 ƒ 某溶剂日常质控已采用色谱方法对含量进行 检查，申请删除沸点检查等 17 *前提条件 D 不涉及最后一步反应中间体 D 不应导致原料药质量的降低 *研究验证工作 1 说明变更的原因合理性。 2 对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行 对比研究 3 对连续生产的三批原料药进行检验。 如无充分理由，一般不鼓励进行此种变更！ 18 拟将起始原料含量限度由98％－102%修改为 90％－102% 需对使用接近含量下限（90%）的起始原料制备 的中间体或原料药进行考察，证明变更前后质量的 等同性。 如变更前后原料药的质量不等同？ III类变更 19 III类变更 *具体变更情况 D无菌变更反应条件 D变更某一步或几步反应，甚至整个合成路线 D将原合成路线中的某中间体作为起始原料 …… 总体上，此类变更不应引起原料药质量降低 及稳定性下降。如果研究显示变更后原料药质量 降低，如杂质增加等，需提供充分的依据，证明 此种变化不会影响产品的安全性，并提供此种工 艺变更的必要性依据。 20 * 研究验证工作 1、说明变更的原因，说明变更后详细工艺路线、 操作条件、关键步骤及关键中间体质控方法等情 况，并对工艺变更前后具体变化列表进行总结。 2、对变更所涉及的生产工艺进行详细的工艺研究 和验证。 3、必要时，对原分析方法重新进行验证。 4、对变更前后该步反应产物（或原料药）结构进 行确证。 5、对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进 行对比研究 21 * 研究验证工作（续） 6、对连续生产的三批原料药进行检验。如标准其 他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研 究，提供充分的依据。 7、对变更工艺后1－3批原料药进行3－6个月的加 速及长期留样实验，并与变更前原料药稳定性情况 进行比较。 如工艺的变更涉及最后一步反应中间体，则还 应根据剂型的情况对变更前后原料药的晶型、粒度 等与制剂性能有关的物理性质进行比较研究。 22 III类变更研究中注意的问题 ˆ 关于结构确证 工艺变更的同时，可能会影响相应反应产物的结 构，故应对该步反应产物（或原料药）的结构进行 必要的确证。此时，由于已有原工艺的中间体（或 原料药）作对照物，故只需根据化合物的结构特 点，选择针对性强的分析方法进行确证，如红外图 谱、氢谱等。 ˆ 关于原检查方法的适用性 工艺变更可能产生新的中间体、反应副产物等，原 有方法是否仍适用新的制备工艺，尚需进行验证。 23 III类变更研究中注意的问题 ˆ 原料药的物理性质可能会影响制剂的效能等 对变更前后的物理性质，如晶型、粒度和堆密 度等进行对比研究，以证明两者的等同。 如果工艺的变更涉及最后一步反应中间体，则 所得原料药的物理性质及稳定性都可能发生改变， 此时应对变更前后原料药的稳定性进行对比研究， 研究工作的多寡取决于原料药的稳定特性及质量变 化的大小。如对比研究证明变化趋势一致，则可沿 用原有效期，否则，应根据新工艺原料药的稳定性 结果重新确定有效期。 24 资料5 药学研究资料 针对不同注册事项，分别提供部分或全部药 学试验资料和必要的原注册申请相关资料。 申报资料项目按照《药品注册 管理办法 关于高温津贴发放的管理办法稽核管理办法下载并购贷款管理办法下载商业信用卡管理办法下载处方管理办法word下载 》附 件1－3中相应的申报资料项目提供。 ★ 工艺研究 说明工艺变更情况，提供工艺及相关的工艺 研究资料等。 / 变更后工艺无研究资料，没有中控 措施 《全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观软件质量保证措施下载工地伤害及预防措施下载关于贯彻落实的具体措施 等 原料药制备工艺变更申报资料要求 25 ★ 结构确证 必要的结构确证资料及解析 ★ 质量研究资料 质量比较性研究资料，如有关物质比较研 究，粒度及分布比较研究等 / 未提供，或未提供充分的比较性研究资料 / 未提供标准中有关检查方法的验证资料 ★ 标准修订情况及起草说明 / 未提供新标准及修订起草说明 ★ 稳定性实验资料 变更后产品加速、长期留样等考察情况 变更前产品稳定性实验资料进行比较 / 未提供变更前药品稳定性实验资料 26 原料药制备工艺变更中的风险控制 ˆ 新的合成工艺风险评估/管理: D杂质的携带与转移 D分析测试方法的更新 D新的质量风险分析 D新的工艺验证 D如可能，尽量保持最后一步工艺不变 D基于同一标准对药物原料实施放行（必要时更 新） D如可能，应至少保证新工艺产品的质量与原工 艺产品质量相当 D新的药物原料稳定性数据 D药物制剂的试生产 27 原料药制备工艺变更中的风险控制 ˆ 起始原料、中间体供应商变化的风险评估/ 管理 D供应商的资质 D是否为动物源性原材料? D是否为新的合成途径？→可能的杂质、带入途径、 测定方法 D对实验室样品初次评估时调查重点: ƒ 起始原料/中间体的杂质谱 实际杂质的来源（对起始原料/中间体合成 工艺进行评估） 理论杂质的分析评估 28 原料药制备工艺变更中的风险控制 D对实验室样品初次评估时调查重点（续）: ƒ 起始原料/中间体分析方法的选择 ƒ 实际和理论杂质 ƒ 起始原料/中间体在合成过程中携带的重要杂质 　ƒ 起始原料/中间体质量标准的合理化调整 ƒ 起始原料和中间体分析方法的调整 D对代表性原料 (至少为公斤级规模)进行实验证明 应用与测定 29 ˆ 上市后原料药生产工艺变更的原则 在引入上市后变更时，一个通常的原则是变更 后的工艺与原工艺相比，能获得相当或更好的原 料药质量 ˆ 需对上市后变更可能带来的各种类型的风险进 行评估 D 安全性 D 质量 　 D 药物制剂 (DP) 的性能情况 / 效用 D 其他 安全性、环境 …… 总 结 30 希望加强彼此 的沟通和交流！ 31 谢 谢！